Sunteți pe pagina 1din 79

PATOLOGIA

NEUROENDOCRINĂ

Prof. Dr. Eduard Circo


 Cele două structuri endocrine (hipotalamusul şi
hipofiza) alcătuiesc o unitate morfofuncţională
„cheie” în cadrul întregului sistem endocrin.
 Neuroendocrinologia studiază activitatea

endocrină a neuronului.
Entităţi patologice neuroendocrine
1.Sindroame --------- prin alterarea neurohormonilor
hipofizotropi
2.Sindroame --------- prin alterarea neurohormonilor
neurohipofizari
3.Sindroame --------- secundare patologiei hipotalamice tumorale
4. Sindromul pituitarei izolate
5.Sindroame metabolice şi neuropsihice cu implicare
hipotalamică
6. Sindroame polimalformative cu implicare hipotalamică
7. Alterări simptomatice polimorfe cu mediere hipotalamică
1. Sindroame apărute prin alterarea
secreţiei neurohormonilor
hipofizotropi
a) Patologia corelată gonadoliberinei (GnRH)
- pubertatea precoce adevărată presupune realizarea sexualizării
pubertare în acord cu sexul genetic şi gonadal al pacientului, dar în
dezacord cu vârsta cronologică ;

- hipogonadismul neurogen este responsabil de întârzierea dezvoltării


pubertare - ca urmare a alterării structurilor hipotalamo – hipofizare de
control şi menţinere a sexualizării .
2. Sindroame survenite prin alterarea
secreţiei neurohormonilor
neurohipofizari

a) Oxitocina stimulează contracţiile uterului gravid şi


ejecţia laptelui. Nu i se descrie o patologie
specifică
b) Hormonul antidiuretic (ADH) sau vasopresina are
ca rol principal conservarea apei în organism
prin creşterea permeabilităţii pentru aceasta în
porţiunea distală a nefronului.
 Diabetul insipid (D.I.) este o boală caracterizată
prin incapacitatea concentrării urinei, având
drept consecinţă clinică un sindrom de poliurie
hipotonă şi polidipsie.
 Boala poate fi secundară deficitului de ADH (D.I.
central) sau insensibilităţii tubului renal faţă de
ADH (D.I. nefrogen).
 D.I. central – produs prin agresiuni ce pot interesa nucleii nervoşi
hipotalamici ce produc ADH (supraoptic şi paraventricular), tractul
axonal hipotalamo-hipofizar sau locul de stocare (neurohipofiza):
- familial (transmis autosomal dominant);
- traumatic (chirurgical, accidental);
- tumoral ( craniofarigiom, gliom, macroadenom hipofizar, metastaze,
etc.);
- infecţii (TBC, meningoencefalită);
- alte cauze (encefalopatia hipoxică, malformaţii congenitale,
hemoragie cerebrală, infiltratii etc.).
 D.I. nefrogen – poate fi:
- congenital – transmis recesiv legat de gonozomul X;
- câştigat – afectarea recepţiei hormonale este parţială;
apare după administrarea unor medicamente (litiu,
amfotericină, gentamicină, fruosemid), în tulburări
hidroelectrolitice (hipopotasemie, hipercalcemie), în boli
renale (boala polichistică, uropatie obstructivă,
pielonefrită cronică, insuficienţă renală cronică).
! Toate acestea produc alterarea canalelor de apa !
Manifestările clinice ale D.I. sunt:

- poliurie persistentă şi excesivă (poate ajunge la 18-20 l/zi


în forma cu deficit total de ADH); !creste cantitativ prin
coeficient potofilic !
- polidipsie;
- în imposibilitatea realizării aportului de apă (lezarea
centrului setei, comă, detenţie) apare deshidratarea;
- în unele cazuri, apar simptome proprii procesului
patologic ce a produs boala: tulburări vizuale, cefalee,
amenoree, anorexie/bulimie, sterilitate, etc.
Suspiciunea diagnostică este dată
de:

 diureză peste 2-3 l/zi

 densitate urinară sub 1010

 osmolalitate plasmatică peste 290 mOsm/l.


Diagnosticul pozitiv se bazează pe:

 determinarea nivelului plasmatic al ADH-ului – ne uzual !

 compararea osmolalităţii urinare (U) / plasmatice (P)


înainte şi după deshidratarea dirijată (5-8 ore, fără a
scădea mai mult de 3% din greutatea iniţială la vârstnici
şi copii şi 5% la adulţi), combinată cu administrarea de
vasopresină sintetică (DDAVP) la sfârşitul probei.
Această probă este sugestivă pentru diagnosticul
D.I. central dacă:
 osmolalitatea plasmatică este crescută >295
mOsm;
 raportul osmolalitate urinară/ osmolalitate
plasmatică este <2;
 volumul urinar este crescut pe tot parcursul
probei, cu o densitate urinară scăzută;
 U creşte după Vasopresina sintetica.
 !!! D.I. nefrogen nu poate răspunde prin
concentrarea urinii după administrarea de
vasopresină. !!!
Forme clinice particulare:

 Diabetul insipid central al vârstelor extreme (copil


mic şi vârstnic) prezintă riscul deshidratării prin
aspectul dependenţei sociale a pacientului.
Forme clinice particulare:

- Diabetul insipid din sarcină poate fi:


 indus în ultimul trimestru de sarcină de o
oxitocinază placentară ce degradează ADH-ul
endogen;
 preexistent sarcinii şi agravat în ultimul
trimestru de sarcină prin acelaşi mecanism
enzimatic.
Forme clinice particulare:

- Diabetul insipid cu deficit parţial de ADH este


caracterizat prin intensitatea mai redusă a
simptomatologiei, proporţional cu gradul
deficitului.
Forme clinice particulare:

- Diabetul insipid cu hipodipsie este o consecinţă a


alterării funcţionalităţii centrului setei, urmarea
fiind riscul deshidratării hipernatremice prin hipo-
până la adipsie.
Tratamentul D.I.:

Produşii hormonali asigură substituţia deficitului de ADH în D.I. central:


 Tanat de vasopresină – soluţie uleioasă (administrată i.m, s.c.)
 Vasopresină apoasă (administrată i.m., s.c.)
 Lizin-vasopresină (se administrează pe mucoasa nazală)
 Desmopresină (DDAVP) – este medicaţia de elecţie, cu efect
terapeutic prelungit, se poate administra pe mucoasa nazală sub
formă de soluţie alcoolică, injectabil s.c. sau sub formă de
comprimate pe cale orală.
Sindromul secreţiei inadecvate de
ADH (SIADH)
Producţia excesivă de ADH duce la o resorbţie
exagerată de apă în tubii colectori cu
următoarele consecinţe:
 scăderea diurezei

 creşterea osmolalităţii urinare

 scăderea osmolalităţii plasmatice

 hiponatremie de diluţie
 Etiopatogenie - cauzele şi mecanismele
producerii acestui sindrom sunt diverse:
I. Producţie hipotalamică excesivă de ADH

1. Boli neuropsihice
- infecţioase (meningită, encefalită, abces cerebral)
- vasculare (tromboză, hemoragie, arterită temporală)
- tumori (primitive sau secundare)
- psihoză
- diverse: porfiria acută intermitentă, sarcoidoză hipotalamică,
sindrom Guillaume-Barré, tromboză de sinus cavernos, hemoragie
subarahnoidiană, hipoxie neonatală, neuropatie periferică, scleroză
multiplă, delirium tremens
2. Cauze medicamentoase
- Ciclofosfamida - Vinblastina - Amitriptilina

- Carbamazepina – Tioridazina - IMAO

- Vincristina - Haloperidol - Bromocriptina


3. Status postoperator (comisurotomie)

4. Vărsături severe
5. Boli pulmonare:
- Pneumonie (virală, bacteriană, micotică)
- Abces pulmonar
- Tuberculoză
- Alte boli:astm, atelectazie, pneumotorax,
aspergiloză, fibroză chistică
6. Boli ale peretelui toracic

- traumatisme

- Zona Zoster

7. Idiopatic
II. Producţie ectopică de ADH

1. Carcinom: bronşic, duodenal, pancreatic, timic,


neuroblastom olfactiv.
III. Potenţarea efectelor ADH-ului

- Clorpropamida

- Carbamazepina

- Ciclofosfamida i.v.

- Tolbutamida
IV. Administrarea exogenă de ADH

- ADH sau analogi

- Oxitocină
Simptomatologia clinică - determinata de nivelul
seric al sodiului, fiind cu atât mai gravă cu cât
acesta este mai scăzut: greţuri , vărsături,
anorexie, cefalee, areflexie, vertij, obnubilare,
convulsii, comă, moarte.
Tratament:

 controlul hiponatremiei prin restricţia ingestiei


orale de lichide, administrarea de soluţii saline
hipertone i.v. combinată cu administrarea de
furosemid ; inhibitori de receptor V2 pentru ADH.

 tratarea procesului patologic responsabil de


SIADH.
3. Sindroame secundare patologiei hipotalamice
tumorale

Tumorile hipotalamice pot fi:

- primitive
- secundare – metastaze (cancer bronşic, mamar, colon, prostată)

Funcţie de sediul leziunii – se descrie o simptomatologie caracteristică


Craniofaringiomul – este o tumoră intracraniană
dezvoltată pe linia mediană din resturi
embrionare ale pungii Rathke. De regulă, este o
tumoră benignă cu structură histologică
asemănătoare ţesutului adamantin. Poate fi
solidă, chistică sau calcificată, în funcţie de
vechimea evoluţiei.
 Apare la orice vârstă, dar predomină la copii şi
tineri.
Localizarea poate fi:

 intraselară – în 15% din cazuri; poate penetra în


sinusul sfenoidal sau evoluează supraselar cu
ruperea diafragmului selar;
 supraselară – în 85% din cazuri; poate evolua
anterior (comprimă chiasma şi nervii optici),
posterior (comprimă ventriculul III, ventriculii
laterali, trunchiul cerebral sau cerebelul) sau
inferior, distrugând fosa hipofizară.
Tabloul clinic este caracterizat de:
simptome neurologice

 compresie opto-chiasmatică
 hipertensiune intracraniană
 paralizii de nervi cranieni
 hemipareză
 crize comiţiale (rar)
 tulburări diencefalice
simptome endocrine:

 diabet insipid prin afectarea tijei hipofizare


 hipopituitarism - în localizarea intraselară
 alterarea comportamentului alimentar (bulimie
sau anorexie)
 nanism armonic cu eunucoidism
 pubertate precoce adevărată prin iritarea
gonadostatului hipotalamic (rar).
Diagnostic pozitiv:
 radiografia craniană simplă – calcificările supra- sau
intraselare sunt elementul caracteristic ;

 examenul tomografic computerizat şi rezonanţa


magnetica nucleară – identifică rapoartele anatomice şi
chiar degenerarea chistică a tumorii;

 examenul oftalmologic releva – modificări de câmp


vizual, scăderea acuităţii vizuale, edem papilar, atrofia
nervului optic.
Diagnosticul diferenţial se face cu:

 calcificări meningiene sechelare unei meningoencefalite


tuberculoase (vizibile radiografic).
Tratament:

 Chirurgical - postoperator pot rămâne sechele


neurologice (cecitate) sau endocrine (insuficienţă
hipofizară); mortalitate crescută (10-16 %).
 radioterapia externă - poate fi făcută pre- şi
postoperator.

!!!Rata recidivelor este mare: 20% din cazuri după primul


an.!!!
4. Sindromul pituitarei izolate

 Este o insuficienţă hipofizară secundară


survenită prin întreruperea comunicării
hipotalamo-hipofizare datorită unui proces
patologic (tumoră, traumatism, infiltraţie) sau
iatrogen (secţiune chirurgicală a tijei în cancer
mamar).
Se notează:

 diabet insipid (80% din cazuri)


 amenoree hipogonadotropă
 scăderea cortizolemiei
 insuficienţă tiroidiană de intensitate medie
 galactoree prin hiperprolactinemie
 nivel seric scăzut al GH bazal si după stimulare
Tratamentul este substitutiv hormonal, combinat
cu abordarea factorului lezional atunci când este
posibil.
5.Sindroame metabolice şi neuropsihice
cu implicare hipotalamică
a.Patologia endocrină secundară
stresului
 hipocorticismul de cauza centrala
 amenoreea de stres
 deficitul sexual de stres
 pseudocyesis (falsa graviditate)
 simptome opioid dependente (euforia de stres, inegalitatea reacţiei
faţă de stimuli dureroşi)
 imunosupresia
b. Patologia comportamentului
alimentar: anorexia nervoasă şi bulimia.
 Anorexia nervoasă – tulburare a comportamentului alimentar ce
afectează femeile tinere în proporţie de 5-10%, cu incidenţă maximă în
perioada adolescenţei; pacienta are o imagine deformată a propriului
corp, prezentând anxietate faţă de posibila evoluţie spre obezitate,
chiar dacă este emaciată . Există două forme clinice: o formă
restrictivă pură (cu refuzul alimentaţiei) şi o formă bulimică (în care
alternează perioade de refuz alimentar cu perioade de bulimie care se
termină, de regulă, cu vărsături autoprovocate). Boala este o tulburare
gravă a organizării personalităţii cu potenţial evolutiv letal. In prezent
se considera drept cauza principala o tulburare a mecanismelor de
reglare a apetitului si satietatii prin polipeptidele hormonale ale
tractului digestiv – tulburare a receptiei GH – relinei .
 Bulimia – tulburare de comportament alimentar
caracterizată prin episoade de ingestie lacomă de
alimente cu valoare calorică mare într-un timp
scurt; uneori ingestia este neselectivă pacientul
ingerând şi produse necomestibile (pica).
6.Sindroame polimalformative cu implicare
hipotalamică
Definiţie: sindroame polimalformative ce asociază alterarea funcţionalităţii
hipotalamice.

Forme clinice:

a) Hipogonadismul solitar – deficit de sexualizare prepubertar (infantilism


sexual izolat)

b) Sindromul Kallmann de Morsier – hipogonadism cu anosmie


c) Sindromul Laurence-Moon-Biedl-Bardet (L-M-B-B)

Caracterizat prin:
· hipogonadism hipogonadotrop
· complex polimalformativ de intensitate variabilă:
- retinită pigmentară cu evolutie progresiva spre cecitate
- sindactilie sau polidactilie
- ataxie, paraplegie, nistagmus, strabism, surdomutitate
- malformaţii osoase – oxicefalie, cifoscolioză, coxa vara
- hipotrofie staturală
- obezitate cu topografie ginoidă cu debut precoce
- retard mintal
d) Sindromul Prader-Willi-Labhart

Caracterizat prin:
 hipogonadism (inconstant)
 hipotonie generalizată (ameliorare cu vârsta)
 hipomentie (moderată)
 obezitate progresivă – până la monstruoasă
 rar: hipertelorism, epicantus, strabism, nistagmus, microcefalie,
acromicrie etc.
e) Sindromul adipozo-genital (Babinski-Frölich)
Caracterizat prin:
 hipogonadism hipogonadotrop
 simptome hipotalamice:
- polifagie
- obezitate cu topografie diencefalică
- poliurie insipidă
- modificări ritm somn/veghe
- transpiraţii
DEZVOLTAREA PUBERTARĂ

 Pubertatea este perioada de tranziţie dintre


copilărie şi viaţa adultă în dezvoltarea individului.
 Procesul cuprinde sudarea epifizelor osoase (cu
realizarea taliei finale) şi dezvoltarea capacităţii
de reproducere prin dezvoltarea şi maturarea
caracterelor sexuale primare.
Pubertatea fiziologică este urmarea:
 Maturarea gonadostatului hipotalamic.
 Gonadoliberina (LH-RH sau Gn-RH) este secretata
ritmic la 60-90 minute.
 Gonadotropinele hipofizare, LH – hormonul
luteinizant şi FSH – hormonul foliculostimulant, vor
stimula – tot ritmic - sinteza hormonilor sexoizi şi
gametogeneza.
 Gonada masculină produce testosteron la nivelul
celulelor Leydig sub controlul LH. Testosteronul trece
în circulaţia generală şi în celulele Sertoli, prelucrând
structurile sensibile şi întreţinând spermatogeneza.
FSH stimulează producerea de spermatozoizi la
nivelul tubilor seminiferi şi sinteza unor hormoni la
nivelul celulelor Sertoli – activina / inhibina /EGF etc.
 Pentru ovar, pulsaţiile gonadotropilor iniţiază
maturarea unui folicul, cu debutul
steroidogenezei care la un anumit nivel secretor
produce prima menstră (menarha). Ovulaţia
apare ulterior.
Evaluarea somatică a dezvoltării
pubertare (după Tanner)
Dezvoltarea pilozităţiii pubiene
Dezvoltarea sânilor
feminine

Evoluţia etapizată a dezvoltării somatice pubertare


Dezvoltarea pubertară la băiat (după
Tanner)
 Factorii ambientali prelucrează factorii genetici şi
realizează un mare polimorfism de expresie. La
ultimele generaţii se observă în Europa o
tendinţă de coborâre a vârstei la care apare
menarha. În SUA vârsta de apariţie a menarhăi a
scăzut în ultimele 5 decenii de la 15,9 ani la 12,8
ani.
Arhiva corului de băieţi din Viena semnalează scăderea
vârstei schimbării vocii, indicând astfel scăderea vârstei
cronologice în apariţia pubertăţii:
Tabel - Corul de băieţi din Viena - schimbarea vocii
Vârsta
Anul Dirijor
(ani)
1750 Haydn 18

1813 Schubert 16

1839 Bruckner 15

1907 Krauss 14

1933 - până în prezent 13


În ţările temperate şi nordice vârsta
cronologică de debut a pubertăţii este mai
mare decât în ”ţările calde”.

În zona noastră geografică, pubertatea


apare la 11 ani la fete şi la 12-13 ani la băieţi.
 Apariţia pubertăţii înainte de 7 ani la fete şi 9 ani la
băieţi defineşte pubertatea precoce.

 Debutul pubertăţii între aceste vârste şi vârsta medie


fiziologică defineşte “pubertatea precipitată”.
Pubertatea precoce poate fi:
 pubertate precoce adevărată (centrală) - în care
maturarea sexuală este completă prin funcţionarea
axului hipotalamo-hipofizo-gonadal. Întotdeauna
este în acord cu sexul pacientului. Gametogeneza
este prezentă.
 pseudopubertate precoce – în care producerea
steroizilor sexuali se face la nivel gonadal sau
adrenal, fără maturarea axului hipotalamo-hipofizo-
gonadal. Gametogeneza este absentă.
Pseudopubertatea precoce poate fi izo- sau
heterosexuală (în acord, respectiv în dezacord cu
sexul genetic al pacientului).
 Se consideră că 1/10.000 născuţi vii dezvoltă o
pubertate precoce. Fenomenul predomină la fete,
raportul faţă de băieţi fiind 3/1 - 4/1.

 Cel mai tânăr caz comunicat de pubertate precoce de


tip central „idiopatică” s-a descris la un sugar de sex
feminin în vârstă de 6 luni (1991).
Etiologia pubertăţii precoce
1.pubertatea precoce adevărată (centrală):
idiopatică (sporadică sau familială);

lezională: tumori (hamartom, gliom, neuroblastom);


anomalii congenitale (hidrocefalie); infecţii (meningită,
encefalită, abces cerebral); traumatism cranio-cerebral;

asociată hipotiroidismului ( rar );


2. pseudopubertatea precoce:
a. izosexuală (în acord cu sexul genetic al pacientului):
la băieţi:
 secreţie excesivă de androgeni;
 tumori secretante de gonadotropine;
 indusă iatrogen;

la fete:
 secreţie excesivă de estrogeni;
 indusă iatrogen.
b. heterosexuală (în dezacord cu sexul genetic al pacientului):
la băieţi:
 secreţie excesivă de estrogeni;
 tumori adrenale feminizante;
 aromatizare periferică excesivă (tesut adipos excesiv );
 iatrogen (estrogeni);
la fete:
 tumori secretante de androgeni
iatrogen (steroizi anabolici, androgeni).
Diagnosticul pozitiv se bazează pe:

1. anamneză
2. somatometrie / examen clinic
3. date de laborator:
 LH / FSH bazal sau după stimulare cu LH-RH
 estradiol / testosteron
 DHEA-S
 androstendion
 17-hidroxiprogesteron
 T4, TSH
 hCG
 citologie vaginală
4. date imagistice:
 aprecierea vârstei osoase (radiografie oase carpiene)
 aprecierea morfologiei selare (radiografie craniană, TC, RMN)
 ecografie abdominală.
Tratament
Tratament
1. Pubertatea precoce adevărată
 Analogi sintetici de LH-RH administraţi continuu – scad producţia
hipofizară de LH şi FSH.
Tratament
2. Pseudopubertatea precoce
 Ciproteron acetat – efect antiandrogenic;
 Tamoxifen – efect antiestrogenic;
 Testolactona – inhibitor de aromatază;
 Ketoconazol – inhibă sinteza de glucocorticoizi şi
testosteron;
 Spironolactona – efect antiandrogenic;
 Dexametazona – scade producţia de sexoizi adrenali în
sindromul adrenogenital congenital.
PUBERTATEA ÎNTÂRZIATĂ

 Termenul de pubertate întârziată defineşte o


întârziere în cronologia normală a dezvoltării
caracterelor sexuale secundare.
 Pubertatea întârziată este caracterizată de:
 absenţa apariţiei caracterelor sexuale secundare peste 13,5
ani la fete şi 14 ani la băieţi;
 absenţa saltului statural la 13 ani la fete şi 15 ani la băieţi;
 lipsa acestor semne clinice la o vârstă osoasă de 12 ani la
fete şi 13 ani la băieţi.
Etiologie
1. Hipogonadismul
2. Întârziere pubertară constituţională
3. Întârziere pubertară datorată unei boli cronice
consumptive.