Trimetoprim

Ce este trimetoprimul?

 Trimetoprimul este un antibiotic folosit in mare parte la tratarea

infectiilor la tractul urinar,dar poate fi folosit si la tratarea
stafilococului auriu,a diareei calatorului si la infectii la tractul
respirator.
 Trimetoprimul a fost folosit pentru prima data in 1962.
 Acesta este considerat de catre Organizatia Mondiala a Sanatatii ca fiind
un medicament esential,fiind considerat unul dintre cele mai sigure si mai
eficiente medicamente de care are nevoie sistemul imunitar.
Mecanism de functionare

 Trimetoprimul se leaga de dihidrofolat reductaza și inhiba reducerea

acidului dihidrofolic de acidul tetrahidrofolic(THF). THF este un precursor
esential in calea sintezei timidinei, iar interferenta cu aceasta cale inhiba
sinteza bacteriană a ADN-ului. Afinitatea lui Trimetoprimului pentru
dihidrofolat de reductază bacteriană este de câteva mii de ori mai mare
decât afinitatea sa pentru dihidrofolat reductază umană.Sulfametoxazolul
inhibă dihidropteroatul sintaza, o enzimă implicată mai sus în aceeași cale.
Trimetoprimul și sulfametoxazolul sunt utilizate în combinație datorită
posibilelor efecte sinergice și dezvoltării reduse a rezistenței.
Rezistenta la trimetoprim
 Rezistența la sulfonamide si trimetoprim s-a răspândit extensiv și rapid. Acest lucru se
datorează în principal raspandirii genelor de rezistenta, care exprima variante
nesensibile la medicamente ale enzimelor tinta dihidropteroat sintaza și, respectiv,
dihidrofolat reductază, pentru sulfonamida si respectiv, trimetoprim. Au fost gasite
doua gene, sul1 și sul2, mediate de transpozoni și plasmide și care exprimă
dihidropteroat sintazele extrem de rezistente la sulfonamida. Pentru trimetoprim, au
fost caracterizate aproape douazeci de gene de rezistență filogenetic diferite, care
exprimă dihidrofolat reductazele nesensibile la medicamente. Sunt raspandite
eficient ca casete în integroni, precum și pe transpozoni și plasmide. Există, de
asemenea, multe exemple de rezistență cromozomialq la sulfonamide și trimetoprim,
cu grade diferite de complexitate, de la modificări simple de bază ale genelor țintă
la schimburi de transformare și recombinație ale genelor întregi sau părți ale genelor,
formqnd modele genice mozaic. Mai mult decât atqt, compromisul, observat în
experimentele de laborator care selectează mutantii de rezistență, care prezintă
enzime tinta rezistente la medicamente, dar si mai putin eficiente , pare a fi ajustat
prin mutatii compensatorii în izolat clinic agenți patogeni rezistenți la medicamente.
Aceasta înseamna că susceptibilitatea nu va reveni după suspendarea folosirii
sulfonamidei și trimetoprimului.
Relatia dintre Trimetoprim si
Sulfametoxazolul
 In ultimele 3 decenii, combinatia de trimetoprim și sulfametoxazol a ocupat
un rol central in tratamentul diferitelor infectii intalnite frecvent si a fost de
asemenea utila în special pentru mai multe afectiuni clinice.
 Raportul optim al concentratiei celor 2 medicamente(sulfametoxazol si
trimethoprim)pentru potențialul de sinergie a fost determinat a fi 20 de parti
de sulfametoxazol la 1 parte de trimethoprim.Astfel, preparatele disponibile
sunt fabricate într-un raport fix de 1: 5 dintre trimetoprim și sulfametoxazol
care are ca rezultat concentrații serice ale ambelor medicamente la
niveluri în raportul sinergetic dorit.
 Caracteristici farmacologice
 Trimetoprimul este excretat in cea mai mare parte neschimbat în urina, cu
aproximativ 10% până la 30% metabolizat intr-o forma inactiva. Sulfametoxazolul
este metabolizat în principal în ficat, cu aproximativ 30% excretat neschimbat in
urina. Deoarece majoritatea excretiei medicamentoase apar prin rinichi,
insuficiența renala poate creste timpul de injumatatire a ambilor agenți pana la
30 de ore sau mai mult. Prin urmare, doza de trimetoprim-sulfametoxazol trebuie
ajustata.

 Trimetoprim-sulfametoxazolul este disponibil în preparate orale și intravenoase.

 Atunci cand sunt luate pe cale orala, ambele componente sunt bine absorbite
din tractul gastrointestinal (GI) si pot fi administrate fara a tine cont de alimente
sau alte medicamente. Cu toate acestea, trimetoprimul este absorbit mai rapid
decat sulfametoxazolul si este distribuit mai larg pe tot corpul.Din cauza acestei
distributii inegale, o gama larga de concentratii se realizeaza în diferite tesuturi și
lichide ale corpului. Concentratii mari ale ambelor medicamente se gasesc în
sputa, lichidul cefalorahidian, lichidul prostatic și vezica biliara.
Interactiuni cu alte medicamente

 Prin diferite mecanisme, ambele componente ale produsului combinat

trimetoprim-sulfametoxazol pot influenta semnificativ metabolismul mai
multor medicamente utilizate frecvent concomitent cu antibioticul,
necesitand luarea în considerare a riscurilor potentiale în tratarea
pacientilor care iau aceste medicamente.
Efecte secundare

 Intoleranta gastrointestinala apare la aproximativ 3% până la 8% dintre

pacienți.Simptomele includ în mod obisnuit greata, varsaturi și anorexie.
Diareea si stomatita sunt mult mai puțin frecvente. Hepatotoxicitatea, o
complicatie cunoscuta, dar rară, a tratamentului cu sulfonamidă, pare
neobisnuita cu tratamentul cu trimetoprim-sulfametoxazol, iar riscul este
considerat comparabil cu alti agenti antimicrobieni.

 Reactiile cutanate apar la 3% până la 4% din populatia generala tratata cu

trimetoprim-sulfametoxazol.Au fost descrise multiple reactii cutanate, incluzand
o erupție maculopapulară, urticarie, eritem difuz, leziuni morbiliforme, eritem
multiforme, purpură și fotosensibilitate. Au fost raportate reactii severe, inclusiv
sindromul Stevens-Johnson și necroliza epidermică toxica si, din fericire, apar
doar rareori, desi sulfonamidele par sa crească o mare crestere a riscului pentru
aceste tipuri de reactii în raport cu alte antibiotice.
Alte efecte

 Trimetoprimul poate interfera cu dozarea valorilor creatininei din sânge prin

metoda acidului picric. Asocierea trimetoprim-sulfametoxazol poate
interfera cu dozarea metotrexatului prin metoda legării de proteine. De
asemenea, poate interfera în testarea ureei, a glucozei urinare şi a
urobilinogenului.
 Pe baza studiilor care arata ca trimetoprimul traverseaza placenta și poate
afecta metabolismul folatului, au existat dovezi crescande ale riscului de
defecte structurale la nastere asociate cu trimetoprim, in special in primul
trimestru de sarcină.Poate fi implicat intr-o reactie similara cu disulfiramul
atunci cand se consuma alcool dupa ce este utilizat, in special atunci
cand este utilizat în combinatie cu sulfametoxazol.Trofoblastele din fatul
precoce sunt sensibile la modificarile ciclului folatic. Un studiu recent a
descoperit o dublare a riscului de avort spontan la femeile expuse la
trimetoprim în sarcina timpurie.
Alte utilizari

 Trimetoprim-sulfametoxazolul s-a dovedit benefic pentru profilaxia

impotriva infectiilor oportuniste si pentru reducerea aparitiei infectiilor de
rutina la pacientii care primesc terapie imunosupresiva pentru transplant
de organe.
 Trimetoprim-sulfametoxazolul poate avea un loc în terapia pentru
meningita cauzata de bacili gram-negativi nefermentati rezistenti la
cefalosporina și infectii cu Listeria monocytogenes la pacientii alergici la
penicilina.
 Bibliografie
 https://en.wikipedia.org/wiki/Trimethoprim
 Trimethoprim-sulphonamides. In vitro sensitivity of 384 strains of bacteria,S. R. M. Bushby, M. Barnett,1967
 Effective treatment of chronic bronchitis with short-term trimethoprim and sulphamethoxazole,C. D. M. Drew,
D. T. D. Hughes, A. S. E. Fowle, M. A. Cassell,Proceedings 5th International Congress of Chemotherapy Vienna
June, 1967
 Effects of trimethoprim (TMP) on folate metabolism in man,S. B. Kahn, I. Brodsky,Clin. Res., 1967
 https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/article-abstract/215162
 Bushby SRM Trimethoprim-sulfamethoxazole: in vitro microbiological aspects. J Infect Dis. 1973;128 ((suppl))
S442- S462
 O'Reilly RMotley C Racemic warfarin and trimethoprim-sulfamethoxazole interaction in humans. Ann Intern
Med. 1979;9134- 36
 Meyer RDLiu S Determination of the effect of antimicrobics in combination against Listeria
monocytogenes. Diagn Microbiol Infect Dis. 1987;6199- 206
 Jick HDerby L A large population-based follow-up study of trimethoprim-sulphamethoxazole, trimethoprim,
and cephalexin for uncommon serious drug toxicity. Pharmacotherapy. 1995;15428- 432