ANTIINFLAMATOARE DE

ORIGINE VEGETALĂ ASOCIATE

ÎN TRATAMENTUL
AFECȚIUNILOR
OSTEOARTICULARE

Șef lucr. dr. farmacist primar TEODORA COSTEA

UMF ,, Carol Davila’’ București
Facultatea de Farmacie
Disciplina Farmacognozie, Fitochimie și Fitoterapie
 AFECȚIUNI
OSTEOARTICULARE
*** Osteoporoza/
Osteopenie –
tulburărilor de
climacteriu

Artrite induse de
cristale
Poliartrita (guta/pseudoguta)
reumatoida
Artrozele (boala articulară
degenerativă, osteoartroza)

Osteonecroza
Spondiloartropatiile
seronegative
Artrita infecțioasă
Spondilita anchilozantă, sindrom Reiter, artrita
și spondilita psoriazică, spondilatropatiile
Manual Merck, ediția a XVIII-a
juvenile etc
Artrozele (boala articulară • artropatie cronică
degenerativă, osteoartroza) • distrugerea cartilajului –
hipertrofie osoasă (osteofite);
• frecvent afectate – articulația
primară genunchiului, șoldului, halucelui,
secundară lombar, cervical

vârsta rasa Diagnostic

radiologic/clinic
– durerea

Activități
sportive, genetic
traumatisme Polimorfism gene
proteine (colagen
Greutatea, II), IGF-1,
densitatea receptori vit D,
minerală osoasă receptori pt
estrogen
Cecil Medicine, 23rd edition, 2008
 1. activitate anormală a condrocitelor;
2. ↑ os subcondral – microfracturi,
microcalusuri - ↑ rigiditatea
3. Metaplazia celulelor sinoviale
periferice - osteocondrofitele;
4. microchisturi la nivelul osului
subcondral

Cartilaj normal –
avascular, alimfatic, aneural
Condrocite (5%) – turnover ↓
+ matrice extracelulară 95%
(apă + proteine –
aminoglicani, condroitină,
colagen tip II, proteoglicani -
agrecani)
 Sinteza/degradarea
CONDROCITELE componente matrix
extracelular

CATABOLISM > ANABOLISM

 Factori Factori
anabolici catabolici

↓MMPs TGF-β (factor de

creștere) IL-1β (ILR1)
↑ IL-6, IL-15
BMP- BMPS TNF-α
7/BMP-4 ↑ MMPs
insulin-like IGF-1 NO ↑iNOS,
growth factor-1
↑ MMPS,
Factori de creștere ai FGF-18 PGE2 Apoptoza
fibroblastelor condrocitelor

ACAN/COL2A1/SOX9
Agrecanase –
proteoglicani
TIMPS
ADAMTS-4
Matrix proteazele (enzime proteolitice) – (agrecanase1)
"matrix metalloproteinase " MMP1, ADAMTS-5
MMP3, MMP8, MMP13 - COLAGENASE (agrecanasa 2)
 FACTORI TRANSCRIPȚIONALI

MMPS • AP-1 – activator protein 1;

• PEA3 – polyoma enhancer-A
binding protein 3;
• SP1 – specificity protein 1;
↑ IL-1, TNF-α • β-catenin/TCF4;
• NfKb – mediază răspunsul
condrocitelor la factori
inflamatori
•SOX9 – condrogeneză
↑ expresia MMPS

 sistemul complement;
 supraexpresia HDAC2,
AP1/PEA3/p38/C-Jun-terminal kinaza HDAC7, HDAC1
(JNK); MAPK (mitogen activated protein
kinase) , PKC (protein kinasa C)
Muller MB et al, Anabolic/Catabolic balance in pathogenesis of osteoarthritis: identifying molecular targets, PMR, 2011, S3-S11.
Green JE , Selecting dietary-derived bioactives which protect cartilage from destruction in osteoarthritis, PhS thesis, 2015
Khan N.M. et al. – Epigenetics in osteoarthritis: potential of HDAC inhibitors as therapeutics, Pharmacological Research, 2018, 128:73-79
Rhahmat M et al, Inflammatory mediators in osteoarthriris: a critical review of the state of art, current prospects and future chalnges, Bone,
2016,85:81-90
 POLIARTRITA  boală autoimună
REUMATOIDĂ  inflamație - țesut sinovial;
 incidență ↑ femei;
Sinoviala conține proteine citrulinate
– fibrina citrulinata, vimentina  anticorpi pt IgG (factor reumatoid);
citrulinată, colagen II citrulinat  autoanticorpi anti-proteine citrulinate
(ACAP)
Anticorpi anti CCP –
predictie b. erozivă

Factori de mediu
Factori
genetici
(infecții
bacteriene/virale, RISC
fumat)

fav. Citrulinarea
HLADR4; proteinelor
PTPN22 (protein tyrosine phosphatase, nonreceptor type
22),
PADI4 (peptidyl arginine deiminase, type IV),
CTLA4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen 4),
 Diagnostic poliartrita reumatoidă
Redoare matinală > 1 h (peste 6 saptamani);
Atrită la nivelul a > 3 articulații simultan (peste 6 saptamani);
Artrita articulațiilor mâinii (radiocarpiană, metacarpofalangiene, interfalangiene
proximale) (peste 6 saptamani);
Manifestări
Artrită simetrică ;
Sistemice
Noduli reumatoizi;
Factor reumatoid pozitiv, modificări radiografice
 1. Factori de
mediu/genetici –
formarea de
autoanticorpi (faza
timpurie)
2. Inflamație la nivelul
membranei sinoviale,
pannus;
3. Lichid sinovial –
limfocite T, B,
macrofage, celule
sinoviale - ↑ citokine
(IL-1, TNF-α, IL-17,,
IL-12, IL-23 etc);
Receptor activator of nuclear factor kappa-
RANKL Β ligand/ osteoclast differentiation factor 4. hipoxie, angiogeneză
(↑VEGF)
5. Diferențiere
NfKB, PI3K, SyK/BTK, JAK osteoclaste
Producția de citokine
Proliferare celulară Activarea limfocitelor
inflamatie
B,T/macrofage
Mclenns IB et al, The pathogenesis of rheumatoid arthritis, The New England Journal of Medicine, 2011, 365(23):2205-2219
 TRATAMENT

 AINS (inhibitori
COX1/COX2) sau inhibitori
specifici COX2 (coxibe),
selectivi (meloxicam,
nimesulid);
 corticosteroizi;
 glucosamin/condroitin;
 preparate administrate
topic

Antireumatice specifice
• penicilamina;
• Antimetaboliți – metotrexat;
• imunosupresoare selective (abataceptum, leflunomidum);
• Inhibitori TNF-α – ADALIMUMABUM,
INFLIXIMABUM, ETANERCEPTUM;
• Inhibitori ai interleukinei (Anakinra);
• Alte substanțe (clorochina, hidroclorochina)
  curcuminoide – Curcumae rhizoma;
ALKAMIDE –  gingeroli – Zingiberis rhizoma;
Lepidium meyenii  taninuri, proantociani – Theaea folium,
Punica granatum. Pinus maritima;
Compuși  AFC – Urticae folium;
fenolici  flavone – Vitex negundo, Eucomia
ulmoides; Eleagnus angustifolia
 salicozidă – Salicis cortex/Gemmae populi
Ulei
Cedrus volatil
deodora, Withanolide
Compuși – Whitania
Eugenia
caryophylata
sterolici somnifera

PRINCIPII ACTIVE
Derivați Liquiritiae radix;
Lignani Harpophytum
terpenici
procumbens
Ginseng radix
Boerhavia diffusa Celastrus aculeatus
Merr.(celastrol)
Magnolia officinalis
Alcaloizi Rezine

Commiphora mukul
Piperina –Piper longum Acizi boswelici – Boswelia sp.
Uncaria tomentosa
 Bromelina - Ananas
Gaultheria sp.

Enzime

Derivați ai Mesua ferrea –

salicilatului Xantone mesuaxantonă
de metil Garcinia mangostana

PRINCIPII ACTIVE
Epoxizi Naftohidrochinone
diterpenici

Mollugin - Rubia
Triptolide cordifolia
T. wilfordii Hook F Protoalcaloizi Uleiuri
Capsaicina grase

ulei de susan/de
avocado/in
Ephtimiou P et al, Complementary and
alternative medicine use in rheumatoid
arthritis: proposed mechanism of
action and efficacy of commonly used
modalities, Rheumatol Int, 2009
A. COMPUȘI FENOLICI
Curcuma xanthorrhizae D. Dietrich
(Javanese turmeric)
Curcuma longa L. (turmeric)
Curcumae rhizoma

Curcuminoide – curcumină + monodesmetoxicurcumină + bisdesmetoxicurcumină

Ulei volatil (felandren, sabinen, cineol, borneol etc)
Ulei gras

Curcuma xanthorrizae D.

++ xanthorrizol
 Afecțiuni OA
CURCUMINĂ
condrocite izolate ↓NO, ↓apoptoză (↑Bax/Blc2, ↓caspază 3) Zhao P et al, 2018
(iepuri) – apoptoză Inhibă MMPs -NF-κB/MAPK/PI3K
cu NPS, 5/10/20 µM ↑ producția de colagen

Condrocite umane ↓IL-1β, TNF-α; modulează activitatea Shkibaei M et al,

– TNF-α/IL-1β + NfKb, inhibă COX-2 , MMP-9 2007
curcumin 50µM

Leucocite izolate de Up – reglarea IkB – inhibă NfKB Colliti M et al,

la animale cu OA ↓ IL-18; efectele nu au fost observate la 2012
(câini) - 4 mg/kg AINS (Firocoxib)
curcumină
Metanaliză studii ↓ IL-6, inhibă COX-2, iNOS, acțiune Derrosa L. et al,
clinice antioxidantă 2016; Hentotin Y et
al, 2010

Cartilaj bovin - ↓ expresia genelor pentru Lay E et al, 2012

celule în mediu cu ADAMTS4/ADAMTS5 – sinergism cu
acid retinoic/IL-1α quercetol
 CURCUMINA
STUDII CLINICE
(50) Pacienți cu gonartroza
180 mg/zi Theacurmin – 8
saptamani
Pacienți cu gonartroză (88) s-a
administrat diclofenac 75
mg/zi + placebo sau diclofenac
75 mg/zi + curcumină 1000
mg/zi – 3 luni
Pacienți cu gonartroză (367) –
C. domestica (extract etanolic
standardizat) 1500 mg/zi
respectiv ibuprofen 1400 mg/zi
– 4 sapt.
Efect antiinflamator
Șobolani cu OA (zymosan) – curcumină 100
mg/k.c; prednisolon 1/8mg/k.c. Curcumin efect
antiinflamtor > prednison (1 mg/kc) – dupa 6
ore (Nonose N et al, 2014)
Osteoartrită la iepure - ↓ IL-1; analiza
histologică – integritatea cartilajului (Nixon R et
al, 2017)
↓ durerea > placebo, ↓ VAS Studiu dublu-orb randomnizat
(visual analog scale pain) controlat cu placebo
↓ utilizarea de celecoxib > (Nakagawa Y et al, 2014)
placebo
↓ VAS la asociere > Studiu dublu-orb randomnizat
diclofenac, efecte adverse - controlat (Pinsornsak P. et al,
2012)
Eficacitatea similară Studiu multicentrat
ibuprofenului (Kuptniratsaikul V et al, 2014)
RA ↓↓
 Pacienți (120) cu gonartroza ↓ VAS, eficacitate similara Studiu randomnizat, orb,
I. placebo/ AINS placebo-controlat (Kulkarni C
II. extract Curcuma longa et al, 2012)
400mg x2zi/
III. glucosamine sulphate 750
mgx2/zi
IV. extract curcuma +
glucosamine (42 zile)
Pacienți (55) – artrită Efect antiinflamator curcumină Studiu randomnizat pilot orb
reumatoidă > diclofenac (Chandran B et al, 2012)
I. Curcuma 500 mg/zi; RA↓↓, lipsa hepatotoxicitatii
II. Diclofenac sodic 50 mg/zi
III. Asociere (2 luni)
Pacienți (30) Eficacitate > celecoxib - Kizhakledath R et al (2013)
I. 1 capsulă x 2/zi (500 mg) durerea, rigiditatea articulara
–amestec de 350 mg - Efecte secundare
extract Curcuma longa
(standardizat in 70%
curcumină, 7,5% ulei
volatil) + 150 mg extract
B. serrata (75% acizi
boswelici) p.o
II. Celecoxib 100 mg x 2/zi
– 12 sapt.
CURCUMINĂ
Biodisponibilitate scăzută

 nanoparticule/liposomi;
 formare de complexi cu fosfatidilcolină
 asociere cu Piper sp. – piperina ↑ biodisponibilitatea
(2g curcumina +20 mg piperina, Bd ↑ x20)
 Theacurmin – AUC 27 x > curcumina
!!!colangită,
litiază biliară

Mirzai H et al, Phytosomal curcumin: a review of pharmacokinetic, experimental and clinical studies
EMA
 Zingiberis rhizoma
Zingiber officinale Roscoe

Ulei volatil – zingiberol, farnesene,

α- zingiberene

Gingeroli (6- gingerol; 8 – gingerol,

10-gingerol) > 0.8%

Shagaoli < 0.18% - 6/8/10- shagaoli

27 March 2012 EMA/HMPC/577856/2010 Committee on Herbal Medicinal Products (HMPC)

 Afecțiuni OA

 gingerols (6-gingerol) – acțiune antiinflamatoare –

inhibă COX 2, 5-LPO;
 6-gingerol ↓ inflamația mediată de IL-1β; ↓ IL-6,
IL-8 (Li X-H et al, 2013) – in vitro (linie celulară);
 6-shagaol inhibă producția de NO, ↓ IL-6 – in vitro
(condrocite supuse stresului oxidativ) (Villalvilla A et al,
2013);
 gingerolii - acțiune imunomodulatoare – modulează
activitatea receptorilor 5HT3 (Nievergelt A et al, 2007);
 efect similar betametazonei (Madsen-Riebel S et al,
2012)
STUDII – animale de laborator/ in vitro (celule)
 șobolani (edem al labei indus de carragen) – 50, 100, 200 mg/kc gimbir + 5 mg/kc
indometacin (p.o) – efect maxim pt ghimbir (200 mg/k.c.) (Vendruscolo A et al, 2006);
 celule sinoviale umane (tratament cu TNF-α) – extract de ghimbir a ↓ MCP-1
(macrophage chemotactic factor), IP-10 (interferon- activated protein) (Phan P.V. Et al,
2005);
 șobolani cu artroză - extract de ghimbir (26 zile la doze de 100, 200 mg/k.c i.p.) ↓
IL-1β, IL-6, IL-2, TNFα, anticorpi anti CII, efect > indometacin (Fouda A et al, 2009)
STUDII CLINICE

Pacienți (75) cu gonartroză

– 3 săptamâni Eficacitate similară cu Studiu randomnizat,
I – placebo AINS controlat cu placebo
II – extract de ghimbir (Blidall H et al, 2000)
standardizat 170 mg
III – ibuprofen 400 mg
Pacienți (120) cu
gonartroză ghimbir ↓ PCR, ↓ NO Studiu randomnizat dublu
I – placebo – 2 caps/zi (500 orb controlat cu placebo
mg amidon); (Naderi Z et al, 2016)
II – 2 cps/zi (500 mg
ghimbir) - 12 sapt
Pacienți (90) cu gonartroză ↓VAS, ↓ rigiditatea Studiu randomnizat dublu
I. Placebo articulară, ↑ timpul de orb controlat cu placebo
II. formulă RA-11 mobilitate ; ↓ cortisolul (Chopra A et al, 2004)
(Withania somnifera,
Boswellia serata,
Zingiber officinale,
Curcuma longa) – 32
saptamîni
Pacienți (80) cu gonartroză ↓ durerea , ↓ VAS Studiu dublu-orb
I. Placebo randomnizat
II. 200 mg extract ghimbir (Rabiei K et al, 2015)
+ E. angustifolia (2
luni)

 gastro-
REACȚII intestinale
ADVERSE (Bliddal et al,
2000; Wigler et al,
2003)

 anticoagulante
orale;
INTERACȚIUNI  6- gingerol inhibă
CYP450 /P-
glicoproteina P
EMA/HMPC/577856/2010
 Punica granatum

Punica granatum Linn.

 Elagotaninuri (punicalagin),
 Antociani (derivați ai delfinidolului)
 Elemente minerale (Mg, Mn, Zn, K),
 Carbohidrați (glucoză, fructoză etc)

Cartilaj bovin (IL-1β) Punicalagin, acid elegic ↓ CII , inhibă

MMP-13 (Jean-Gilles D et al, 2013)

Macrofage RAW2467 (LPS) + ↓NO, PGE2, IL-6, IL-1β, TNF-α; inhibă

punicalagin 25, 50, 100 µM NfkB- ↓ fosforilarea p-65, IkBα (Xu X
et al, 2014)
Condrocite umane (Il-1β) + extract de ↓ IL-1β - ↓ MMP-, MMP-13, MMP-3,
rodie (6,25-50 mg/L) 24 h inhibă fosforilarea JNK, p38-MAPK
(Ahmed et al, 2005)
IkBα = nuclear factor of kappa light polypeptide gene enhancer in B-cells inhibitor, alpha

Fadavi A et al, Physicochemical Composition of ten Pomegranate cultivars (Punica granatum L.) grown in Iran, Food Sci Techn Int, 2005,
11(2):113-119
Șoareci – model de gonartroză Efect antiinflamator (- citokine în lichid
I. Placebo sinovial)
II. II-IV. Suc (4,10, 20 mg/kg) p.o 14 Efect chondroprotector - ↓ eroziunea
zile (Hadipour-Jahromy et al, 2010)

Șoareci – model atrită reumatoidă ↓ activarea macrofage, ↓ NO, ↓ IL-6

I. Placebo ↓ anticorpi anti CCP
II. 13,6 mg/kg extract Inhibă activarea NfKB (Shukla M et al,
2008)
standardizat (elagotaninuri
19%, acid elagic combinații
77%, acid elagic liber 4%)
III. 34 mg/kg extract
standradizat, adm 10 zile
înainte de inducere artritei și 3
sapt după
Animale de
laborator
 Pinus maritima L.
Pycnogenol

70% proantociani oligomeri

 efect antioxidant; ↓
generarea de peroxizi
de macrofage;
 inhibă activarea
NfKb;
 inhibă COX1;
 ↓ MMPS;
 ↓ PCR, fibrinogen

Belcaro G et al, Variations in C-reactive protein , plasma free-radicals and fibrinogen values in patients with osteoarthritis
treated with Pycnogenol, Redix Report, 2008, 13(6): 271-276
Grimm T et al, Antioxidant activity and inhibition of matrix metalloproteinases by metabolites of maritime pine bark
extract (Pycnogenol), Free Radical Biology and Medicine, 2004, 36(6):811-822.
 37 pacienți cu gonartroză Studiu dublu orb ↓ durerea, inflamația,
I. Placebo randomnizat placebo utilizarea de AINS
II. 50 mg Pcygnogenol controlat (Farid R et al, 2007)
x3/ziv(3 luni)
77 pacienți cu gonartroză Studiu dublu orb ↓ durerea, inflamația,
I. Placebo randomnizat placebo utilizarea de AINS, ↓
II. 100 mg/zi controlat simpt. gastro-intestinale
Pycgnogenol – 3 luni asociate cu AINS
(Belcaro G et al, 2008)

33 pacienți cu gonartroză Studiu randomnizat ↓ expresia genelor MMP-

programați pt artroplastie placebocontrolat 3, MMP-13, ADAMTS-5
I Placebo (Jessberger S et al, 2017)
II. Pcygnogenol 100 mg
x2/zi (3 sapt)

Artrita gutoasă

Peng Y et al, Pcynogenol attenuates the inflammatory and nitrosative stress on joint inflammation induced by urate crystals, Free Radical
Biology and Medicine, 2012, 52: 765-774
 Theae folium Camellia sinensis var. sinensis.

 compuși fenolici – epicatechină EC (6,4%);

epicatechin-3-gallate (13,6%); epigallocatechin EGC
(19%); epigalocatechin3-gallate (EGCG);
 flavone (derivați de quercetol, kaempferol, miricetol),
 acid clorogenic/acid cafeic/acid galic;
 aa (teanină);
alcaloizi (coferină, teofilină)

Epigallocatechin -3-
gallate(EGCC) >>>

epicatechin

Cabrera C et al, Beneficial effects of green tea – a review, Journal of American College of Nutrition, 2006, 25(2), 79-99
1. Fibroblaste sinoviale umane de la Inhibă TAK-1;
pacienti cu AR + 5-20µM EC, EGC, EGC, EGCG ↓ IL-1β, IL-6, IL-8,
EGCG, anterior tratament cu IL-1β COX2, MMP-2;
EGCG inhibă p-38, NfKB (Fechtner et
al,2017)

2. Condrocite bovine, tratate cu IL-1β ↑ expresia TGF-β1/TGF-β2 (Adriaman

20/50 µM EGC (24 h) J et al, 2010)

3. Condrocite bovine, tratate cu IL- ↓ degradarea proteoglicanilor – efect

1α/TNF-α + EC, EGC, EGCG antioxidant, inhibă MMPS , ↓IL-1β
(20µM/L) (Adcocks C et al, 2002)

4. Animale de laborator (șoareci cu ↓ degradarea colagen II, agrecani

osteoartrită); ↓mRNA MMP-1, MMP-13, MMP-3,
I. Placebo MMP-8, ADAMTS5 (Leong DJ et al,
II. i.p EGCG 25 mg/kg 4-8 sapt. 2014)
 Urticae folium/herba Urtica dioica L./Urtica urens L.

Antiinflamator, ↓ AR
Bd↑

Histamină
(peri) Acid Carotenoie, vitamine
kynurenic (vitamina K)
AFC – acid
cafeoilmalic

Flavone, AFC,
Cumarine
(scopoletol),
acizi grași, ulei
volatil
Zgrajka W et al, Kynurenic acid content in anti-rheumatic
herbs, Annals of Agricultural and Envinronmental Medicine,
2013, 20(4):800-802
1. in vitro (leucocite șobolan – RBL1) Inhibă 5-LPO, ↓ LB4, ↓PGD2, ↓PGF2α
+ 0,1 mg/mL extract hidroalcoolic/ (Obertreiss B et al, 1996)
1mg/mL acid cafeoil malic

2. Animale de laborator - șoareci cu Efect analgezic, antiinflamator similar

artrită AINS (Liao J.C. et al, 2016)
I. Placebo
II. Gel obținut din extract Urticae
radix
III. Indometacin gel 2%; 1/zi 2 sapt

• 152 pacienți (gonartroză) – tratament cu

Studii clinice 1,54 g extract hidroalcoolic (IDS23- 335
mg/capsulă) din frunze; sinergism cu
diclofenac (Ramm S et al, 1995)
• 27 pacienți (studiu dublu orb randomnizat –
artroză la nivelul mâinii); I – placebo; II –
Urticae folium proaspată (1 sapt); ↓ durerea
R. alergice!!! și utilizarea de AINS (Randall C et al, 2000)
Anticoagulante • studiu dublu orb randomnizat paralel –
orale/antidiabetice/ asociere urzică, vitamina E, ulei de pește - ↓
antihipertensive utilizarea AINS (Jacquet A et al, 2009)
 Vitex negundo

 efect antiinflamator –
derivați flavonici, acțiunea
antioxidantă
 lignani (semințe) –
vitexdoină F, G, H) – in vitro
(macrofage RAW 264,7
↓NO, inhibă expresia iNOS)

Zheng C.J. et al, Anti-inflammatory and anti-osteoporotic lignans from Vitex negundo seeds, Fitoterapia, 2014, 93:31-38
100 pacienți cu gonartroză Studiu dublu orb ↓ durerea, ↓ inflamația
I. Placebo randomnizat placebo articulară, ↓ slăbiciunea
II. 2 tab x2/zi Rumalaya controlat (faza III) musculară/ ap. Osteofitelor
Forte (Boswellia (Srivastava N et al, 2005)
serrata, Comiphora
wightii, Alpinia galanga,
G. Glabra, Tinosporoa
cordifolia, Tribulus
terrestris, Vitex
negundo, Zingiberis
officinalis) – 6 luni
36 pacienți cu gonartroză Studiu clinic retrospectiv ↓ durerea, s-a imbunătățit
I. Placebo (Nipanikar S et al, 2012) mobilitatea
II. 2 capsule/ preparat
Ayurwedic – 130 mg
Boswellia + 100 mg
Commiphora mukul +
75 mg Withania
somnifera + 75 mg
Vitex negundo + 60 mg
Ricinus communis + 50
mg Nyctanthes
arbotritis (180 zile)
 Eleagnus angustifoliae
folium/fructus

 derivați ai quercetolului, ramnetolului, isoramnetolului – inhibă

COX, 5 LPO, Biflavonoide ↓ bradikinină și acid arahidonic; ↓
receptorului NMDA;
 acizi grași – acid oleic/ acid linoleic ↓ citokine; inhibă NfKb;
 steroli – sitosterol, eleagnosidă;
 AFC (acid cafeic);
 alcaloizi – eleagnină, harmină, harman – inhibă MAO, ↑5HT
(antidepresive triciclice);
 ulei volatil
Acțiune relaxantă
musculară - crisină

Tehranizadeh Z. A. et al, Russian olive (Eleagnus angustifolia) as a herbal healer, Bioimpacts, 2016,
6(3):155-167.
Hamidpor R et al, Russian olive (Eleagnus angustifoliaL.): from a variety of traditional medicinal
applications to its novel roles as active antioxidant , anti-inflammatory, antimutagenic and analgesic
agent, Journal of Traditional and Complementary Medicine , 2017, 7:24-29.
 90 pacienți cu gonartroză Studiu dublu orb ↓TNFα, ↑ IL-10
I. Placebo randomnizat
II. 15g/zi pulbere din fruct placebo controlat
proaspăt 8 sapt (Nikniaz Z et al, 2014)

90 pacienți cu gonartroză Studiu dublu-randomnizat ↓TNFα, ↑ IL-10

I. Placebo placebo controlat
II. Medulla (15 g/zi) (Nikniaz Z et al, 2015)
III. Fructul întreg (15 g/zi)
– 8 sapt.

80 pacienți cu gonartroză Studiu dublu orb ↓ durerea, AINS -

I. Placebo randomnizat
II. Administrare 200 mg placebocontrolat
extract apos EA + (Rabiei K et al, 2015)
ghimbir x2/zi – 2 luni
B. DERIVAȚI TERPENICI Calcone (isolicviritigenol)

G. glabra, G. inflata, G.uralensis

Liquiritiae radix

Saponozide ale acidului gliciretic

(glicirizina)

Flavone (licviritigenol) Izoflavone (glabridin, glabren)

poliholozide
Acid gliciretic/glicirizina ↓COX-2 - ↓ TxA2 Quang Q-c et al (2016)
Acid gliciretic Inhibă 11-β hidroxisteroid
dehidrogenaza
Isoliquiritigenin ↓NO, ↓PGE2 (in vitro LPS Kin J-Y et al, 2008
RAW264.7 macrofage),
inhibă expresia iNOS,
COX-2; ↓IL-6, inhibă
NfKb, inhibă fosforilarea
ERK1/2; p38
Isoliquiritigenin ↓ RANKL; inhibă Zhu L et al, 2012
osteoclastogeneza și
distrugerea osului (in vitro)
Isoliquiritigenin ↓IL-1β; ↓MMPS; inhibă Zhang L et al, 2018
activarea NfKb (in vitro
condrocite
Isoliquiritigenin Limfocite umane Yang F et al, 2017
Inhibă activarea
limfocitelor T prin
inhibarea fosforilării IκBα
și IKKβ

Glabridin - ↑ PI3K și CREB – protecție osteoblaste (Choi ME , 2011)

 Șobolani (cu OA) ↓ edemul labei Zhang RX et al, 2009
I.Placebo ↓TNF-α,
II. 2,3 g/kg ; 4,6 g/kg ↓IL-1β
amestec de Boswelia
carterii, Angelica sinensis,
Glychyriza glabra, S.
Milthiorriza

 hipokalemie; !!! Af. Cardio-vasculare;

 HTA; renale; HTA
Edeme; !!! Asociere cu hipokalemiante;
 alcaloză metabolică; contraceptive orale ↑ lemn
R.A.
 slabiciune musculară dulce;
glabridin inhibă CY3A4,
CY2B6.

EMA/HMPC/571122/2010 Corr. 1
 Harpagophytum procumbens DC. ;
HARPAGOPYTI RADIX Harpagophytum zeyheri Decne

In vitro (HepG2, Harpogozidă inhibă Hunag T et al, 2006 Harpogozidă

RAW 264.7) COX2, iNOS;NfKB

Condrocite OA tratate Inhibă AP-1; ↓IL-6, Hasseb A et al, 2016

cu IL-1β ↓MMP-13

Macrofage de la Inhibă formarea Kim J.Y. et al, 2015

nivelul măduvei RANKL; inhibă
osoase (in vitro) activitatea
osteoclastelor –
formarea filamentelor
de actină; reglează
activitatea JNK, ERK
Șobolani Act. Antiinflamatoare EM1201 – 12 Standardizarea !!!
I. Placebo (OA); similară MGextract uscat din – variabilitatea răspunsului
II. 110 mg/kc/zi diclofenacului; ↓ Curcuma longa 98% farmacologic;
EM1201 leucocite; ↓ VSH; curcuminoide, 35 mg
III. 1 mg/kc/zi ↓ MDA Boswellia – 30% acid
1,5-2% harpagozidă
diclofenac sodic (Akramas E et al, boswelic; 15mg
(17 zile) 2015) ananas, 18 mg
Harpagophyti radix
(8% harpagozidă); 2,8
mg extract armurariu
(60% silimarină)
 44 pacienți cu coxartroză Studiu dublu orb, ↓ utilizarea de AINS
(20 sapt) randomnizat, placebo
I. Placebo controlat
II. 2 caps/zi cu 480 mg (Frerick et al., 2001)
extract gheara dracului
Doza de ibuprofen ↓ treptat
800 mg/zi (8 sapt); 400
mg/zi ( 8 sapt); - AINS
(4 sapt)
75 pacienți cu Studiu deschis multicentrat ↓ durerea, ↑ mobilitatea
coxartroză/gonartroză Wegener & Lüpke, 2003
I. Placebo
II. 2400 mg extract
apos/zi (50 mg
harpagozidă/zi)
III. (12 sapt)
114 pacienți cu Studiu deschis ↓ durerea, , ↑ mobilitatea
coxartroză/gonartroză/ (Chrubasik et al., 2007)
dureri lombare
I. Placebo
II. 6 caps/zi (400 mg
extract apos uscat – 60
mg harpagozidă) – 54
sapt
Reacţii adverse
 hiperglicemie
 tulburări gastro-intestinale C.I
 bradicardie
hipotensiune/hipertensiune  ulcer gastro-duodenal;
arterială calculi biliari;
 copii < 18 ani;
 sarcină, alăptare

Antihipertensive

Antidiabetice

Anticoagulante  inhibitor CYP2C9 –

warfarină!

Antiinflamatoare

EMA/HMPC/627058/2015 Committee on Herbal

Medicinal Products (HMPC)
C. COMPUȘI STEROLICI

WITHANIAE
SOMNIFERAE RADIX

Medicina ayurwedică - Ashwaganda

Lactone sterolice (withanolide, withaferine );
Saponozide (sitoindoside VII, VIII);
Alcaloizi (anferinăm isopeletierină, somniferină
pseudo-withanină etc) Withaferin A
Compuși fenolici (rutozidă, acid galic etc)
Inhibă COX

Sing G.et alBiological activities of Withania somnifera, Annals of

Biological Research, 2010, 1(3):56-63
Sitoindosida I
In vitro (linii celulare) RAW264.7
– LPS (inflamație)
In vitro (linii celulare – KBM-5,
MCF-7, RAW 264.7)
Withaferina ↓ NO, inhibă expresia Oh JH. Et al (2008)
iNOS; inhibă fosforilarea Akt, IkB,
down-reglează activitatea NfKB
Whitanolide inhibă activarea Ichikawa H et al, 2006
NfKb (Il-1β); ↓TNF-α

Animale de laborator - șobolani ↓ durerea, ↓ inflamatia, efect Gupta A et al, 2013

I. Control asemănător metotrexatului
II. Placebo (artrita reumatoida
AR)
III. AR + 600-800 mg/kg corp
pulbere rădăcina de Withania
IV. AR + metotrexate 0,3 mg/kg
– 25 zile post inducere
tratament

Animale de laborator - șobolani

(AR) ↓ PCR, ↓ inflamația; ↓ RF, ↓ CRP; Khan MA et al, 2015
I. Placebo (AR) Efecte similare metotrexatului
II-IV. Extract apos din rădăcina de
Withania 100, 200, 300
mg/kg
IV. Metotrexat 0,25 mg/kg i.p. (20
zile)

Condrocite – withaferina A – up-reglare SOX9; ↓TNF-α, ↓IL-1β (Choudhary D et al,

2018)
 + Boswellia serata – gel
Studii clinice antiinflamatior (Goyal
S et al, 2011)

1. 60 pacienți cu artrită studiu dublu orb ↓ inflamația, ↓ durerea, ↑

reumatoidă randomnizat controlat mobilitatea
I. Placebo (Ghawte SA et al, 2014)
II. 7 mg/zi pulbere din
rădăcină x2/zi

2. 60 pacienți cu studiu dublu orb ↓ inflamația, ↓ durerea

osteoartrită randomnizat controlat ↑ mobilitatea; efect doză-
I. Placebo (Ghawte SA et al, 2014) dependent
II. 1 cps/zi – 125 mg
extract uscat (10%
withanolide
glicozidate, 32%
oligozaharide, 0,5%
withaferina A) –
4/8/12 sapt
* Efecte + durerea neuropată/ posibil interacțiune cu unii
receptori ai 5HT (Ramanath GSH et al, 2016)
 3-6 g/zi – p.v. Pulverizat;
300-500 mg/zi extracte
standradizate în withanolide
REACȚII
Justicia gendarussa ADVERSE

+ Boswellia serata –  tulburări gastro-intestinale

gel antiinflamatior (greață, vomă);
(Goyal S et al, 2011)  efecte abortive – CI sarcină;

hipoglicemiante

Asociere cu Interacțiuni
Dozare heterozide
hormoni tiroidieni cardiotonice
- tireotoxicoză

Deprimante
SNC
 B. REZINE

COMMIPHORA MUKUL

Oleo-gumi-rezine

E, Z guggulsteroli;
Acizi grași (acid oleic, linoleic,
palmitic, stearic),
Dimyrcen (ulei volatil);
α – camphorene (ulei volatil);
Aminoacizi – cistină, histidină,
alanină, prolină, triptofan, leucină etc
 compuși triterpenici (Myrhanol A)
 lignani (sesamină)
Jasuja ND, A review on bioactive compounds and medicinal uses of Commiphora mukul, Journal of Plant
Sciences, 2012, 7(4):113-137.
Shen T et al, The gennus Comiphora: a review of its traditional use, phytochemistry and
pharmacology, Journal of Ethnopharmacology, 2012, 142:319-330.
Shen T et al, The gennus Comiphora: a review of its traditional use, phytochemistry and
pharmacology, Journal of Ethnopharmacology, 2012, 142:319-330.
Studii in vitro
Fibroblaste de la nivelul
lichidului sinovial
(IL-1β)
Studii in vitro (HMEEC-
celule epiteliale de la
nivelul urechii) + LPS
(50µg/ml)
Animale de laborator
(sănătos)
I. Placebo sănătos
II. Lot sanatos + amestec
(C. mukul, Srychnos
nuxvomica, Boswelia
sereta) 100 mg/kg
III. Lot sănătos + 2 mg/kg
dexametazonă
IV. Lot AR + amestec
V. Lot AR +
dexametazonă (21 zile)
Preincubare cu Le Y.R. et al, 2008
guggulsteroli ↓ citokine
(RANTES, ENA-78); ↓
activitatea MMP-
1/MMP-3; inhibă
activarea NfKB
Guggulsteroli pretratament Song J.J. et al, 2018
(2,5; 5; 10; 25 µM) ↓TNF-
α; inhibă COX-2 și
degradarea Ikb-α
↓ durerea, inflamația, Patel SS et al, 2013
FR, PCR, VSH; efect
similar dexametazonei
↓ TNF-α, ↓ IL-12; ↓ NO
Farzaei MH et al, Potentially effective natural drugs in treatment for the
most common rheumatic disorder : osteoartrithis, Rheumatol Int, 2014
 Medicina Ayurwedică
Studii clinice
Laksha Guggulu1
Laksha -1part (gum).
Asthisanharaka -1 part (stem).
Arjun - 1 part (bark).
Ashwagandha -1part (root).
Nagabala -1part (whole plant).
Guggulu - 5 parts (gum).

Rajoria K et al, Clinical study on aksha Guggulu, Snehana, Swedana & Traction in Osteoarthritis (Knee
joint), Ayu 2010, 31(1):80-87.
 Boswellia serata;
BOSWELLIA
Boswellia sacra;
Boswellia carterii
Boswellia neglecta

• Acizi boswelici – α, β (10-21%) BA;

Ulei volatil
• Acizi boswelici acetilați (ABA 0,05-6%);
α,β pinen; borneol,
• 11-keto-β-acid boswelic (KBA 2,5-7,5%);
mircen, cadinen,
• 3-O-acetil-11-keto- β-acid boswelic (AKBA 0,1-
verbenonă
3%)

Bd↓,
administra
re repetată
-6h
 Acizii boswelici
Inhibă TLR4

Inhibă
Inhibă 5-LPO - COX, ALOX -12 elastaza
leucocitară

Inhibă PGE2
↓ NO, TNF-α, ↓IL-1β, sintaza
↓ leucotriene inhibă MAP kinaza;
(PGH2-PGE2
Inhibă MMP-3; MMP-
13 pro-inflamatoare)
TLR4 – toll like receptor

Iram F et al, Phytochemistry and potential therapeutic actions of boswellic acids: a mini-review, Asian Pacific
Journal of Tropical Biomedicine, 2017, 7(6):513-523.
Wang Q et al, Oral and topic boswellic acid attenuates mouse osteoarthritis, Osteoarthritis and cartilage, 2014,
22:128-132.
Ammon HPT, Boswellic acids in chronic imflammatory diseases, Planta Medica, 2006, 72(12): 1100-1116
 Animale de laborator
Șoareci cu OA Bd ↑ la administrarea topică; ↓ degradarea cartilajului,
I. Placebo (Wang Q et al, 2014) inflamația la nivel sinovial
II. Acid boswelic oral 10 și formarea de osteofite
mg/Kg
III. Acid boswelic – unguent
(12 sapt)

Șobolani cu OA ↓edemul labei; Fan Ay et al, 2005

I. Placebo TNF-α, ↓IL-1β
II. Extract de B. serrata Fără efecte secundare
standardizat 0,9 mg/kg/zi
(16-25) post inducere OA

Șobolani cu AR ↓ edem labei, efect similar Mishra NK et al, 2011

I. Control sanatos prednisolonei;
II. Control AR; ↓ TNF-α, IL-6; IL-1β;
III. AR+prednisolonă 10 ↓ AST, ALT, ALP ; ↓ auto-
mg/kg anticorpi; inhiba proteinazele
IV. AR + extract Liquiritiae combinația efect >>>
radix -150 mg/kgc/zi
V. AR + extract B. serrata 50
mg/kg/zi
VI. AR + amestec 1:1 extracte
(100 mg/kgc/zi) – 21 zile
 Studii clinice
1. 30 pacienți cu osteoartrita
I. Placebo
II. Extract standardizat de B.
serrata (40% acizi boswelici) –
8 saptamani
2. 60 pacienți cu OA
I. Placebo
II. 100 mg 5-Loxin
III. 100 mg Aflapin
(90 zile); extracte standardizate în
AKBA (30%)
3. 66 pacienți cu OA (genunchi)
I. Placebo
II. 1 capsulă cu extract
standardizat (40% BA) x3/zi
III. 10 mg valdecoxib – 6 luni
4. 120 pacienți cu gonartroză
I. 5g MSM (metilsulfonylmetan)
+ 7,2 g BA + vitamină C/zi
II. 1500 mg sulfat de
glucozamină/zi – 6 luni
Studiu dublu orb randomnizat
placebo controlat
(Kimmathar N et al, 2003)
Studiu dublu orb randomizat
placebo controlat (Sengupta K et al,
2010)
Studiu randomnizat prospectiv
(Sontakke S et al, 2007)
Studiu randomnizat prospectiv
(Notarnicola A et al, 2016)
R.A.
Radiografic --
↓ durerea, inflamația și ↑ motilitatea
↓ durerea, inflamația
↓MMP-3, ↓TNF-α,
↓ICAM-1
↓ durerea, ↓ inflamația, ↓degradarea
cartilajului – efectele s-au menținut
1 lună de la întreruperea
medicamentului, deosebire AINS
Eficacitatea superioara asociere cu
BA; ↓ durerea, ↓ utilizarea de AINS,
↑ mobilitatea
 Uncariae tomentosae cortex

Derivați
triterpenici (acid Uncaria tomentosa D.C./Uncaria guaianensis J.F.
oleanolic)
 pentaciclic – formosanină
(uncarină B), pteropodină
Alcaloizi (uncarină C), mitraphylină;
oxindolici  tetraciclic – rotundifolină,
rincofilină

Steroli AFC (acizi cafeic,

Alcaloizi
(stigmasterol, indolici p-coumaric,
campestrol) syringic)

Glicozide ale acidului

Glicozide ale piroquinovic (tomentosida A,B)
Cinconain proantociani acidului
1a/cinconain quinovic
1b
 Afecțiuni
osteoarticulare

Glicozide
Mitraphylină/ ale acidului
Proantociani Steroli
alcaloizi
quinovic

scavenger de ROS
↓IL-1α, IL-1β, TNF-α, IL-17, scavenger de ROS
Inhibă COX/iNOS, NfKb

CAON, Thiago, et al. Antimutagenic and antiherpetic activities of different preparations from Uncaria tomentosa (cat’s
claw). Food and Chemical Toxicology, 2014, 66: 30-35.
Jose L et al, Anti-inflammatory activity of two different extracts of Uncaria tomentosa (Rubiaceae), Journal of
Ethnopharmacology, 2002, 81:271-276
Amaral S et al, Plant extracts with anti-inflamatory properties – a new approach for characterization of their bioactive
compounds and establishment of structure-antioxidant actvity relationships, Bioorganic and medicinal chemistry, 2009, 17:1876-
1883.
Hardin SR, Cat’s claw: an amazonian vine decreases inflammation in osteoarthritis, Complementary
therapies in clinical practice, 2007, 13:25-28
in vitro (linia Jurkat) – ↓NfkB; inhibă COX - COX Aguilar JL et al (2002)
TNFα; pretratament cu 2 2 (extract A)
extracte standardizate în
5,61% (A) alcaloizi
oxindolici , respectiv
0,26% (B)/ șobolani -
edem al labei comparativ
cu indometacin

In vitro (celule THP-1 – ↓ IL-1β, ↓ TNF-α; inhibă Allen –Hall L. et al ,

LPS , extract standardizat fosforilarea ERK1/2; 2007
în alcaloizi MEK1/2

In vitro- condrocite OA Inhibă iNOS, MMP-9, MMP- Akhtar N et al (2011)

(IL-1β) + 1-10µg/ml 13, NO; up-reglarea
Flexsure (200 mg B. ACAN/COL2A1
serrata +1000 mg L.
meyenii + 300 mg Uncaria
+ 700 mg leucina)
 Biliografie selectivă

1.AKRAMAS, Laimis, et al. Anti-inflammatory and anti-oxidative effects of herbal preparation EM 1201 in adjuvant arthritic
rats. Medicina, 2015, 51.6: 368-377.
2. Chrubasik S ; Junck H ; Breitschwerdt H ; Conradt Ch ; Zappe H, Effectiveness of Harpagophytum extract WS 1531 in the treatment
of exacebation of low back pain: a randomized, placebo-controlled, double-blind study. European Journal of Anaesthesiology, 1999. 16,
118-29 .
3. Oh, J. H., Lee, T. J., Park, J. W., & Kwon, T. K. (2008). Withaferin A inhibits iNOS expression and nitric oxide production by Akt
inactivation and down-regulating LPS-induced activity of NF-κB in RAW 264.7 cells. European journal of pharmacology, 599(1-3),
11-17.
4. ICHIKAWA, Haruyo, et al. Withanolides potentiate apoptosis, inhibit invasion, and abolish osteoclastogenesis through suppression
of nuclear factor-κB (NF-κB) activation and NF-κB–regulated gene expression. Molecular cancer therapeutics, 2006, 5.6: 1434-1445.
5. Gupta, A., & Singh, S. (2014). Evaluation of anti-inflammatory effect of Withania somnifera root on collagen-induced arthritis in
rats. Pharmaceutical biology, 52(3), 308-320.
6. Khan, M. A., Subramaneyaan, M., Arora, V. K., Banerjee, B. D., & Ahmed, R. S. (2015). Effect of Withania somnifera
(Ashwagandha) root extract on amelioration of oxidative stress and autoantibodies production in collagen-induced arthritic
rats. Journal of Complementary and Integrative Medicine, 12(2), 117-125.
7. Sabina Evan Prince, Chandel Sonal, Rasool Mahaboob Khan. Evaluation of analgesic, antipyretic and ulcerogenic effect of
Withaferin A. Int J Integr Biol 2009;6(2):52e6.
8. LEE, Young-Rae, et al. Guggulsterone blocks IL-1β-mediated inflammatory responses by suppressing NF-κB activation in
fibroblast-like synoviocytes. Life sciences, 2008, 82.23-24: 1203-1209.
9. SONG, Jae-Jun, et al. Guggulsterone suppresses LPS induced inflammation of human middle ear epithelial cells
(HMEEC). International journal of pediatric otorhinolaryngology, 2010, 74.12: 1384-1387.
10. FAN, A. Y., et al. Effects of an acetone extract of Boswellia carterii Birdw.(Burseraceae) gum resin on adjuvant-induced arthritis in
lewis rats. Journal of Ethnopharmacology, 2005, 101.1-3: 104-109.
11. MISHRA, N. K., et al. Anti-arthritic activity of Glycyrrhiza glabra, Boswellia serrata and their synergistic activity in combined
formulation studied in freund's adjuvant induced arthritic rats. Journal of Pharmaceutical Education and Research, 2011, 2.2: 92.
12. KIMMATKAR, N., et al. Efficacy and tolerability of Boswellia serrata extract in treatment of osteoarthritis of knee–a randomized
double blind placebo controlled trial. Phytomedicine, 2003, 10.1: 3-7.
13. SENGUPTA, Krishanu, et al. Comparative efficacy and tolerability of 5-Loxin® and Aflapin® against osteoarthritis of the knee: a
double blind, randomized, placebo controlled clinical study. International journal of medical sciences, 2010, 7.6: 366.
14. SONTAKKE, S., et al. Open, randomized, controlled clinical trial of Boswellia serrata extract as compared to valdecoxib in
osteoarthritis of knee. Indian Journal of Pharmacology, 2007, 39.1: 27.
15. NOTARNICOLA, Angela, et al. Methylsulfonylmethane and boswellic acids versus glucosamine sulfate in the
treatment of knee arthritis: Randomized trial. International journal of immunopathology and pharmacology, 2016,
29.1: 140-146.