1

STĂRILE
CANCEROASE ALE
ENDOMETRULUI
 Introducere

 Cel mai frecvent tip de cancer genital

feminin, datorită scăderii incidenţei
cancerului de col
 Considerat ca un cancer “benign” datorită
unei supravieţuiri de peste 80% la 5 ani
 Ultimii ani au schimbat modul de abordare

2
 Istoric
 1878 – Freund: prima histerectomie abdominală pentru
cancer uterin
 1900 – Thomas Cullen: -"the treatment of choice in
endometrial cancer is abdominal hysterectomy with
removal of the adnexa.“
 1929 - Heyman at the Radiumhemmet in Stockholm
propun folosirea radiumului intra-cavitar
 1958 - Kottmeir publică 1439 cazuri tratate la acest
institut cu o rată de vindecare la 5 ani de 63.3%
 1965 - Prognosticul este legat de diferenţierea tumorală şi
de gradul invaziei miometriale: acest lucru a dus la
stadializarea clinică din 1971
3
 Incidenţă

 95% din toate neoplaziile uterului

 Între 0,4%ooo (China) şi 22,2%ooo San
Francisco
 În creştere în ultimii 50 de ani
 188 000 cazuri noi\an

4
Globocan, 2012

5
Rata de incidență
și mortalitate prin
cancer în lume la
100000
Globocan 2012

6
7
 Etiologie

 Factori de risc
 Pe lângă triada clasică - hipertensiune, obezitate, diabet – au mai fost
recunoscuţi şi alţi factori de risc.
 1. Obezitatea – studiile lui Wynder arată că pentru un surplus în
greutate de 10-25 kg, riscul de cancer endometrial creşte de trei ori.
Pentru valori mai mari riscul poate creşte de peste 10 ori. Înălţimea
peste 1,75 m este şi ea factor de risc sugerând că masa adiopasă
excesivă este de fapt factorul incriminat.
 2. Hipertensiunea arterială nu pare a fi un factor de risc independent
 3. Diabetul ca factor independent este controversat, riscul relativ
fiind considerat ca între 2,8 şi 1.

8
 Factori de risc

 4. Nuliparitatea dublează riscul faţă de femeile cu un

copil şi o triplează faţă de cele cu mai mult de cinci copii
 5. Prezenţa unui cancer de sân şi, mai puţin de ovar,
creşte riscul de cancer de endometru
 6. Menopauza tardivă, peste 52 de ani reprezintă un risc
relativ de 2,4 pentru cancerul endometrial
 7. Tratament estrogenic de substituţie
 8. Tratament cu tamoxifen
 9. Rasa neagră

9
 Etiologie

 Leziuni precursoare
 Endometrul poate avea o serie destul de
largă de leziuni posibile
 Hiperplaziile endometriale sunt (parte din
ele) considerate leziuni precursoare pentru
cancerul endometrial
 Au existat şi mai există multe tipuri de
clasificare a lor

10
 Hiperplaziile endometriale
• Comparaţie cu dezvoltarea
cancerului de col
Clasificare
• Comparaţie cu sistemul
Blaustein & Kurman 1984
Bethseda
Heines & Taylor 1987
• Cel mai important
WHO 1994 element: prezenţa atipiilor
Sugestie: • Halban: “nicht karzinom
- Hiperplazii endometriale aber besser heraus”
- Neoplazii endometrioide

11
Hiperplazii endometriale

Hiperplazie
atipică

Hiperplazie
complexă fa

Histeroscopie
Hiperplazie simplă
12
Hiperplazie
simplă

Hiperplazie Hiperplazie
complexă complexă cu
fără atipii atipii

13
 Mecanisme de transformare

 TGF – b Carcinom endometrial

 PRA şi PRB
 PTEN Subtipul I – derivat din
hiperplaziile endometriale,
 P 26-cyclin D estrogeno-dependent
 CDK-pRb
 Rb2/p 130 Subtipul II – derivat din
 Gena fhit endometru atrofic
independent hormonal

14
 Propuneri de mecanisme de transformare
carcinomatoasă

 Estrogenii induc proliferare celulară şi progestero-

nul o inhibă
 Componenţii familiei de TGF-b sunt consideraţi a
fi gene de supresie tumorală, lipsa lor poate
determina absenţa unor proteine care să inhibe
blocarea diviziunii celulare în faza G1 a ciclului
celular.
 Trei sferturi din cancerele endometriale conţin
PRB metilaţi (inactivi), dar receptorii pentru PRA
sunt normali.

15
 Clasificarea histologică
A. Carcinomul endometrioid B. Adenocarcinomul seros
1. Adenocarcinom tipic C. Adenocarcinomul cu
a. viloglandular celule clare
b. secretor
D. Adenocarcinomul
c. cu celule ciliate
mucinos
2. Adenocarcinom cu
diferenţiere scuamoasă E. Carcinomul scuamos
a. adenocacinom cu meta- F. Carcinomul mixt
plazie scuamoasă G. Carcinomul nediferenţiat
(adenoacantom)
b. carcinom adenoscuamos

16
 Stadializarea clinică FIGO
1971
 Stadiul 0 - carcinomul in situ. El corespunde situaţiilor în
care există doar suspiciune histologică de malignitate dar
care în prezent este tot mai puţin inclus în statistici.
 Stadiul I. - Leziunea este limitată la corp:
 Ia: lungimea cavităţii uterine nu depăşeşte 8 cm
 Ib: lungimea cavităţii uterine peste 8 cm
 Stadiul II. - Leziunea extinsă la col
 Stadiul III. - Leziunea extinsă în afara uterului (dar nu
depăşeşte pelvisul)
 Stadiul IV. - Invazia extrapelvină sau a vezicii şi/sau a
rectului

17
 Gradingul tumoral

 Gradul 1: adenocarcinoame cu < 5%

componentă solidă (excluzând aspecte de
diferenţiere scuamoasă)
 Gradul 2. diferenţiere moderată, cu arii
solide 6-50%
 Gradul 3. lipsa diferenţierii, sau
componentă exclusiv solidă

18
 Stadializarea chirurgicală
FIGO 1988
 Stadiul I: Carcinom limitat la corpul uterin
Ia: tumoră limitată la endometru
Ib: invazia miometrială < 1/2 din grosime
Ic: invazia miometrială > 1/2 din grosime
 Stadiul II: Cancer extins la cervix, dar nedepăşind uterul
IIa: interesare doar a glandelor endocervicale
IIb: invazia stromei cervicale
 Stadiul III: Extensia tumorală în afara uterului, dar nedepăşind pelvisul
IIIa: Tumora a invadat seroasa şi/sau anexa, şi/sau citologie peritoneală pozitivă
IIIb: metastaze vaginale
IIIc: metastaze la ganglionii pelvini şi/sau para-aortici
 Stadiul IV: Interesarea organelor vecine sau diseminare la distanţă
IVa: Interesarea mucoasei intestinale sau vezicale
IVb: metastaze la distanţă, inclusiv intra-abdominale şi/sau la ganglionii inghinali

19
 Diagnostic
 Screening ineficient
 Diagnostic clinic
 Diagnotic paraclinic – citodiagnostic
- echografia, TV Doppler
- histerografia
- histeroscopia
- RMN, CT scan
- biopsie de endometru
- markeri tumorali
20
 Diagnostic clinic
 Vârsta medie de diagnostic pentru cancerul endometrial
este 62 de ani.
 Deşi diagnosticul se pune de obicei după instalarea
menopauzei, 20% din cazuri vor fi diagnosticate înainte de
instalarea menopauzei şi 5% chiar înainte de 40 de ani.
 Screeningul nu s-a dovedit eficient economic.
 Unele femei cu menopauză tardivă, nulipare, la tratament
substitutiv cu estrogeni şi cu greutate excesivă sau
sângerările din postmenopauza ar putea fi investigate
suplimentar.

21
 Examen local

 Anamneză: istoric familial, tulburări menstruale,

infertilitate, tratamente hormonale, intevenţii,
altele
 Examen clinic general
 Examen local – examen cu valve
 EVD – mărimea, mobilitatea, consistenţa uterului,
formaţiuni anexiale, induraţii la nivelul fundurilor
de sac vaginale. Uter adesea de volum normal

22
 Citologie endometrială
 Numeroase instrumente: spatule din plastic, burete, perie, canulă
pentru spălătură-aspiraţie, endocitul lui Y. Rochet, Endocyt-ul lui
J.Cohen, Endoshave, EndoPan, Endo-pap, Endoscann, Inocurette. Ele
se introduc în cavitatea uterină ca un histerometru.
 În funcţie şi de experienţa citologului, pe un frotiu bine prelevat se
poate pune diagnosticul citologic de malignitate şi chiar de hiperplazie
atipică.
 28% din hiperplaziile adenomatoase şi 14% din hiperplaziile atipice
sunt îngropate profund în endometru
 Nivelul de exactitate variază după autori de la 50% la 90%
 Frotiurile endometriale negative trebuie să fie urmate de examene
complementare, existând între 6,1-25% fals negative.

23
  În adenocarcinom, celulele sunt
Citodiagnostic rotunde sau ovalare, uneori fuziforme
cu variaţii mari de volum.
 Citoplasma cianofilă arată un grad
marcat de vacuolizare, nucleii
prezintă diferite grade de
hipercromazie, cu pronunţate variaţii
de formă şi volum, nucleolii sunt
proeminenţi

24
 Ultrasunete
 În cancerul de endometru apar de la deformări ale
hiperplaziei la bulversări arhitecturale;
 Endometrul se dezorganizează progresiv până la a nu mai
fi identificabil ecografic.
 Invazia miometrială ar putea fi determinată preoperator în
aproximativ 80% din cazuri.
 Aportul sondei vaginale şi mai ales celei endocavitare
permite o apropiere diagnostică mai fidelă.
 Se pare că nu există cazuri de adenocarcinom de
endometru dacă grosimea endometrului este mai mică de 4
mm.

25
Ecografia
 Sondă vaginală
 Sondă abdominală
 4-5 mm

26
 Velocimetrie Doppler

 Indici de rezistivitate
 Hartă Power Doppler

Stadiul III
27
Histerografie
 Metodă mai mult istorică
 O lacună neregulată, cu
contururi anfractuoase.
 Dispariţie a lizereului de
securitate a marginii
uterine.
 Invadarea miometrului nu
poate fi afirmată de HG
 Amputare a cavităţii,
imagini noroioase sau
ceţoase

28
 Histeroscopia
 Carcinomul endometrial poate fi polipoid, semănând cu un
polip banal dar cu vase dilatate şi sinuoase, cu o suprafaţă
mai puţin netedă, poate fi nodular cu suprafaţă neregulată
şi bază largă de implantare, cu vascularizaţie atipică,
papilar cu multiple vegetaţii care plutesc în lichid sau
ulcerat.
 Pentru histeroscopişti experimentaţi precizia diagnosticelor
de hiperplazie endometrială sau adenocarcinom de
endometru poate atinge 94% sau 98,9% respectiv, fiind la
fel de performantă ca şi biopsia oarbă.

29
Imagini histeroscopice

30
 Rezonanţă magnetică nucleară
 În cazurile tipice de cancer de corp, tumora este izo-intensă cu endometrul,
uneori neregulată, de talie dependentă de volumul său. În micile tumori
inferioare la 2,5 cm, examenul poate fi normal. În plus, diagnosticul diferenţial
poate să se pună cu un fibrom sub-mucos sau o hiperplazie simplă a
endometrului, eventual cu o colecţie endocavitară.
 Pentru diagnosticul extensiei în profunzime, în miometru, există un semn
capital: ruptura zonei joncţionale traducând această penetrare miometrială. Dar
zona joncţională este diminuată în grosime, uneori chiar inconstantă după
menopauză. Diferitele studii clinice arată o corelaţie excelentă între imaginile
RMN şi adâncimea invaziei miometriale, locul tumorii şi implicarea cervicală.
Extensia pelvină este mai puţin bine evaluată. În ciuda unor limite RMN
rămâne tehnica actuală de imagerie cea mai performantă în această patologie.
 Mărirea contrastului imaginilor RMN cu gadolinium este eficientă în
aprecierea penetrării miometriale.

31
Imagini RMN

Stadiul Ia Stadiul Ib
32
Imagini RMN
Stadiul Ic

Stadiul IIIa

33
 Metode histologice
 Prelevarea de ţesut pentru
microscopie se poate face prin
biopsie endometrială, prin
chiuretaj uterin şi prin
histerectomie
 Chiuretajul aspirativ în toate
variantele (canula lui Novak,
sonda lui Karman, Vabra) dă
75-100% rezultate corecte.
 Tehnicile de microbiopsii intra-
uterine (Mi-Mark, Endocyte,
Endoscan, Inocurette) dau 50-
100% rezultate corecte.
 Chiuretajul uterin introdus din
1843 de către Recamier dă o
idee mai completă a stării
endometrului
 Colectarea întregii întinderi a
mucoasei corporale oferă toate
şansele de a descoperi într-un
stadiu încă la debut a unui
cancer endometrial.
 Fiabilitatea metodei este
considerată a fi foarte aproape
de 100%.
 “Chiuretajul etajat” preconizat
de Magendie şi Kottmeier.
34
Anatomie patologică

35
Macroscopie

36
Histologie

Adenocarcinom endometrial gr. III

Adenoacantom
Adenocarcinom endometrial gr. I
37
 Markeri tumorali

 Flow citometria
 Regiuni de organizare nucleolară
 Antigene tumorale: CEA, CA-125, CA 19-9
şi CA 15-3
 Receptori hormonali
 TAG – 72
 Antigene leucocitare

38
 Prognostic
 Stadializarea chirurgicală
 Adâncimea invaziei miometriale
 Implicarea cervicală
 Implicarea segmentului inferior uterin
 Implicarea spaţiilor capilare
 Gradingul
 Histologia
 Metastaze ganglionare pelvine şi paraaortice
 Citologie peritoneală pozitivă
 Metastaze anexiale

39
 Factori de prognostic extrauterini

 - expresia crescută a p53  - gradingul invadării

mutantă spaţiilor limfo-vasculare
 - exprimarea citosolică a  - prezenţa protooncogenei
VEGF sau a receptorului c-Ets 1
Flt-4 pentru VEGF  - prezenţa antigenului Ki-
 -imunohistochimia poziti- 67
vă pentru citokeratină la  - nivelul de CA-125 peste
studiul ganglionilor sau 35 U/mL
prezenţa în plasmă a  nivelurile TAG-72 (Tumor
citokeratinei 20 associated glycoprotein) şi
 - negativitatea pentru ER CA 15-3 dar cu sensibili-
 numărul crescut de regiuni tate inferioară şi numeroa-
de organizare nucleolară se rezultate fals pozitive
40
Tratament

 Chirurgical
 Radioterapie preoperatorie
 Radioterapie postoperatorie
 Chimioterapie
 Hormonoterapie

41
 Tratamentul chirurgical
 Îndepărtarea tumorii prin
Justificare histerectomie totală extrafascială
asociată cu anexectomie bilaterală
Stadializare chirurgicală rămâne primul pas în tratamentul
adenocarcinomului endometrial.
Limfadenectomia  Această recomandare este larg
răspândită şi cvasi-universală:
asociată   Tratamentul chirurgical este
posibil în peste 90% cazuri
Factori chirurgicali de  Permite orientarea rapidă asupra
stadiului, şi evaluarea necesităţii
prognostic limfadenectomiei pelvine şi
paraaortice
Tehnica chirurgicală   O serie de manevre se pot realiza
mai uşor chirurgical: citologie
peritoneală, explorarea pelvisului,
eventuala biopsie din epiploon

42
 Radioterapie

o Marie Curie – descoperirea radiumului 1895

o Heyman – radioterapie intracavitară 1935
o Radioterapie preoperatorie
o Brahiterapie 60-70 Gy\vag şi 25-30\uter
o Radioterapie postoperatorie 40/50 Gy
o Radioterapia exclusivă

43
 Chimioterapie

 Indicaţii
 Citostatice folosite singure sau în asociere
 Medicamente folosite: sărurile de platină,
ciclofosfamida, 5 fluoro-uracilul,
isofosfamida, paclitaxelul
 Polichimioterapia
 Concluzii

44
 Hormonoterapie
 Progestative
 Istoric (Kelly şi Baker în 1961),
 Cel mai folosit este medroxiprogesteronul acetat care se
administrează fie injectabil în forma retard, 400
mg/săptămână, fie oral între 200 şi 1000 mg/zi , rezultate
Alte soluţii: - tamoxifen
- interferon alfa
- aminoglutetimid
- anastrozol
- mifepriston
- clomifen
- analogi GnRH
45
 Supravieţuire

 Supravieţuiri la 5 ani:
 Stadiul I – 90%
 Stadiul II – 83%
 Stadiul III – 43%
 Stadiul IV – durata medie de supravieţuire –
1 ani de la diagnostic

46
Supravieţuire

47
 Concluzii
 Stadiile avansate continuă să aibă un prognostic
rezervat
 Conduita standard: chirurgie + radioterapie
 Chimioterapia şi hormonoterapia au rezultate încă
slabe
 Căi noi de cercetare pe linia interceptării
oncogenezei
 Opţiunea posibilă actuală –
diagnosticul precoce

48