Lupus y

Mofetil
Micofenolato
Dra. Melania Kurdián
Centro de Nefrología – Hospital de Clínicas “Dr. Manuel Quintela”
 Porqué el Mofetil Micofenolato
puede ser una opción?
1. Mecanismo de acción:
• El Mofetil Micofenolato (MMF) es hidrolizado a su
principio activo: el Ácido Micofenólico.
• Este ácido es un inhibidor potente, reversible y no
competitivo de la enzima Inosín 5 Fosfato
Deshidrogenasa, que interviene en la síntesis “de
novo” de la purinas (Guanosín trifosfato), necesaria
para la producción de ADN y la proliferación
celular.
• Tiene una acción antiproliferativa sobre células
inmunes y no inmunes
• En la células inmunes:
– Inhibe selectivamente la proliferación de linfocitos
T y B y monocitos/macrófagos.
– Disminuye la expresión de las moléculas de
adhesión (selectinas) en linfocitos y
monocitos/macrófagos al inhibir su glicosilación.
Esto determina:
– Inhibición de la migración de linfocitos y
monocitos/macrófagos desde la circulación a la zona
de inflamación y su adhesión y activación del
endotelio.
– Inhibición de la interacción entre las células
presentadoras de antígeno y el linfocito.
– Inhibición de la interacción del linfocito efector y las
células “blanco”.
• En la células no inmunes:

– Inhibe la proliferación de las células musculares lisas

de los vasos sanguíneos  disminuye la hipertrofia
intimal e hiperplasia de la media.
– Inhibe la proliferación de células mesangiales y su
diferenciación a miofibroblastos.
– Inhibe la proliferación de células tubulares.
 Progresión de la Lesión Renal
Mecanismos Inmunológicos
Respuesta Inmune
inapropiada
Citoquinas
Moléculas de adhesión
Factores de crecimiento
Activación del Angiotensina II (Ang II)
complemento

Linfocitos T
activación/proliferación

Infiltración linfocitos/macrófagos

Proliferación de células
mesangiales

Lesión glomerular Lesión intersticial

Fibroblastos/Miofibroblastos
Ang II TGF
Fibrosis Renal
 Progresión de la Lesión Renal
Mecanismos no Inmunológicos
Stress mecánico
Injuria podocitaria primaria
Lesión de la barrera glomerular
Alteraciones genéticas/bioquímicas

Angiotensina II (Ang II)

Citoquinas
Moléculas de adhesión
Factores de crecimiento
Linfocitos T
Otras
activación/proliferación

Infiltración linfocitos/macrófagos
Proliferación de células
mesangiales

Lesión glomerular Lesión intersticial

Fibroblastos/Miofibroblastos
Ang II TGF
Fibrosis Renal
2. Ha demostrado su eficacia y seguridad en Trasplante
para evitar el rechazo agudo y recientemente en el
tratamiento de la Nefropatía Crónica del Injerto.
3. Ha sido utilizado con buenos resultados en el
tratamiento de diversas enfermedades autoinmunes
como: Psoriasis, Anemias Hemolíticas, Artritis
Reumatoidea, Miastenia, Uveítis.
4. Estudios clínicos han evidenciado su efectividad en
el tratamiento de algunas NP mediadas por
mecanismos inmunológicos como: Vasculitis,
Nefropatía IgA y Membranosa.
5. Ha demostrado su eficacia en modelos animales de
LES: diminuye la síntesis de autoanticuerpos, mayor
sobrevida, retrasa la aparición de GN, disminuye su
severidad.
6. Estudios clínicos han mostrado su efectividad en
el tratamiento de la Nefritis Lúpica Proliferativa
tanto en la fase de inducción de la remisión
como en la fase de mantenimiento:

– M.A. Dooley y col, JASN 10: 833-839, 1999

– T.M. Chan y col, NEJM 343(16): 1156-1162, 2000
– G. Contreras y col, NEJM 350(10): 971-980, 2004
 Tratamiento de Mantenimiento
de la Nefritis Lúpica con
Mofetil Micofenolato
Una Opción Terapéutica Efectiva

Caorsi, H.; Kurdián, M.; Gadola, L.; Rodríguez, R.;

Mier, C.; Noboa, O.; González, F.

Centro de Nefrología - Hospital de Clínicas

Departamento de Fisiopatología - Facultad de Medicina
Universidad de la República
 Objetivo

• En el tratamiento de mantenimiento de la NL
con MMF evaluar:
– La respuesta terapéutica
– La dosis de corticoides asociada necesaria
para mantener la remisión
– La aparición de efectos adversos del MMF
 Pacientes y Métodos

• Se incluyeron en forma prospectiva pacientes con

diagnóstico histológico de NL tratados previamente
con Corticoides, CF y/o AZA con una o más de las
siguientes características:
– Persistencia de actividad renal moderada con AZA y
dosis elevadas de PDN.

– Requerimiento de dosis elevadas de PDN (20 a 30

mg/día) para mantener una remisión sostenida.

– Efectos secundarios severos de los corticoides y/o de

la AZA.
 Pacientes y Métodos

• Los pacientes fueron tratados con MMF Cell Cept®

250 mg/día al inicio aumentando hasta 2 gr/día con
el objetivo de mantener el sedimento urinario
inactivo y sin efectos secundarios gastrointestinles o
hematológicos.
• La dosis de PDN se modificó de acuerdo a la
actividad del lupus.
• Los inhibidores de la enzima de conversión y los
antagonistas de los receptores de la angiotensina
no fueron introducidos ni modificadas sus dosis
durante el estudio.
 Pacientes y Métodos
• Se realizó seguimiento mensual clínico y
paraclínico para evaluar la actividad:
– Del LES:
• Anticuerpos AntiDNAn.
• C3 y C4.
– De la nefropatía:
• Creatininemia (Cp).
• Proteinuria/día (Pu).
• Microhematuria.
 Pacientes y Métodos

• Se realizó Estudio de la Función Tubular

previo al tratamiento y al final del seguimiento:
• Determinación de proteinuria de bajo peso
molecular (PBPM) por HPLC.
• Osmolaridad urinaria en ayuno hídrico.
• Bicarbonatemia venosa.
• Glucosuria.
• Potasemia y potasiuria
 Análisis Estadístico

Se realizó test de “t” para muestras

pareadas o test de Fisher según el caso.
Resultados
 1. Características de la Población
NL Tiempo
Tratamiento previo
Edad de Tipo
Pacientes
(años) evolución OMS
(meses) CF AZA

1 54 15 Vb No Si
2 36 84 IV Si Si
3 43 79 IV Si Si
4 35 70 Vb No Si
5 23 52 IV No Si
6 26 61 IV Si Si
7 36 167 IV Si Si
8 42 99 IV Si Si
9 45 137 Vb No Si
37,8 ± 9,6 85 ± 45,3
 2. Tratamiento
Tiempo de Prednisona Prednisona
Dosis MMF
Pac. Indicación de MMF Tratamiento Dosis inicial Dosis final
(mg/día)
(meses) (mg/día) (mg/día)
Cataratas y dosis de mantenimiento de PDN
1 elevada 500 8 20 5
Cushing, cataratas, osteopenia severa y Pu
2 persistente 1000 7 10 5
Dosis acumulativa de CF y de mantenimiento
3 de PDN elevadas y retinitis por AZA 2000 14 30 10
Actividad del LES persistente (plaquetopenia)
4 y dosis de mantenimiento de PDN elevada 500 19 20 5
Cushing, leucopenia por AZA, Pu persistente
5 y dosis de mantenimiento de PDN elevada 1000 11 30 10
Leucopenia por AZA e infecciones severas
6 (Meningitis a criptocococo y Herpes Zoster) 500 8 15 7.5
PU persistente y dosis acumulativa de PDN
7 elevada 500 7 10 5
Leucopenia por AZA y dosis acumulativa de
8 PDN elevada 250 8 15 5
Osteonecrosis bilateral de MMII y MMSS, Pu y
9 microhematuria persistentes 1000 8.5 5 5
805 ± 527 10 ± 4 16.67 ± 8.7 6.39 ± 2.2
R 250 - 2000 R 7 - 19 R 5 - 30 R 5 - 10
 3. Evolución
Inicial Final p

1.6 ± 1.29 0.88 ± 1.07

Proteinuria (g/día) < 0.05
R: 0 - 3.7 R: 0 - 2.89
Microhematuria 6 pac 1 pac
0.93 ± 0.16 0.99 ± 0.16
Creatininemia (mg/dl) NS
R: 0.7 - 1.09 R: 0.87 – 1.4
125,56 ± 15.7 99.11 ± 33.89
PAS (mmHg) < 0.05
R: 100 -150 R: 90 – 130
89.78 ± 22.5 104.62 ± 46
C3 (90-180 mg/dl) NS
R: 71 - 144 R: 70 - 213
13 ± 4.95 15.75 ± 11.86
C4 (10-40 mg/dl) NS
R: 4 - 20 R: 6 - 43
37.78 ± 53.3 45.56 ± 106
Ac anti DNAn NS
R: 0 - 160 R: 0 - 320
Alteraciones tubulares 4 pac 1 pac
PBPM 5 pac 7 pac
Variación de la Proteinuria con el Tto.
4 Pre Ultimo
Pac. Tratamiento control
1 3,7 0
2 1,35 0,57
3,5 3 2,7 0
4 0,1 0
5 2,57 0,42
3 6 0 0,46
7 1,38 0
Proteinuria (g/día)

8 0 0
2,5 9 2,6 1,6
Línea de tendencia
1,58 ± 1,23 0,42 ± 0,52
2

1,5

1
p < 0,02
0,5

0
Pre Tratamiento Ultimo control
Variación de la PAS con el Tratamiento
160
p < 0,05
140

120 125,6
PA Sistólica (mmHg)

DS 15,7

100
99,1
DS 33,9
80

60

40

20

0
Pre Tratamiento Ultimo control
Variación de la Dosis de Prednisona
con el Tratamiento
30
p < 0,05

25
Prednisona (mg/día)

20

16,67
15 DS 8,7

10

6,39
5 DS 2,2

0
Dosis inicial Ultimo control
 En Suma:
• La proteinuria, la PAS y el requerimiento de
corticoides disminuyeron significativamente con el
tratamiento con MMF.

• No hubo variación en la creatininemia ni en los

parámetros humorales de actividad lúpica.

• Previo al tratamiento 4/8 pacientes presentaban

alteraciones funcionales tubulares, 3 pac las
corrigieron totalmente y 1 pac en forma parcial.

• Se observó PBPM en 5/7 pac previo al tratamiento y

en 7/7 pac en el último control.
 4. Actividad de la Enfermedad
y Complicaciones

• 1/9 pac: empuje moderado de la actividad renal

que revirtió rápidamente con el aumento de la
dosis de PDN por un corto período y del MMF.

• 1/9 pac: celulitis de cara.

• 1/9 pac: intolerancia digestiva que desapareció

al descender la dosis del MMF.

• 2/9 pac: alteraciones leves de las enzimas

hepáticas
 Conclusiones
 El MMF se mostró como una medicación efectiva y
segura en el tratamiento de mantenimiento de la NL
 Se logró un adecuado control de la actividad lúpica,
con descenso de la proteinuria y de la presión
arterial.
 El MMF permitió disminuir la dosis de corticoides.

Son necesarios estudios prospectivos con mayor

número de pacientes y seguimiento más prolongado
para evaluar el mantenimiento de la remisión y la
evolución de la función renal a largo plazo.