Oncologia modernă: de la tratamentele

locale la medicina de precizie

O călătorie în timp văzută prin ”ochii” unui oncolog român

Valentin CERNEA
Centrul de Diagnostic si tratament Oncologic ”ONCOCARD”- Brașov
Institutul Oncologic "Prof. Dr. Ion Chiricuta", Cluj-Napoca
Subiecte
• CANCERUL în cifre- o problemă globală

• Înțelegerea biologiei cancerului

• Progrese în tratamente/asociații terapeutice locale

• Evoluție/realizări în chimioterapia modernă

• Tratamente combinate- cheia de bolta a oncologiei moderne

• Valorificarea progresului în medicina de precizie spre practica clinică a

oncologiei

• Institute Comprehensive de cancer : rolul lor în controlul cancerului

• Rolul Comunității profesionale, asociațiile pacienților cu cancer și

factorilor de decizie politică în domeniul sănătății
Bolile non transmisibile o problemă globală
 Tendințe în incidența cancerului de 2030 vs PIB/țară

• 2/3 de decese de cancer vor apărea în țările cu PIB mic și mijlociu

• 2 mil. cazuri de cancer/an la populația cu infecție cu virusul hepatitei B, C, HIV și HPV

• Incidența acestor infecții este în creștere în aceste țări

 Înțelegerea biologiei cancerului

• Bazele genetice ale cancerului

• Proprietățile celulelor neoplazice

• Progresia tumorală și metastazarea

• Angiogeneza

• Heterogeneitatea celulelor canceroase: "cancerul

boala a celulelor stem
 Cronologia descoperirilor biologiei
cancerului

Pentru o mare parte din ultimele 2 milenii, înțelegerea noastră despre cancer a rămas relativ statică.
Începând din mijlocul secolului al XIX-lea, îmbunătățirile tehnologice au revoluționat capacitatea noastră de
a studia boala și au condus la o serie de descoperiri de schimbare a paradigmei. Acest proces a accelerat în
ultimele decenii și putem anticipa acum o epocă în care tumorile individuale pot fi analizate comprehensiv și
terapii personalizate concepute pentru a viza mecanismele oncogenice adecvate

Tannock I,Hill R, in “The Basic Science of Oncology”

McGraw Hill Medical 2014, p.151.
 Bazele genetice ale cancerului
Oncogeneza ”multi step”

În timpul oncogenezei, o tumoare dobândește progresiv un set de proprietăți anormale care îi permit să sprijine
masa în creștere a celulelor și în cele din urmă metastaze la site-uri îndepărtate.
Acest lucru constituie un proces multe etape care implică o serie de evenimente oncogenice, care pot apărea
atât la nivelul celulelor germinale (moștenit) cât și somatice.
În plus față de mutații genetice, aceste hit-uri pot implica modificări la nivelul epigenetic, transcriptomic,
proteomic, și metabolice.

Tannock I,Hill R, in “The Basic Science of Oncology”

McGraw Hill Medical 2014 p.149.
Proprietățile celulelor neoplazice

Celulele canceroase au o capacitate

de

supraviețuire nedeterminată,

extindere și

Metastaze în circumstanțe în care

creșterea ar fi în mod normal

constrânsă de o varietate de

semnale de reglare fiziologică.

Hanahan and Weinberg, 2011

Progresia tumorală și metastazarea

Tannock I,Hill R, in “The Basic Science of Oncology”

McGraw Hill Medical 2014 p.229.
Biologie tumorală-angiogeneza

Vasele de sânge tumorale prezinta

multiple anomalii structurale și

funcționale, și caracteristici

consistente

Cu

lipsa de maturare/normalizare,

denumită abnormalizare a vaselor

Tannock I,Hill R, in “The Basic Science of Oncology”

McGraw Hill Medical 2014 p.245.
 Biologie tumorală-angiogeneza (2)

Modificări legate de tumori în caracteristicile vasculare hipoxia

Rețeaua de reglementare dezorganizată din micromediul tumoral duce la

formarea vaselor de sânge care sunt structural, funcțional, și molecular anormale (vas "abnormalizare").

Unele dintre aceste anomalii oferă obiective pentru terapia antiangiogenic, care poate șterge selectiv vasele de sange tumorale.

Agenți de sânge-regia poate fie distruge vasele de sange sau de a restabili, cel puțin parțial, unele dintre caracteristicile lor normale

(normalizarea navei)

Tannock I,Hill R, in “The Basic Science of Oncology”

McGraw Hill Medical 2014 p.259.
 EMT-tranziția epitelial-mezenchimală

• Transformarea celulelor cu fenotip epitelial, polarizat

• la celulele ”motile”, fenotip mezenchimal.
• Acest proces este considerat a apărea în timpul dezvoltării
normale și vindecarea rănilor,
• Creșterea dovezilor că procese similare apar în cancer.

Kalluri and Weinberg, 2009

Heterogeneitatea comportamentului
biologic al celulelor canceroase
Macro și microheterogeneity în evoluția cancerului.

(a) schematic care ilustrează evoluția clonală.

Subclonele multiple evoluează de la clona

fondatoare (albastră) și suferă extinderi clonale

majore, compoziția populației celulare tumorale.

(b) arborele Phylogenetic reconstituit din datele de

macroheterogeneitate, reprezentând o traiectorie

evolutivă ramificată. Clona fondator (albastru)

reprezintă bagajul arborelui filogenetic

Barber et all.

Current Opinion in Genetics & Development 2015, 30:1–6

available at: www.sciencedirect.com

 Tratamente locale-chirurgia-pionierii

• În 1882 Halsted efectuat prima mastectomie

radicală pentru cancerul de sân în SUA, la
spitalul Roosevelt din New York;

• Baza rațională pentru aceasta operație:

• cancerul se răspândește centrifugal într-un mod

predictiv care implică ganglionii locoregionali

• mai mare de intervenții chirurgicale mai multe

șanse de a vindeca pacientul

William Stewart Halsted • Ce nu știa Halsted?

1852–1922
• Cancerul de sân ar putea fi metastazat de la
început!!
 Tratamente locale-radioterapie-pionierii

1895-descoperirea razelor X
Progrese în tratamente/asociatii terapeutice locale
Progresele tehnologice în radioterapie
• 1953 prima masină de cobalt de
megavoltaj (tratamente cruță pielea)
• 1980-acceleratoare liniare moderne
• 1990 imagistică axială CT pentru
planificarea 3D a distribuției dozei
• Sisteme informatice pentru optimizarea
distributiei dozelor
• Tehnologia IT în radioterapie
• Rezultatul
• Astăzi RT este o disciplina medicala
extrem de sofisticată capabilă de a livra
radiații cu o precizie de milimetri oriunde
în organism!
•
Rolul radioterapiei în tratamentul cancerului

Connell P, Hellman S, Cancer Res 2009; 69: (2). January 15, 2009
 Chimioterapia-evoluțiile timpurii (1)

La începutul anilor 1900, celebrul chimist german Paul Ehrlich- SARVARSAN) El a

fost cel care a inventat termenul de "chimioterapie" și l-a definit ca fiind utilizarea
substanțelor chimice pentru tratarea bolilor.

Carol Huggins1939

introducerea terapiei hormonale, bazată pe o observație timpurie asupra efectului

estrogenilor asupra cancerului de sân, bărbaților tratați cu cancer de prostată cu
hormoni și a fost capabil să prezinte răspunsuri prin scăderi ale nivelurilor
fosfatazei acide

Al doilea război mondial și perioada imediat post-război

nitrogen mustard (Mustin)și alți alkilanți utilizați în tratamentul leucemiilor și

limfoamelor
 WW II Bari, Italia, decembrie 2 1943

Uss. John Harvey, care transportă peste 100 de tone de bombe cu gaz de muștar, s-a dezintegrat într-o

explozie titanică. Ofițerii medicali și ajutoarele care tratează victimele nu știau de prezența gazului, care a

fost diluat suficient pentru a fi detectat de miros.

Primele decese au avut loc brusc la 18 ore după expunere.

Wiltse, Charles Maurice. The Medical Department: Medical Service in the Mediterranean and Minor Theaters.

(Washington: Office of the Chief of Military History, Dept. Of the Army): 350-351.]
Cornelius "Dusty" Rhoads, primul director al "noului”
Memorial Sloan Kettering Cancer Center în New-York (1945)
 Chimioterapia-dezvoltări timpurii (2)
• Vindecarea leucemiilor din copilărie de la 0% la aproape 80%
• limfoamele la aproximativ 60% rata de supraviețuire la 5 ani!
• Anii 1970: cancerul chimioterapie adjuvantă
• Bernard Fisher studiile NSABP
• contestarea status quo-ului, chestionarea necesității de mastectomie radicală
și radioterapie postoperatorie, a introdus chimioterapie adjuvantă CMF pentru
pacienții cu risc ridicat- îmbunătățire dramatică a rezultatelor
• Einhorn-Universitatea din Indiana
• primele vindecari în cancerul testicular metastatic
• Legea cancerului 1971
• NCI și societatea americană de cancer au determinat administrația Nixon să
adopte "Legea cancerului" așa-numita "războiul împotriva cancerului", care a
avut un efect profund asupra expansiunii și dezvoltării chimioterapiei pentru
următoarele 4 decenii.
DeVita V. T, Chu E, A History of Cancer Chemotherapy,

Cancer Res 2008; 68: (21). November 1, 2008

DeVita V. T, Chu E, A History of Cancer Chemotherapy,

Cancer Res 2008; 68: (21). November 1, 2008

DeVita V. T, Chu E, A History of Cancer Chemotherapy,

Cancer Res 2008; 68: (21). November 1, 2008

Harnessing progress in precision medicine towards clinical
practice of oncology

Molecular targets in cancer therapy

1.Intracellular signal transduction

• Growth factors, tyrosine kinases receptors

• Oncogenes and pharnesyl-transferase

• Cell cycle proteins (Cyclin D1)

• COX2 receptors

2.Apoptosis

3.Gene transcription

4.Angiogenesis and metastatic process

Comprehensive Cancer Institutions: their role in cancer
control

Cornerstone in oncologic care and research

• The oncologic patient’s treatment is a very complex process;

thus, the cooperation between surgeons, radiotherapists,
medical oncologists, anatomo-pathologists and other specialists
(multidisciplinary team) is absolutely necessary.

• Continuous research in cancer studies is indispensable, in order

to offer new discoveries to the patients as soon as possible.
(what we now call ”translational research”)

• The education for oncologists is feasible only in such

institutions that have a complex structure and offer a strong
material basis and all the necessary skills and competencies.
Institutele de cancer-începuturile

Curie Institut, Paris-1905

Radiumhemmet Karolinska
Stokholm 1910

Gustave Roussy Institut, Paris-1925

Institutul “Iuliu Maniu” pentru

Studiul si Profilaxia Cancerului
Cluj-1929
 Prof. Dr. Iuliu Moldovan,
Primul director și fondator al
Institutului Oncologic Cluj în
1929
Profesori ai Facultății de medicină,
directori ai Institutului Oncologic Cluj

Prof. Sandu Bologa 1989-1994

Prof. Lucian Lazăr
1994- 1997
Prof. Nicolae Ghilezan 1997-2001
Prof. Alexandru Irimie
2001-2011
Conf. Valentin Cernea- medical director
2004-2012
Conf. Patriciu Achimas
2011-2015
Conf. Anca Bojan 2013-2016
"Noul" institut 1964

1958-Ion Chiricuta
Director al
Institutului
 Ion Chiricuta si echipa operatorie 1985
Foto colectia Prof. I. Ch. Chiricuta Foto colectia Dr. V. Popescu

"Sosirea sa la Cluj, a fost, în cuvintele profesorului ION GOIA, ca un aer proaspăt în

atmosfera științifică a acestui oraș universitar, îmbacsită de mitchurinism și pavlowism
exagerat”.

"Pentru că el a recurs, uneori, la serviciile unor profesori sau tineri asistenți respinsi de
universitate, la insinuările rău intenționate că noul institut a devenit un paradis al
"reacționarilor", el a răspuns că este un institut de foști și viitori profesori: și a avut
dreptate ".

The history of the Laboratory of Pathology of the Cluj-Napoca Oncological Institute

G Simu, R. Buiga, Romanian Journal of Morphology and Embryology 2006, 47(2):201–206
 IOCN realizări majore
• 1960 prima unitate de cobalt pentru radioterapie

• 1972-o nouă mașină de cobalt de fabricatie canadiană "Cea mai înaltă tehnologie"
pentru RT în România

• 1982-primul centru din România care aplică chimioterapia curativă pentru cancerul
testicular

• 1992- noul lanț de radioterapie "High Tech"

• 2000- primul centru de cercetare radiobiologie din țară

• 2005 primul laborator de cercetare funcțională Genomics pentru profilarea

moleculară în cancer

• 2008 Institutul Oncologic a devenit membru al OECI (Organizația institutelor

Eurpean pentru cancer)

• 2014-lanț de radioterapie state of the art

Rolul Comunității profesionale, asociațiile pacienților
cu cancer și factorii de decizie în domeniul sănătății

 Advocacy (Pledoarie)

• pentru o viziune comună

• pentru a influența decidenții
• pentru a determina schimbarea

 Cine ar trebui să facă advocacy

• Instituții de sănătate
• Asociatii profesionale
• Asociațiile pacienților
• ONG-urile implicate în promovarea sănătății
• Societatea civilă
• Media
• Organizatii internationale: WHO, IAEA