Toxicologia

medicamentelor
neheterociclice
I.Acizi organici şi derivaţi ai acizilor organici
 I.1. Acizi organici cu acţiune antiinflamatoare
I.1.1. Acizi aril-carboxilici
I.1.1.1. Derivaţi de acid salicilic
I.1.1.2. Derivaţi de acid antranilic
(Fenamaţi)
I.1.2. Acizi arilalcanoici
I.1.2.1. Acizi aril-acetici şi heteroaril-acetici
I.1.2.2. Acizi aril-propionici
I.1.3. Acizi enolici
I.1.3.1. Derivaţi ai pirazolonei (pirazolidin-dione)
I.1.3.2. Oxicami
 I.2. Acizi organici cu acţiune antiepileptică: acid valproic
 DERIVAŢI DE ACID SALICILIC
analgezice-antipiretice, AINS
REPREZENTANŢI: acid acetil salicilic (aspirina), salicilat de metil, salicilamida,
salicilaldehida, salicil-aldoxima, salicilat de fenil, trisalicilat de magneziu şi colină,
salsalat (acid salicil-salicilic), flufenisal, diflunisal, sulfasalazină, olsalazină.

COOH COOH HO
CONH2

O C CH3 OH O C

O O

Acid acetil salicilic Salicilamida Acid salicil salicilic

COOH
COOCH3 COOC6H5
OH
OH OH

F
Salicilat de metil Salicilat de fenil

F
Diflunisal
 DERIVAŢI DE ACID SALICILIC
 ETIOLOGIA INTOXICAŢIILOR:
 consum cotidian mare de aspirină (în SUA 15 comprimate/lună/locuitor),
 intoxicatii voluntare cu aspirină (în unele ţări din Europa şi America
reprezintă cca. 20% din sinuciderile prin intoxicaţie; în SUA se produc mai mult
de 10 000 cazuri grave anual
(Minns AB, Cantrell FL, Clark RF. - Death due to acute salicylate intoxication
despite dialysis. J Emerg Med. 2011 May;40(5):515-7. doi:
10.1016/j.jemermed.2010.02.015. Epub 2010 Mar 29.
Karsbøl JD, Jørgensen HL, Dalhoff K. - [Low mortality following salicylic
poisoning].Ugeskr Laeger. 2010 Sep 13;172(37):2541-6.
Rauschka H, Aboul-Enein F, Bauer J, Nobis H, Lassmann H, Schmidbauer M.
- Acute cerebral white matter damage in lethal salicylate intoxication.
Neurotoxicology. 2007 Jan;28(1):33-7. Epub 2006 Jul 13.
 intoxicaţii accidentale propriu-zise la copii, mai ales cu comprimate
efervescente (în unele ţări reprezintă 15% din intoxicaţiile medicamentoase).
 intoxicaţii terapeutice prin hipersensibilitate sau prin supradozare
(favorizată de funcţia renală alterată, boala ulceroasă, ciroza hepatică,
ingerarea concomitentă a mai multor congeneri).
 folosirea îndelungată → abuz → intoxicaţie cronică
 DERIVAŢI DE ACID SALICILIC
 TOXICOCINETICĂ:
 Absorbţia: în stomac şi duoden (pentru formele
neionizate); salicilatul de metil: şi prin piele (atenţie la
copii trataţi cu unguente).
 Biotransformare:
 hidroliză (excepţie salicilamida), în plasmă şi ficat (sub
influenţa carboxiesterazelor);
 aspirina hidroliză şi în intestin sub acţiunea
dezacetilazelor bacteriene
 În sânge:echilibru dinamic între ionul salicilat liber şi cel
legat de proteinele plasmatice.
 Ionul salicilat - responsabil de majoritatea acţiunilor
farmacologice; în cazul aspirinei se adaugă şi
capacitatea de a acetila proteinele.
 DERIVAŢI DE ACID SALICILIC

 Acidul salicilic :
— glicocol-conjugare la acidul saliciluric
CO NH CH 2 COOH
OH

— glucurono-conjugare cu formare de glucuronid-ester sau glucuronid-eter

O
C COOH
O Gluc
OH O Gluc

— h id r o x ila r e în p o z iţia 5
C O O H C O N H C H C O O H
2
O H O H

H O H O
a c id 2 ,5 -d ih id r o x i b e n z o ic
a c id g e n tiz u r ic
(a c id g e n tiz ic )
 DERIVAŢI DE ACID SALICILIC

 Salicilamida: conjugare cu acidul glucuronic →

N-glucuronidă (care nu intră în ciclul entero-
hepatic) sau se hidroxilează, în mică măsură, în
poziţia 5 a nucleului aromatic
 Eliminarea: mai ales pe cale renală (prin filtrare
glomerulară), dar lent şi datorită reabsorbţiei
tubulare (alcalinizarea urinii cu ajutorul NaHCO3
reduce reabsorbţia tubulară).
 DERIVAŢI DE ACID SALICILIC
 antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)
 Acţiunea terapeutică: inhibarea formării prostaglandinelor şi
congenerilor acestora. Formarea eicosanoidelor ne permite şi
explicarea unor acţiuni toxice cauzate de fenomenul de cooxidare
cu participarea peroxidazei din PHS (prostaglandin - H - sintază).
Procesul de cooxidare:
 Determină activarea unor xenobiotice sporindu-le toxicitatea sau
dându-le direcţii noi de acţiune (ex. acetaminofen - nefrotoxicitate)
 Determină formarea unor metaboliţi ce acţionează convertind unele
sb la cancerigenul ultim (ex. fenilbutazona – radicalii peroxil formaţi
sub act PHS)
 Determină formarea cancerigenului ultim (aflatoxine, betanaftilamina)
 DERIVAŢI DE ACID SALICILIC

 Ciclooxigenaza nu este inhibată de corticosteroizi AI

 Prevenirea trombozei: aspirină, dipiridamol -  nivelul de
AMPc în plachete (aspirina inhibă TXA2, facilitând
efectele PGI2 circulante, dipiridamolul inhibă
fosfodiesteraza, care degradează AMPc)
 Ciclooxigenaza din peretele vascular este mai puţin
sensibilă decât cea plachetară la acţiunea inhibitoare a
aspirinei → se vor da doze cu care să se împiedice
formarea TXA2, fără a afecta formarea PGI2 din peretele
vascular.
 Acizi graşi Fosfolipide Acizi graşi
Fosfolipaza A2
esenţiali din membranele polinesaturaţi
celulare (acidul arahidonic)
COOH

Acid arahidonic

Ciclooxigenaza 2 O2
COX

7 4 2
9
1
O 8
6 5 3
COOH
10
Prostaglandin 14 16 18 20
H sintetaza 15
PHS
O 11
12
13 17 19

OOH
PGG2
X sau 2 HX
Peroxidază
XO sau 2X• + H2O
7 4 2
9
O 8
1

6 5 3
COOH
10
14 16 18 20
15
O 11
12
13 17 19

OH
PGH2

Izomerază Prosataciclin
Tromboxan sintază sintază

Prostaglandina D2 Tromboxan A2 Prostaciclină

PGD2 TXA2 PGI2
- vasoconstrictor potent -vasodilatator
- vasodilatator/ vasoconstrictor
- agregare plachetară -bronhodilataţie
- bronhoconstricţie
-bronhoconstricţie -relaxare uterină
-secreţie de renină
-contracţie uterină -inhibă secreţia gastrică acidă
- circulaţia renală -secreţie de renină
- filtrare glomerulară - filtrarea glomerulară (diureză,
natriureză, kaliureză)
 DERIVAŢI DE ACID SALICILIC
 MECANISMELE ACŢIUNII TOXICE
 stimularea SNC
 interferarea cu decuplarea fosforilării oxidative în cadrul transportului de
electroni.
1. Stimularea SNC
 Centrul respirator : stimulat direct de către salicilaţi (la doze toxice) şi indirect
prin creşterea pCO2.
 Salicilaţii cresc consumul de oxigen prin creşterea metabolismului celular →
hipertermie cu acumulare de CO2 → hiperpnee (creşterea amplitudinii
respiraţiei) → hiperventilaţie (creşterea ratei respiratorii) → creştere peste
normal a cantităţii de CO2 expirat prin plămâni → scade CO2 în plasmă

ALCALOZĂ RESPIRATORIE

compensare: rinichiul excretă HCO3- în cantit mare şi reţine H+

ACIDOZĂ METABOLICĂ
 DERIVAŢI DE ACID SALICILIC
Funcţionarea principalului sistem tampon pentru menţinerea pH-ului
sanguin:

+
C O 2 + H 2 O H 2 C O 3
H + H C O 3

pH-ul sanguin este dependent de raportul HCO3ˉ/H2CO3 în

conformitate cu ecuaţia Henderson-Hasselbach:

H2CO3 : CO2 dizolvat fizic; H2CO3 nedisociat (se calculează în fctie de pCO2)
când pCO2 şi concentraţia H2CO3 scad, raportul HCO3ˉ/H2CO3 creşte,
conducând la creşterea pH-ului sanguin.
 DERIVAŢI DE ACID SALICILIC
2. decuplarea fosforilării oxidative →  producţia de ATP →
compensarea prin  glicolizei (eficienţă energetică scăzută) →
producerea de acid lactic şi acid piruvic → ACIDOZĂ METABOLICĂ
3. creşte necesarul de glucoză periferică → orgs. foloseşte şi
rezervele de glicogen pt producerea energiei → acestea sunt epuizate
→ orgs. solicită metabolismul lipidic pt. a acoperi cerinţele energetice
(mec. eficient) → acumulare de acizi graşi liberi şi creşterea corpilor
cetonici → ceto-acidoză →  ACIDOZĂ METABOLICĂ
4. inhibarea dehidrogenazelor din ciclul Krebs → acumulare de
acizi organici, α-cetoglutarat şi oxalacetat → ACIDOZĂ
METABOLICĂ
5. inhibarea metabolismului aminoacizilor → acumulare de
aminoacizi → ACIDOZĂ METABOLICĂ.

REZULTATUL CUMULAT AL ACŢIUNII BIOCHIMICE A

SALICILAŢILOR
ACIDOZA METABOLICĂ CU DEFICIENŢĂ MARE DE ANION
 DERIVAŢI DE ACID SALICILIC
Alţi factori care contribuie acidoza metabolică:
 efectul deprimant vasomotor
 disocierea salicilatului la pH-ul plasmatic (contribuie la scăderea
pH-ului)
 gravitatea acidozei metabolice - dependentă de doză
 se întâlneşte mai frecvent la sugari şi copii foarte mici (dezvoltă
rapid acidoza metabolică)

6. salicilaţii influenţează glicemia:

 iniţial  glicemia (prin utilizarea rezervelor de glicogen şi mobilizarea
grăsimilor la acizi graşi liberi şi cetone)
 în final, depleţia rezervelor de glucoză → hipoglicemie (semnificativă
în salicilism cronic sau în timpul ultimelor stadii ale intoxicaţiei acute
cu salicilaţi)
 Scădere semnificativă a glucozei în creier, chiar la glicemii normale
 DERIVAŢI DE ACID SALICILIC
 Ingerarea de doze mari de salicilaţi →
schimbarea metabolismului salicilaţilor de la
o cinetică de ordinul I la o cinetică de ordinul
0 (rata degradării - independentă de doză → o
creştere a dozei determină o creştere peste
aşteptări a concentraţiei serice şi tisulare a
salicilaţilor)
 La doze mari  legarea de proteinele plasmatice
→  VD şi cantitatea absorbită
 La supradozări masive →  disproporţionată
a conc. în special în SNC
A. Efectele la nivelul SNC în intoxicaţia salicilică

Creşte nivelul de salicilat din creier

Stimularea centrului respirator B. Efectele metabolice în intoxicaţia salicilică

Inhibarea Creşterea
Hiperventilaţie Decuplare
enzimelor Inhibarea necesarului a
(dehidrogenaze) metabolismului de glucoză fosforilării
din ciclul aminoacizilor periferică oxidative
Krebs
p CO2

ATP
Alcaloză respiratorie Acizi organici
alfa-ceto-glutarat Aminoacizi
oxalacetat
Glicoliza

Compensare reală prin

eliminare crescută Stimularea Epuizarea
a HCO3- şi metabolismului rezervelor
reţinere mărită a H + lipidelor de glucoză

Acizi graşi
liberi
în ficat
Acid
lactic
Corpi
cetonici

Acid
Cetoacidoză
piruvic

Acidoză metabolică
 DERIVAŢI DE ACID SALICILIC
Simptomatologie – TOXIDROM SALICILIC
 Alcaloză respiratorie
 Acidoză metabolică
 Deshidratare - consecinţa a:
o  producerii de căldură (prin stimularea metabolismul lipidic şi glucidic) →
hipertermie şi diaforeză (transpiraţie abundentă)
o compensarea renală a alcalozei respiratorii → pierdere de ion carbonat acid →
antrenează pierdere de ionii de sodiu, de potasiu şi o cantitate echiosmolară de
apă;
o acidoza metabolică se adaugă la creşterea producerii de urină şi a pierderii de
electroliţi
o Deshidratarea severă - mai obişnuită la copii; asociată cu intoxicaţie moderată
până la severă.
 Tahicardie
 Hipertermie
 Tulburări electrolitice (hipoNa+, K, Ca 2+ - emie)
 Modificări ale glicemiei
 Posibile aritmii (prin hipoK-emie)
 Tulburări GI (dureri epigastrice, greaţă, vomă – consecinţa proceselor iritative)
 Tulburări de coagulare
 Tulburări nervos centrale: letargie, halucinaţii, convulsii (prognostic grav;
generate de: tulb electrolitice, acido-bazice, hipoglicemie, edem cerebral), coma
 DERIVAŢI DE ACID SALICILIC
 SIMPTOMATOLOGIE
 Intoxicaţia acută
 ingerarea de doze mai mari de 150 mg/Kg
 greţuri,
 vărsături,
 acufene
 Ingerarea de doze mai mari de 400 mg/Kg :
 voma devine severă,
 cefalee,
 hiperventilaţie,
 hipertermie,
 confuzie,
 neclaritate în vorbire,
 convulsii generalizate,
 comă,
 hiper- şi hipoglicemie,
 perturbări acido-bazice ca alcaloză respiratorie şi acidoză metabolică.
 DERIVAŢI DE ACID SALICILIC

 Majoritatea acestor manifestări rezultă din

stimularea SNC; de altfel gravitatea intoxicaţiei este
strâns corelată cu concentraţia salicilatului în creier
 În cazuri severe, desfăşurarea clinică poate evolua
către:
 edem pulmonar acut
 hemoragie (mai ales digestivă)
 insuficientă renală acută
 moarte prin colaps cardiovascular
 DERIVAŢI DE ACID SALICILIC
 Intoxicaţia cronică
 Salicilismul cronic se prezintă clinic într-o manieră similară cu stările
acute, dar este asociat cu:
 hiperventilaţie mai pronunţată
 deshidratare
 comă
 convulsii
 acidoză
 supradozările acute - corelate cu niveluri de salicilat de peste 25-
35mg/100mL
 salicilism cronic - la niveluri mai scăzute de salicilat (10-15mg/100mL)
 la concentraţii serice de salicilat mai înalte, semiviaţa medicamentului
poate fi prelungită la 15 - 30 de ore
 DERIVAŢI DE ACID SALICILIC
 Diagnostic de laborator:
 Salicilaţi – metoda Trinder (colorimetric, cu FeCl3); limita de detecţie: 10
mg%
 Niveluri toxice: > 25 mg%
 < 40 mg% : asimptomatic
 45 – 70 mg%: intoxicaţie uşoară
 60 – 95 mg%: intoxicaţie uşoară-medie
 100 – 140 mg%: intoxicaţie gravă
 > 145 mg%: intoxicaţie probabil letală
 Nomograma Done – permite aprecierea gravităţii intoxicaţiei acute în
funcţie de nivelul plasmatic de salicilat
 Deshidratarea, acidoza, febra, insuficienta renala complică folosirea
diagramei
 Nomograma tinde sa supraestimeze gravitatea intoxicaţiei în cazuri
moderate sau grave
 Are indice mare predictiv când e folosită pt determinări la 6 – 12 ore de la
ingerare (comparativ cu > 12 ore de la ingerare)
 Nomograma Done
180
Co 160 Posibil
nc 140 letala
en 120
tra
100
tia
se 90 *** Grava
ric 80
** Moderata
a 70
(m 60
g *
50
%) Usoara
40

30

20

10
0 12 24 36 48 60

Ore de la ingerare
 DERIVAŢI DE ACID SALICILIC
TRATAMENT
 Stabilizare:
 Rehidratare – urgent! (perfuzii cu glucoză %%, soluţie salină; indicator al unei
rehidratări corecte: debitul urinar: 100 – 200 ml/ora)
 Tratarea acidozei: admin. carbonat acid de sodiu.
 Tratarea convulsiilor: diazepam 5 – 10 mg iv
 Decontaminare:
 emeză în primele 4 h
 spălătură stomacală, administrând subsecvent cărbune activat (doze repetate
de cărbune activat măresc eliminarea intestinală a salicilaţilor şi le scurtează
semiviaţa).
 cresterea eliminarii prin alcalinizarea urinii ( > 10 ori excreţia de salicilat,
crescând pH-ul urinar la mai mult de 8). Acetazolamida - contraindicată pentru
alcalinizarea urinii (poate contribui la acidoza metabolică).
 hemodializa (la nivele de salicilat > 100 – 120 mg%)
 Complicaţii hemoragice în asociere cu un timp de protrombină prelungit -
indicată vitamina K
 Tratament de susţinere: reechilibrarea acido-bazică şi hidroelectrolitică,
calorică, metabolică, sustinerea functiilor vitale