BIOTRANSFORMAREA

(METABOLIZAREA)

Curs studenți anul III

Prof. dr. Cornel Chiriță
Etapa farmacocinetică în care structura
chimică a substanţei medicamentoase
(s.m.) este transformată, cu apariţia de
metaboliţi.
 Comportamentul medicamentelor în raport
cu biotransformarea
 majoritatea medicamentelor sunt
transformate în „n” metaboliţi;
 există medicamente - mai puține - care nu

sunt biotransformate şi se elimină ca atare

(se epurează prin eliminare).

 Tipuri de metaboliţi
 inactivi/activi

 netoxici/toxici
Biotransformarea medicamentelor - variante
 REGULĂ: BIOTRANSFORMAREA ARE LOC, DE
OBICEI, ÎN SENSUL FORMĂRII DE METABOLIŢI MAI
HIDROFILI (CARE SE POT ELIMINA ULTERIOR PE CALE
RENALĂ), INACTIVI ŞI MAI PUŢIN TOXICI.

 Excepţii! Există şi metaboliţi activi sau/şi mai

toxici
 s.m. activă → metabolit activ (cu aceeaşi acţiune)
 fenacetină (toxică renal) → paracetamol

(analgezice-antipiretice)
 codeină → morfină (analgezice-opioide)

 diazepam → oxazepam + nordazepam

(tranchilizante benzodiazepine)
 s.m. activă → metabolit activ (cu altă acţiune)
 acid acetilsalicilic → acid salicilic (nu mai are

efectul antiagregant plachetar al AAS)

 adrenalina → adrenocrom (hemostatic)
 s.m. inactivă (prodrog) → metabolit activ
 prednison → prednisolon

Această biotransformare are loc la nivel hepatic.

Toate medicamentele a căror activare depinde de sistemele
enzimatice ale organismului, nu pot fi administrate local
(ex. prednison).
 cloramfenicol palmitat → cloramfenicol
 eritromicina propionat → eritromicina

 benzatinbenzilpenicilina → benzilpenicilina

 perindopril → perindoprilat activ

 clopidogrel → derivat tiolic activ

 azatioprina → mercaptopurina
 s.m. → metaboliţi mai toxici
 Paracetamol – se biotransformă la epoxizi

toxici, care se leagă covalent de proteinele

hepatice (legătură puternică) → efecte toxice
hepatice, la doze mari.
Organismul se debarasează de epoxizi cu ajutorul
glutationului (GSH). Dacă doza de paracetamol este prea
mare, glutationul nu mai face faţă şi se manifestă
toxicitatea epoxizilor.
 Izoniazida (HIN) – se biotransformă prin
acetilare la acetilhidrazină, metabolit
hepatotoxic.
 Ciclosporina → acroleină (toxică la nivelul

vezicii urinare)
Biotransformarea paracetamolului
 Locuri de biotransformare
 ficat – loc principal
 alte locuri:
 la nivelul căii de administrare – calea orală – în lumen sau

la nivelul mucoasei intestinale, din cauza HCl şi a enzimelor

sau florei microbiene intestinale (prim pasaj gastro-
intestinal) – se pot produce:
- activări:
ulei de ricin lipaza acid ricinoleic
(inactiv) (activ – purgativ)

- inactivări: insulina, ACTH, penicilina G, adrenalina etc.

 în sânge – există esteraze – pot desface legăturile din esteri

→ inactivarea s.m. cu structură esterică (procaina,
acetilcolina, suxametoniu)
 în plămâni (prim pasaj pulmonar)
 Procesul de biotransformare
 neenzimatică (rar) – hidroliză
 enzimatică – majoritatea reacţiilor

unde: M = medicamentul
E = enzima
P = produsul de reacţie
K1 şi K2 = constante ale vitezei de reacţie
 Stadii de biotransformare:
 Stadiul I: reacţii de oxidare, reducere sau hidroliză;
catalizat de oxidaze, reductaze sau esteraze.
 Stadiul II: conjugări cu acid glucuronic, sulfat,
glutamină, glicină, glutation; catalizat de sintetaze.
 Uneori, medicamentul părinte poate să aibă o
grupare funcțională care se poate conjuga direct
 Cinetica procesului de biotransformare
 de ordinul II – combinată, Michaelis-Menten –
dependentă de concentraţia s.m. netransformată
şi de capacitatea sistemului enzimatic.
În cazul saturării sistemului enzimatic
respectiv (conc. saturaţie) – viteza procesului
devine constantă = v max (cinetică de ordinul 0).
Orice doză mai mare decât doza la care se atinge
conc. de saturaţie, va produce efecte de
supradozare.
 În general, s.m. la doze terapeutice nu realizează
Csaturaţie, deoarece majoritatea sistemelor
enzimatice îşi adaptează activitatea la cantitatea
de substrat. În consecinţă, biotransformarea se
reduce la o cinetică de ordinul I (dependentă
numai de concentraţia substanţei).
 Cinetica procesului de biotransformare
 Există şi situaţii în care se poate atinge Csaturaţie:
- dacă sistemele enzimatice au capacitate limitată
(chiar la D terapeutice se poate atinge saturaţia) –
ex. teofilina, fenitoina.
- dacă sistemele enzimatice au o mare nespecificitate
(metabolizează multe structuri diferite) – saturaţia
poate să apară la asocierea mai multor s.m. – ex.
S.O.M.H.
- în prezenţa s.m. inhibitoare enzimatice (ex.
paracetamol, ketoconazol, eritromicină) – poate să
apară saturaţia atât pentru aceste substanţe, cât şi
încrucişat, pentru alte substanţe metabolizate de
acelaşi sistem enzimatic.
- în insuficienţa hepatică – activitatea S.O.M.H.
poate fi redusă până la 50%.
ENZIMELE CITOCROMULUI P450 - SISTEMELE
OXIDATIVE MICROZOMALE HEPATICE (S.O.M.H.)

 Localizare – la nivel hepatic, în reticulul

endoplasmatic – biotransformă exclusiv s.m. lipofile
(care pot traversa membrana reticulului).
 Sunt active numai în prezenţa NAD citoplasmatic;
utilizează oxigen molecular (O2) şi citocromul P450
redus. Din reacţie rezultă medicamentul oxidat şi
H 2 O 2.

MH + (NADPH + H+) + O2 → MOH + NADP + H2O

 ENZIMELE CITOCROMULUI P450

 Nu prezintă specificitate de substrat, catalizând 7

tipuri de reacţii chimice:
- hidroxilare alifatică
- hidroxilare aromatică
- N-oxidare
- S-oxidare
- dezaminare oxidativă
- dezalchilare oxidativă
- epoxidare (→ epoxizi toxici)
ENZIMELE CITOCROMULUI P450
 Medicamente biotransformate - ex.:
- barbiturice
- benzodiazepine tip diazepam
- beta-adrenolitice lipofile tip propranolol
- fenitoina
- anticoagulante orale de tip warfarină
- antidiabetice sulfonamide
 Citocromul P450 – are numeroase izoforme CYP

 ex.: CYP3A4 – biotransformă aprox. 50% din

s.m. → posibilă saturare, frecvent. Alte
izoforme: CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9,
CYP2C19.
Denumirea CYP3A4 – familie/subfamilie/gena
MEDICAMENTE SUBSTRAT PENTRU IZOFORMELE CYP

Izoforma CYP Medicament biotransformat

CYP3A4 Benzodiazepine (alprazolam)
Blocante ale canalelor de calciu
Statine (atorvastatina)
Macrolide (eritromicina, claritromicina)
Antivirale antiHIV (indinavir, ritonavir)
CYP2D6 Antidepresive ISRS (fluoxetina)
Antidepresive triciclice
Beta-blocante
Antipsihotice (haloperidol, risperidona)
Analgezice opioide (codeina)
CYP2C19 Antiulceroase inhibitoare ale pompei de protoni
(omeprazol)
Antiagregante plachetare (clopidogrel)
Anticoagulante orale (warfarina)
FACTORI CARE INFLUENŢEAZĂ
BIOTRANSFORMAREA:

A. Structura chimică
B. Specia

C. Vârsta

D. Sarcina

E. Starea patologică

F. Variabilitatea interindividuală

G. Bioritmurile activităţii enzimatice

H. Alimentaţia

I. Asocierea medicamentelor
A. Structura chimică
a) Str. ch. foarte diferite, însă care au o
grupare chimică comună – pot fi
biotransformate pe aceeaşi cale enzimatică.
b) Str. ch. foarte apropiate (cu acelaşi nucleu,
dar cu radicali diferiţi) – pot fi
biotransformate la metaboliţi diferiţi,
corespunzători radicalilor
c) În general, o str. ch. poate fi metabolizată la
mai mulţi metaboliţi, în funcţie de radicalii
chimici biotransformabili.
 MAO
COMT

MAO

Durata de acțiune mai lungă

B. Specia
 Există diferenţe între animale şi om atât în ceea
ce priveşte calea de biotransformare (diferenţe
calitative), cât şi în privinţa procentului şi vitezei de
biotransformare (diferenţe cantitative). De exemplu:
 Iepurele – are atropinesterază → biotransformă cu viteză
mare atropina → nu se intoxică;
 Enzimele cit. P450 – sunt mai active la animalele mici

de laborator (rozătoare) → DE50 şi DL50 determinate la

animal vor fi mult mai mari comparativ cu omul. (Atenţie! la
extrapolarea rezultatelor studiilor preclinice la studiile
clinice).
C. Vârsta
 Nou-născut – sisteme enzimatice
nedezvoltate complet – enzimele de fază 1 se
dezvoltă în primele luni; sintetazele – se
dezvoltă mai lent, până la 2 ani. Consecinţa: la
copilul < 2 ani, sunt contraindicate
medicamentele biotransformate prin conjugare
(ex. cloramfenicol → sindrom cenuşiu).
 Vârstnic – scade activitatea sistemelor
enzimatice – în special a enzimelor CYP
Atenţie! Trebuie individualizate dozele pentru
medicamentele biotransformate de CYP: hipnotice
barbiturice, tranchilizante benzodiazepine, beta-
adrenolitice lipofile, antiaritmice tip chinidină, etc.
D. Sarcina
 se impune prudenţă la s.m. biotransformate prin
glucuronoconjugare – apare competiţie cu
hormonii sexuali.

E. Starea patologică
 în IH şi ciroză – scade activitatea enzimelor cit. P450
până la 50%. Atenţie! la s.m. biotransformate pe
această cale.
 în IC - scade fluxul sanguin hepatic - scade
metabolizarea hepatică
F. Polimorfismul genetic
 polimorfismul acetilazelor - există indivizi
"acetilatori rapizi" și "acetilatori lenți".
Medicamentele metabolizate prin acetilare
(izoniazida, procainamida), administrate în doze
terapeutice, pot fi ineficiente la acetilatorii rapizi
și pot produce reacții adverse de supradozare
relativă la acetilatorii lenți
 polimorfismul CYP2C19 - la metabolizatorii
lenți, clopidogrelul poate rămâne inactiv → efect
antiagregant scăzut → mortalitate
cardiovasculară crescută
INDUCŢIA ENZIMATICĂ

 stimularea activităţii unui sistem enzimatic

prin administrarea repetată a unei substanțe
medicamentoase sau nemedicamentoase, numită
inductor enzimatic.
 apare rapid (1-2 zile), este maximă la aprox. 1
săptămână, iar la întreruperea administrării, este
de lungă durată (zile → luni) – în funcţie de s.m.,
doze şi durata administrării.
 Ex.: barbituricele produc inducţie enzimatică asupra
citocromului P450 ce dispare în 1-4 luni după oprirea
unui tratament de lungă durată.
INDUCŢIA ENZIMATICĂ
 Consecinţele inducției:

1. Diminuarea treptată a efectului (toleranţa cronică

= obişnuinţa), cu tendinţă de a creşte dozele pentru
obţinerea efectului.
Acest lucru este permis pentru analgezice opioide, în
tratamentul durerilor cronice, crescânde, dar reprezintă
o atitudine total greşită în cazul altor medicamente
(ex. hipnotice, tranchilizante) – trebuie sistat
medicamentul şi administrat alt medicament, cu altă
structură.
 Consecinţele inducției (cont.):

2. Scăderea efectului unui medicament asociat,

metabolizat de același sistem enzimatic (inducție
încrucișată)

Ex. Asocierea unor inductori enzimatici puternici cu

contraceptivele orale poate duce la diminuarea eficacităţii
contraceptivelor; se impune o altă măsură de contracepţie
pe parcursul tratamentului cu inductorul respectiv.

3. Creșterea efectului și posibil apariția efectelor

adverse pentru prodroguri
INDUCŢIA ENZIMATICĂ

 Exemple de inductori enzimatici puternici:

Medicamente: Alte substanţe:

FENOBARBITAL SUNĂTOAREA (! Interacțiuni)
RIFAMPICINA Alcool etilic în consum cronic
CARBAMAZEPINA Crucifere (varză, broccoli)
GRISEOFULVINA Fum de tutun (benzpiren)
FENITOINA Insecticide halogenate.
FENILBUTAZONA
INHIBIŢIA ENZIMATICĂ

 diminuarea activităţii unui sistem enzimatic,

sub acţiunea unei substanţe numite
inhibitor enzimatic.
 apare mai lent (câteva zile) şi dispare mai
repede după oprirea tratamentului (1-24 ore),
comparativ cu inducţia.
INHIBIŢIA ENZIMATICĂ

 Consecinţele inhibiției:

1. Creşterea intensităţii și a duratei efectului

terapeutic, dar şi a incidenţei şi gravităţii RA.

2. Creşterea intensităţii și a duratei efectului, dar și

a incidenței RA pentru medicamentele
biotransformate de același sistem enzimatic
(inhibiție enzimatică încrucișată).

3. Scăderea efectului pentru prodroguri

ex. clopidogrel - antiagregant plachetar - atenție la asocierea
lui cu inhibitoare CYP2C19 - ex. omeprazol
INHIBIŢIA ENZIMATICĂ

 Exemple de inhibitori enzimatici medicamentoși:

PARACETAMOL
ERITROMICINA (şi alte macrolide)
KETOCONAZOL
FLUOXETINA
RITONAVIR
CIMETIDINA
OMEPRAZOL
CLORAMFENICOL
FENILBUTAZONA (inductor sau inhibitor
în funcţie de s.m. cu care se asociază).
INHIBIŢIA ENZIMATICĂ

 Alte substanţe cu efect inhibitor enzimatic:

alcool etilic în consum acut
 suc de grapefruit (conţine furanocumarine –

6’,7’-dihidroxibergamotina).