Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie “N.

Testemiţanu”
Catedra Farmacologie şi Farmacologie clinică

Farmacologia clinică a
preparatelor antireumatice .
Prepăaratele utilizate în
osteoporoză

Lec. Gheorghe Guşuilă

Chişinău 2016
1
 Medicaţia antiinflamatoare include mai multe
grupe de preparate cu mecanisme şi durată
de acţiune diferite care într-un fel sau altul
influenţează procesul inflamator sau
manifestările acestuia.

Se subdivizează în 3 clase:
I. Preparatele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS).
II. Preparatele antiinflamatoare steroidiene.
III. Preparatele antireumatice specifice.

2
 PREPARATELE ANTIINFLAMATOARE
NESTEROIDIENE ( AINS )
(Clasificarea după selectivitate)

A. NESELECTIVE (acţionează asupra ciclooxigenazei 1 şi 2 )

1. SALICILAŢII ( derivaţii acidului salicilic):

-acidul acetilsalicilic; -salicilamida;
-salicilatul de metil; -diflunisal;

2. DERIVAŢII DE PIRAZOLONĂ :
-fenazona; -oxifenbutazona;
-aminofenazona; -kebuzona;
-propifenazona; -clofezona;
-fenilbutazona; -azapropazona.
3
3. DERIVAŢII ACIZILOR INDOLACETICI:
-indometacina; -ketorolac;
-sulindac; -tolmetina.
-etodolac;

4. DERIVAŢII ACIZILOR ARILACETICI:

-diclofenac; -lonazolac;
-alclofenac; -nabumetona.
-aceclofenac;

5. DERIVAŢII ACIZILOR ARILPROPIONICI:

-ibuprofen; -dexketoprofen;
-flurbiprofen; -carprofen;
-ketoprofen; -naproxen;
-fenoprofen; -acid tiaprofenic.
4
6. DERIVAŢII ACIDULUI FENAMIC (FENAMAŢII):
-acid flufenamic; -acid tolfenamic;
-acid mefenamic; -acid niflumic.
-acid meclofenamic;
7. OXICAMII:
-piroxicam; -lornoxicam.
-tenoxicam;
8. DERIVAŢII PARAAMINOFENOLULUI:
-paracetamol; -fenacetină.

B. SELECTIVE (acţionează selectiv asupra ciclooxigenazei 2)

1. COXIBII:
-celecoxib; -lumiracoxib.
-etoricoxib;
2. ALTE:
-nimesulid; -meloxicam.

3. CU ACŢIUNE SELECTIVĂ ASUPRA CICLOOXIGENAZEI 1:

-acid acetilsalicilic în doze mici.
5
O importanţă mai mare pentru utilizarea
clinică a preparatelor antiinflamatoare are
clasificarea în funcţie de selectivitatea faţă
de ciclooxigenază, deoarece structura
chimică a preparatului nu permite a
prognoza eficacitatea clinică şi toxicitatea.
Actualmente, AINS se utilizează pe larg
în diferite domenii ale medicinii, în deosebi
în reumatologie. Aceste preparate posedă
efect antiinflamator, analgezic, antipiretic,
antiagregant.
6
 MECANISMUL DE ACŢIUNE:

Antiinflamatoarele nesteroidiene inhibă ciclooxigenază

(COX), responsabilă de metabolizarea acidului arahidonic
şi sinteza prostaglandinelor, prostaciclinei, şi
tromboxanului.
Există două izoenzime a ciclooxigenazei- COX- 1 şi COX-
2.

COX-1 persistă permanent în majoritatea ţesuturilor fiind

necesară pentru menţinerea homeostaziei tisulare. COX-2
nu se depistează în ţesuturile normale, dar nivelul ei creşte
considerabil în focarele de lezare tisulară ca răspuns la
eliminarea mediatorilor proinflamatori şi a citochinelor.

7
Blocarea COX-2-este un mecanism important al
acţiunii antiinflamatoare şi analgezice, iar
blocarea COX-1este cauza apariţiei efectelor
adverse. Pe lângă blocarea COX-2, efectul
antiinflamator al AINS este condiţionat şi de alte
mecanisme:
 inhibarea funcţiei neutrofilelor ( cauzată inclusiv şi
de blocarea fosfodiesterazei);
 dereglarea interacţiunii leucocitelor cu endoteliul
vascular;
 inhibarea activării factorului de transcripţie NF-kB
(reglator a sintezei mediatorilor proinflamatori);
 blocarea sintezei metaloproteinazelor;
 efectele centrale antinociceptive;
 influenţarea asupra proceselor de apoptoză etc. 8
 INDICAŢIILE AINS:
- Afecţiunile reumatice: reumatism, artrita reumatoidă, artrita
gutoasă, artrita psoriatică, spondilita anchilozantă, sindromul
Reiter.
- Maladiile nereumatice a aparatului locomotor: osteoartroza,
periartritele, tendinitele, bursitele, afectările traumatice a
articulaţiilor şi ţesuturilor moi, inclusiv cele sportive.
- Afecţiunile neurologice: neuralgia, radiculita, sindromul lumbago,
simdromul işiatic.
- Sindromul algic: durerile postoperatorii, durerile de dinţi, cefaleia,
colica renală, hepatică.
- Dismenoreia (pe lângă cuparea sindromului dureros cauzat de
creşterea tonusului uterin în urma hiperproducţiei
prostoglandinei F2 alfa, se diminuează şi hemoragia.
- Stările febrile (febra >38 grade C ).
- Profilaxia trombozelor arteriale.
9
 PRINCIPIILE DE UTILIZARE ŞI
EFICACITATEA AINS.

Modul de administrare a AINS: per os,

parenteral, sub formă de supozitoare rectale.
Administrarea formelor injectabile este
recomandabilă în tratamentul durerilor acute (nu
mai mult de 3-5 zile). Administrarea formelor
injectabile nu diminuează riscul apariţiei
efectelor adverse sistemice, dar adaugă riscul
complicaţiilor locale. Preparatele moderne
pentru utilizare internă au biodisponibilitate
înaltă şi manifestă aceiaşi intensitate a efectului
analgezic.

10
În tratamentul osteoartrozei articulaţiilor genuchilor
şi mâinilor, de asemenea în tratamentul afecţiunilor
inflamatorii a ţesuturilor moi AINS pot fi utilizate
local, topic sub formă de unguente. Eficacitatea
utilizării topice este confirmată prin investigaţii
clinice şi ca regulă se face suplimentar la
administrarea sistemică pentru a creşte efectul
analgezic şi a micşora doza sistemică când
preparatul se suportă rău şi persistă riscul reacţiilor
adverse.

11
Eficacitatea utilizării sistemice a AINS în afecţiunile
reumatice este confirmată prin studii clinice
rondomizate. Ele contribuie, la administrare
îndelungată, la diminuarea esenţială a durerii şi
ameliorarea stării la 60-70% pacienţi cu artrită
reumatoidă, însă chiar fiind utilizate în doze mari nu
diminuează progresarea maladiei.

AINS sunt preparate de prima linie în cuparea

durerilor şi inflamaţiei în spondiloartrita anchilozantă.
Unele studii confirmă că la utilizarea pe parcursul a
mai multor ani a AINS ele sunt capabile să diminuă
progresarea modificărilor în coloana vertebrală. AINS
sunt preparate de elecţie în afectarea reumatică a
ţesuturilor moi (periartrite, tendinite, bursite etc.). 12
În artrita acută gutoasă utilizarea AINS e
cea mai eficientă metodă de tratament. În
osteoartroză, administrarea AINS în cadrul
tratamentului complex repede contribuie la
ameliorare simptomatică şi această
ameliorare se menţine pînă la apariţia
acţiunii condroprotectoarelor. La utilizarea
unor preparate din grupul AINS se
încetineşte procesul destructiv în ţesutul
cartilaginos.
13
Conform rezultatelor studiilor clinice
rondomizate, toate preparatele antiinflamatoare
nesteroidiene, fiind utilizate în doze echivalente,
posedă acţiune curativă similară. AINS
selective nu sunt mai inferioare după efectul
analgezic comparativ cu cele neselective.
Totodată experienţa utilizării clinice a AINS ne
confirmă faptul că sunt diferenţe individuale la
unii pacienţi în eficacitatea anumitor preparate
antiinflamatoare, cauzate de particularităţile
individuale ale pacienţilor în farmacocinetica
preparatelor – biodisponibilitatea, viteza
metabolizării, capacitatea de a se acumula în
zona de inflamaţie în concentraţii mai mari ca
cele plasmatice etc. 14
Majoritatea studiilor clinice ce confirmă
efectul bun al AINS prevăd utilizarea
îndelungată a acestor preparate în doze
medii şi mari. Nu se confirmă un efect
analgezic şi antiinflamator mai marcat la
utilizarea dozelor “supraterapeutice” ale
AINS, de aceea nu este raţională utilizarea
dozelor mai mari ca cele recomandate,
deoarece creşterea dozei este însoţită de
creşterea incidenţei reacţiilor adverse.

15
 CONTRAINDICAŢII :

Ulcer gastroduodenal evolutiv (şi

antecedente de leziuni gastrointestinale),
insuficienţa hepatică, insuficienţa renală,
cardiopatiile decompensate,
hipertensiunea arterială severă,
hemopatiile şi diatezele hemoragice,
sarcina, hipersensibilitatea la preparat.

16
17
18
 EFECTELE ADVERSE ALE AINS :
Tulburările gastro-intestinale: -dereglări dispeptice subiective
(greţuri, vomă, diaree, constipaţii, pirozitate, dureri epigastrice),
afectarea mucoasei gastrointestinale- eroziuni, ulcere,
hemoragii (gastropatia AINS), afectarea ficatului, afectarea
intestinului;
Tulburările renale: -dereglarea filtrării glomerulare, creşterea
nivelului TA, necroză papilară, nefrită interstiţială;
Tulburările cardio-vasculare: -riscul trombozelor,
decompensarea activităţii cardiace.
Tulburările neurologice: -cefalee, meningită aseptică;
Tulburările hematologice: -agranulocitoză;
Hipersensibilitate, reacţii alergice:-urticarie, astm bronşic,
pneumonită;
Altele: -ototoxicitate, stomatită, sialodenită, cardită, vasculită,
pancreatită, retenţie urinara acută, sterilitate feminină.
19
 PREPARATELE ANTIREUMATICE SPECIFICE
Compuşii de aur: AUROTIOMALAT DE SODIU,
AUROTIOSULFAT DE SODIU, AUROTIOGLUCOZA,
AUROTIOPROL, AURANOFIN.
Se indică suplimentar la AINS, dacă acestea nu inhibă esenţial
inflamaţia articulaţiilor.

FARMACODINAMIA:
Inhibă capacitatea funcţională a fagocitelor mononucleare
implicate în iniţierea inflamaţiei cronice a sinovialei mediată
imunologic, împiedică activarea T-limfocitelor şi dezvoltarea
reacţiei autoimune.
Eficacitatea compuşilor aurului în artrita reumatoidă este
comparabilă cu eficacitatea metotrexatului. Avantajul constă în
lipsa imunosupresiei şi diminuarea riscului infecţiilor
intercurente. Eficacitatea terapeutică este evidentă la 70%
pacienţi cu artrită reumatoidă şi se instalează după o perioadă
de latenţă de 10-20 săptămîni.
20
FARMACOCINETICĂ:

Aurotiomalatul de sodiu conţine 50% de aur. Se

injectează i/m, C max. plasmatică se instalează peste
4-6 ore după injectare. Se leagă de proteinele
plasmatice în proporţie de 90%. Se acumulează în
ţesutul reticuloendotelial (sistemul mononuclear
fagocitar), ficat, splină, măduva hematopoietică şi
articulaţiile afectate. Se elimină foarte lent,
preponderent pe cale renală (după un tratament de
durată eliminarea se face timp de un an).

Auranofinul conţine 29% aur. Biodisponibilitatea după

administrarea orală constituie 15-35%, C max.
plasmatică se instalează peste 1,5-2,5 ore , se fixează
în proporţie mare de proteinele plasmatice, se elimină
lent din organism.
21
INDICAŢII:
Artrita reumatoidă, suplimentar la AINS
dacă acestea nu inhibă semnificativ
inflamaţia în articulaţii;
Artrita reumatoidă juvenilă;
Dermatite buloase, pemfigus.

CONTRAINDICAŢII:
Dereglări marcate a funcţiei ficatului,
dereglări hematologice, lupus eritematos
sistemic, dermatoze evolutive, sarcina,
perioada de alăptare. 22
REACŢII ADVERSE:
Sunt frecvente ( circa la 30% pacienţi).
Erupţii cutanate cu prurit, tulburări gastrointestinale, stomatită,
diaree, modificări hepatice, dereglări hematopoietice
(agranulocitoză, trombocitopenie, anemie aplastică),
pneumonită.
În caz de complicaţii grave se administrează dimercaprol
(preparat ce leagă aurul) în doza de 2,5 mg/kg i/m de 4-6 ori/zi
în primele 2 zile, apoi 2 ori/zi timp de 5-7 zile.

PRINCIPII DE DOZARE:
Aurotiomalatul de sodiu se administrează iniţial în doza de 10-
20 mg i/m profund o dată în săptămînă, cu creşterea dozei pînă
la 50 mg în săptămînă pînă la remisia procesului sau doza
totală de 1 g. Apoi intervalul dintre injecţii se creşte progresiv la
2, apoi 4 săptămîni.
Auranofinul se administrează oral , doza uzuală – 6 mg/zi în 1-2
prize, la mese.
23
 SULFASALAZINĂ
Preparat combinat ce cuprinde în moleculă
SULFAPIRIDINĂ şi ACID 5- AMINOSALICILIC.

FARMACODINAMIA
Se consideră, că spre deosebire de afecţiunile
inflamatoare ale intestinului, în care activitate
antiinflamatoare manifestă acidul 5-
aminosalicilic, în afecţiunile reumatice acţiunea
antiinflamatoare a preparatului se datorează în
primul rînd sulfapiridinei.
24
Mecanismul molecular principal ce determină
efectele antiinflamatoare ale sulfasalazinei:
inhibarea factorului de transcripţie NF-kB, ce
joacă un rol foarte important în reglarea sintezei
citochinelor care participă în dezvoltarea
răspunsului imun şi a inflamaţiei.
Efectul antiiflamator apare numai la acţiunea
moleculei intacte de sulfasalazină şi nu a
componenţilor ei particulari. Sulfasalazina
inhibă sinteza TNF-alfa (factorul de necroză
tumorală alfa).
Eficacitatea sulfasalazinei în artrita reumatoidă
este comparabilă cu cea a compuşilor de aur şi
a penicilaminei.
25
FARMACOCINETICĂ:
Sulfasalazina se absoarbe parţial în intestinul subţire
(pînă la 10%).
Cea mai mare parte ajunge în intestinul gros, unde
sub influenţa bacteriilor intestinale se dezintegrează în
componenţii săi - acidul 5- aminosalicilic şi
sulfapiridina.
C max. plasmatică se instalează peste 3-5 ore după
administrare.
Se leagă intens de proteinele plasmatice.
Participă în ciclul enterohepatic, se elimină cu bila şi
urina.
T ½ -6 -17 ore. 30 % de acid 5- aminosalicilic eliberat
din sulfasalazină se elimină sub formă acetilată cu
urina, 50% - cu masele fecale.
Sulfapiridina se metabolizează intens în ficat, se
elimină cu urina.
26
INDICAŢII:
 Artrita reumatoidă;

 Spondiloartrita anchilozantă;

 Colita ulceroasă nespecifică;

 Maladia Kron.

CONTRAINDICAŢII: Hipersensibilitate la
sulfamide ( reacţii alergice grave la sulfamide în
antecedente).

27
PRINCIPII DE DOZARE:
În artrita reumatoidă se administrează în doza de 2 –
3g/zi (40 mg/kg) în timpul mesei. Doza se creşte
treptat: în prima săptămînă se administrează 500
mg/zi, în a II - 1000mg/zi, în a III – 1500 mg/zi, în a
IV – 2000 mg/zi. Durata tratamentului - 2-6 luni. Se
monitorizează hemograma,AST, ALT,ureea,
creatinina.
REACŢII ADVERSE:
Dereglări dispeptice,greţuri ,vomă, anorexie,
meteorism, diaree, dureri în abdomen, creşterea
nivelului AST, ALT,erupţii, ulceraţii pe mucoasa
bucală, prurit cutanat, leucopenie,
hipogamaglobulinemie.
28
 DERIVAŢII TIOLICI : PENICILAMINA.

PENICILAMINA-
reprezintă un aminoacid ce conţine grupări
carboxilice, amino- şi sulfhidrice, fiind un
analog al cisteinei. Se obţine sub formă de
dextra- izomer prin hidroliza penicilinei.

29
FARMACODINAMIA:
Grupările active sulfhidrice a D-penicilaminei
contribuie la formarea chelaţilor cu metalele grele
( inclusiv- cupru, zinc, mercur, aur). Prin acest
mechanism D-penicilamina diminuează
concentraţia cuprului în degenerescenţa
hepatolenticulară (Wilson).
Interacţiunea D-penicilaminei cu grupele
aldehidice a colagenului duce la dereglarea legării
încrucişate a moleculelor de colagen şi creşte
cantitatea de colagen hidrosolubil.
Schimbul grupărilor sulfhidrice (SH-) din molecula
D- penicilaminei şi legăturilor disulfidice (SS-) din
diverse macromolecule dereglează formarea
factorului reumatoid IgM , subunităţile căruia sunt
legate prin legături –SS-. 30
Efectele antiinflamatoare ale D-
penicilaminei sunt determinate de:
 inhibarea selectivă a activităţii CD4 T-

limfocitelor (T-helperi), inhibarea sintezei

de către CD4 T-limfocite a gama-
interferonilor şi interleukinei 2;
 inhibarea sintezei factorului rheumatoid

şi disocierea complexelor immune ce

includ factorul reumatoid;
 acţiunea antiproliferativă asupra

fibroblaştilor.
31
INDICAŢII:
Artrita reumatoidă activă cu diverse manifestări sistemice –
vasculită, sindromul Felti, amiloidoză, afectarea reumatoidă a
pulmonilor.
Unele forme de artrită juvenilă în calitate de preparat de
rezervă.
Sclerodermia difuză.

PRINCIPII DE DOZARE:
Iniţial, D- penicilamina se administrează în doza de 125-250 mg
cu 1-2 ore pînă la dejun sau în caz de administrare fracţionată-
a doua priză cu 2-3 ore înainte de cină. Peste 8 săptămîni doza
se creşte cu 125-250 mg/zi. (8 săptămîni sunt suficiiente pentru
determinarea eficacităţii clinice a penicilaminei.) Doza se creşte
la nevoie pînă la 900 mg/zi. La administrarea penicilaminei se
recomandă administrarea concomitentă a vitamiei B 6
(piridoxinei) în doza de 50-100 mg/zi deoarece au fost descrise
cazuri de neuropatie periferică care a fost contracarată prin
administrarea piridoxinei. 32
REACŢII ADVERSE:
Frecvente, uşoare, care nu necesită suspendarea
administrării:
 diminuarea sensibilităţii gustative, dermatită, stomatite,

greţuri, anorexie.
Frecvente, grave, care necesită suspendarea administrării:
 trombocitopenie, leucopenie, proteinurie/sindrom nefrotic.

Grave, rare:
 anemie aplastică, sindroame autoimune ( miastenie,

pemfigus, lupus eritematos diseminat, polimiozită,

sindromul Şegren).
Reacţiile adverse sunt principalul factor care limitează
utilizarea D- penicilaminei în reumatologie. Unele reacţii
adverse au caracter dozodependent şi dispar la micşorarea
dozei sau suspendarea provizorie a administrării. Alte efecte
adverse sunt de natură idiosincrazică şi nu depind de doză.
Majoritatea efectelor adverse apar în primele 18 luni de
tratament. 33
 DERIVAŢII 4 – AMINOCHINOLINICI:
CLOROCHINA, HIDROXICLOROCHINA.

CLOROCHINA, HIDROXICLOROCHINA au
structură asemănatoare, eficacitate identică,
dar toxicitatea clorochinei este de 2 -3 ori mai
mare.

34
FARMACODINAMIA:
Derivaţii 4 – aminochinolinici posedă acţiune
antiinflamatoare, imunomodulatoare,
antioxidantă, antiproliferativă, antimicrobiană,
antiagregantă, hipolipemiantă, hipoglicemică.
Mecanismul de acţiune nu este elucidat pînă la
capăt. Clorochina, hidroxiclorochina alterează
funcţia fagocitară a fagocitelor mononucleare,
inhibă eliberarea interleukinei –1 de către
monocite. (interleukina – 1 posedă un spectru
larg de activităţi de stimulare a procesului
inflamator şi imun).
35
INDICAŢII:
Artrita reumatoidă cu activitate joasă în stadiile
timpurii ale maladiei, în absenţa factorilor de
risc de apariţie a complicaţiilor.
Lupus eritematos diseminat cu activitate
minimală sau moderată (micţorează frecvenţa
acutizărilor, necesitatea de glucocorticoizi).
Lupus eritematos discoidal.
Derivaţii aminochinolinici cedează după
eficacitate în comparaţie cu alte
antiinflamatoare cu acţiune specifică, nu
încetinesc destrucţia progresantă în articulaţii.
36
CONTRAINDICAŢII:
Retinopatii, psoriazis, porfirie, sarcina.

PRINCIPII DE DOZARE:
Clorochina se utilizează în doze de pînă la 200
mg/zi (4 mg/kg) şi hidroxiclorochina – 400 mg/zi
(6,5 mg/kg). În afecţiuni hepatice şi renale
dozele se micşorează.

37
REACŢII ADVERSE:
Frecvente, uşoare: dureri în abdomen, greţuri, vomă,
inapetenţă , cefalee, iritabilitate, dereglări vizuale,
dereglări vestibulare.
Rare, grave: leucopenie, anemie aplastică, convulsii,
polineuropatie, neuromiopatie, retinopatie,
cardiomiopatie.
Uşoare, rare: dermatită, dereglări a pigmentării pielii,
părului, unghiilor, acutizarea psoriazisului.
Depozitarea preparatelor în retină nu duce la dereglări
periculoase şi dispare repede la suspendarea
administrării sau micşorarea dozei. Afectarea toxică a
retinei frecvent poate duce la înrăutăţirea progresivă a
vederii ce se înlătură rar.
38
IMUNOSUPRESIVELE CITOTOXICE: METOTREXAT,
CICLOFOSFAMIDA, CLORAMBUCIL,
AZATIOPRINA, CICLOSPORINA.

METROTREXATUL face parte din grupul

antimetaboliţilor.
După structură este asemănător cu acidul folic. Acidul
folic, în organism este dezintegrat de dihidrofolat –
reductază cu formarea acizilor dihidrofolic şi
tetrahidrofolic care participă în sinteza purinelor şi
timidilatului necesari pentru sinteza ADN.
Unul din principalele efecte farmacologice ale
metotrexatului este inactivarea dihidrofolatreductazei.
În celulă are loc poliglutaminatea metotrexatului cu
formarea de metaboliţi activi ce favorizează formarea
unui exces de adenozină prin dezintegrarea
trifosfatadenozinei. Adenozina inhibă agregarea
plachetelor, modulează reacţiile inflamatoare şi imune.39
Unele efecte farmacologice ale metotrexatului sunt
determinate de influenţa lui asupra sintezei
poliaminelor, necesare pentru proliferarea celulelor şi
sinteza proteinelor ce participă în reacţiile imune
celulare.
La baza acţiunii antiinflamatoare şi imunomodulatoare
a metotrexatului sunt următoarele mecanisme:
 inducerea apoptozei celulelor cu proliferare intensă,

în special a T- limfocitelor, fibroblaştilor şi

sinovicitelor;
 inhibarea sintezei citochinelor proinflamatoare IL-1

şi TNF alfa;
 stimularea sintezei citochinelor antiinflamatoare IL-4

şi IL-10.
40
INDICAŢII:
Artrita reumatoidă.
Artrita psoriatică.
Artrita reumatoidă juvenilă.
Lupus eritematos diseminat.
Boala Still.
Polimiozita/dermatomiozita.
Boala Tacayasu.
În artrita reumatoidă activă seropozitivă, metotrexatul
este preparatul de elecţie, “standardul de aur”.
Comparativ cu alte antireumatice are cea mai bună
corelaţie eficacitate/toxicitate şi este preparatul de
bază în tratamentul combinat cu alte antireumatice, iar
în stadiile timpurii ale artritei reumatoide grave (pînă la
3 ani după debut) – monoterapia cu metotrexat are
aceiaşi eficacitate ca tratamentul cu inhibitorii TNF –
alfa. 41
PRINCIPII DE DOZARE:
Metotrexatul se administrează o dată în săptămînă
(oral sau parenteral). Se adm. în 2 prize: dimineaţa şi
seara. Doza iniţială – 7,5 mg/săptămînă. La senili şi
pacienţii cu funcţia renală dereglată – 5
mg/săptămînă. Eficacitatea şi toxicitatea se apreciază
peste 4 săptămîni. Dacă preparatul se suportă bine,
doza se creşte cu 2,5 -5
mg/săptămînă. Eficacitatea clinică a metotrexatului
este dependentă de doză şi variază între 7,5 şi 25 mg/
săptămînă. În cazurile de lipsă a efectului la adm.
orală sau apariţia reacţiilor adverse din partea TGI
metotrexatul poate fi administrat parenteral (i/m sau
s/c). În tratamentul artritei reumatoide cu metotrexat
este necesar de administrat concomitant acid folic (5-
10 mg/săptămînă, după adm. metotrexatului).
42
 CONTRAINDICAŢII:
Absolute: Relative:
- afecţiuni hepatice; - diabet zaharat;
-infecţii grave; -obezitate;
-sarcină; -insuficienţă
renală moderată;
-afectarea gravă a pulmonilor; -citopenie;
-insuficienţă renală gravă; -ulcer gastric şi
duodenal;
-pancitopenie; -terapia cu
anticoagulante;
-maladii maligne; - infecţia HIV;
-alcoolism. – adm. altor
preparate
hepatotoxice. 43
Monitorizarea securităţii tratamentului:

R-grafia cutiei toracice (de repetat la apariţia

tusei, dispneei),
nivelul AST, ALT, fosfatazei alkaline, bilirubinei,
hemograma, plachetele, ureea, creatinina.

44
 REACŢII ADVERSE
(sunt divizate condiţionat în 3 grupe):
1. Efecte cauzate de deficitul folaţilor –
stomatită, anemie, trombocitopenie. Se
corectează prin administrarea acidului folic.
2. Reacţii idiosincrazice sau alergice –
pneumonită ş.a. Se cupează la întreruperea
administrării.
3. Reacţii cauzate de acumularea metaboliţilor
poliglutaminaţi- afectarea ficatului cu
creşterea AST, ALT ş.a.
Multe efecte adverse apar din cauza
administrării incorecte a metotrexatului.
45
Pentru diminuarea efectelor adverse la administrarea
metotrexatului se recomandă:
utilizarea metotrexatului în asociere cu AINS de scurtă
durată;
a se evita adm. acidului acetilsalicilic şi după
posibilităţi -a diclofenacului;
în ziua adm. metotrexatului de înlocuit AINS cu doze
mici de glucocorticoizi;
de micşorat doza AINS pînă şi după administrarea
metotrexatului;
a se trece ( la necesitate) la alt AINS;
a se trece la adm. parenterală a metotrexatului;
a se administra concomitent preparate antivomitive;
a se exclude utilizarea alcoolului (creşte toxicitatea
metotrexatului) şi a produselor ce conţin cafeină
(diminuează eficacitatea metotrexatului).
46
 LEFLUNOMID
LEFLUNOMID este un antireumatic special
elaborat pentru tratamentul artritei reumatoide.
Reprezintă un derivat sintetic al izoxazolului cu
greutate moleculară mică.
FARMACODINAMIA:
Posedă acţiune marcată antiinflamatoare,
antidestructivă şi imunomodulatoare datorită
cărora este utilizat în tratamentul patogenetic al
artritei reumatoide, artritei psoriatice şi altor
maladii reumatice.
47
MECANISMUL DE ACŢIUNE:
Inhibă sinteza nucleotidelor pirimidinice în faza tardivă
G1 a ciclului celular. Sinteza nucleotitelor pirimidinice
este mai marcată în T-limfocitele activate ce au un rol
important în patogeneza artritei reumatoide. Activitate
farmacologică posedă metabolitul leflunomidului-
terileflunomidul care inhibă enzima
dihidroorotatdehidrogenaza ce reglează sinteza
pirimidinelor.
Preparatul inhibă factorii de transcripţie (de exemplu –
NF-kB) care reglează sinteza mediatorilor
proinflamatori, inhibă metaloproteinazele ce provoacă
destrucţia articulară.
Poate fi utilizat în asociere cu metotrexat la pacienţii
rezistenţi la monoterapia cu leflunomid. 48
FARMACOCINETICA:

Leflunomidul în organism repede se transformă

în metabolitul său activ – terileflunomid, care se
leagă de proteinele plasmatice în proporţie de
peste 99%, are un timp lung de înjumătăţire-
15-18 zile.
Participă intens în recircuitul enterohepatic.
Se elimină preponderent cu urina şi masele
fecale.

49
INDICAŢII:

Artrita reumatoida.
Artropatiile psoriatice.
Granulematoza Veghener.
Lupus eritematos diseminat.

50
PRINCIPII DE UTILIZARE ŞI DOZARE:
Leflunomidul este eficient atît în tratamentul
artritei reumatoide incipiente cît şi în stadiile
tardive ale bolii. După eficacitate nu cedează
sulfasalazinei şi metotrexatului. Încetineşte
destrucţia articulară. Este eficient în asociere cu
sulfasalazina şi metotrexatul în caz de
ineficienţă a monoterapiei. Este eficient în
asociere cu infliximab la pacienţii ce au
contraindicaţii la metotrexat sau este ineficientă
asocierea metotrexat +infliximab.

51
Leflunomidul se utilizează în doza de 100 mg/zi
în decurs de 3 zile (doza de încărcare), apoi
cîte 20 mg/zi sau 10 mg/zi. În caz de instalare
lentă a efectului se pot administra doze mici de
glucocorticoizi.

52
 PREPARATELE BIOLOGICE:
INFLIXIMAB, RITUXIMAB.
INFLIXIMAB este un preparat biologic ce
conţine în proporţie de 30% anticorpi
monoclonali către TNF- alfa (obţinuţi de la
şoricei) şi 60 % fragmente a moleculei IgG1k
umane. Infliximabul posedă afinitate către TNF-
alfa şi in vitro inhibă eficient unele forme ale lui.

53
Cel mai important mecanism de acţiune al
infliximabului în artrita reumatoidă – inhibarea
sintezei mediatorilor proinflamatori. În
tratamentul cu infliximab, în serul sanguin se
micşorează concentraţia IL-6 şi IL-1.Aceşti
indici corelează cu micşorarea mediatorilor : IL-
8, proteina-1 monocitară hemoatractantă, oxidul
de azot, colagenaza, stromalizina care au un rol
foarte important în procesul inflamator şi
destructiv din artrita reumatoidă.
Încă un mecanism în acţiunea infliximabului
constă în deactivarea endoteliului vascular cu
diminuarea acumulării leucocitelor în ţesutul
sinovial.
54
INDICAŢII:
Artrita reumatoidă – în caz de ineficienţă a
metotrexatului în formele timpurii sau tardive
ale maladiei, în asociere cu metotrexat la
pacienţii cu evoluţie gravă, rapid progresantă a
maladiei.
Spondilita anchilozantă.
Artrita psoriatică.
Artrita juvenilă idiopatică.
Maldaia Still la maturi.

55
REACŢII ADVERSE :
Utilizarea infliximabului este relativ inofensivă şi se
suportă bine. Cele mai frecvente efecte adverse sunt:
 tulburări a sistemului de imunitate (apariţia

autoanticorpilor faţă de ADN şi cardiolipin);

 infecţii , mai frecvent de origine virală –gripă,

herpes ş.a.;
 infecţii ale organelor sistemului respirator

(bronşite, pneumonii);
 dereglări din partea TGI- greţuri, diaree, dureri în

abdomen;
 dereglări hepatice;

 erupţii cutanate, prurit, dermatită fungică;

56
PRINCIPII DE UTILIZARE ŞI DOZARE:

Infliximab se administrează i/v în perfuzie în

doza de 3-10 mg/kg. Durata infuziei – 2 ore.
Peste 2 şi 6 săptămîni după prima administrare
se indică infuzii suplimentare care se repetă la
fiecare 8 săptămîni.

Pacienţii se află sub supraveghere timp de 2

ore după administrarea infliximabului pentru a
depista efectele adverse posttransfuzionale
posibile.
57
Reacţiile posttransfuzionale sunt de 2 tipuri:

a) acute – urticarie, prurit, edem Quinqe, bradi-,

tahicardie, hipotensiune arterială, febră, şoc
anafilactic – pot apărea în timpul infuziei sau
peste 2 ore după ea;
b) întîrziate sistemice – artralgii, redoare
matinală în articulaţii.

58