Acromegalia

HORMONII SOMATOMAMOTROPI
GH şi prolactina

GH 191 aa PRL 198 aa

17q22-24
Acromegalia
SECREŢIA GH
Pulsatilitate
un puls la 2 ore / valori scazute/nedetectabile
20

15
hGH (ng/ml)

10

0
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Timp (ore)
mese efort somn
unde lente
Acromegalia

 Neuroni ce produc
 somatostatina (SRIH) -nucleu periventricular (Pev)
 growth hormone releasing hormone (GHRH)-nucleu arcuat
 pe linga proectia catre zoma externa a eminentei mediane au si
conexiuni reciproce
 Ghrelina (GHR) influenteaza GH direct cel
somatotrope sau efect stimulator GHRH
Acromegalia Factori stimulatori
Factori inhibitori
Fiziologici
Somn, activitate fizică Fiziologici
Stress: fizic şi emoţional Hierglicemia postprandială
Hiperaminoacidemia, hipoglicemia GHRH Creşterea acizilor graşi liberi
SS
+ -
Farmacologici
Hipoglicemia insulin –indusă Hormoni
Hormoni: GHRH, ACTH, MSH, GH somatostatina
vasopresina, estrogeni IGF-1
Neurotransmiţători Glucocorticoizi, progesteron
agonişti -adrenergici: clonidina Neurotransmiţători
-blocante: propranolol antagonişti -adrenergici :
agonişti dopamină: bromocriptina, fentolamina - -agonişti:
levoDOPA, apomorphina isoproterenol
agonişti GABA : muscinol, antagonişti de serotonină:
Infuzie de potasiu IGF1 methysergina,
Pirogeni: endotoxina pseudomonas antagonişti dopamină:
fenothiazine
Patologici:
Infometarea, dieta hipoproteică
Anorexia nervosa Patologici
Producere ectopică de GHRH Obezitatea
IRC In acromegalie: dopamina
In acromegalie: TRH şi GnRH Hipo & hipertiroidism
Acromegalia
Somatostatina
acțiuni biologice
Actioneaza asupra Inhibă secreția Alte acțiuni
Hipofiza GH
TSH
Tract gastro- Gastrina Inhibă
intestinal Secretina •golirea vezicii
GIP biliare
Enteroglucagon •golirea gastrică
VIP •absorbția intestinală
Acid gastric •fluxul sanguin
Enzime pancreatica gastro-intestinal
Pancreas Insulina
Glucagon
Acromegalia

Factori prognostici
valori medii ale diferitelor grupe
decedaţi complicaţii complicaţii p
majore minore
Vârsta la momentul 46,7 46,5 36 < 0,001
diagnosticului
Durata înainte de 10 8 5 < 0,001
diagnostic (ani)
Durata acromegaliei 20,6 21,1 17,1 ns
(ani)
GH iniţial (mUI/l) 191 15 92 < 0,05
GH final (mUI/l) 66 10 8 < 0,001

Rajasoorya, 1994
Acromegalia
PATOGENIE
 mutaţie somatică a proteinei Gs
 mutaţie punctuală în două situsuri critice
 Arg201 – ribozilarea adenozin difosfat
 Gly227 – domeniu de legare a guanozin trifosfat al Gs

 blocarea activităţii guanozin trifosfatazei

 activarea constitutivă a adenilat ciclazei
 PTTG (pituitary tumor transforming gene)
activatoare, supraexprimată în tumorile secretante
de GH, corelată cu dimensiunea şi invazivitatea
tumorii
 Inactivarea MENIN tumor suppressor gene –
11q13
 Pierderea heterozigoţiei în crs. 11q13, distinctă
faţă de menină (acromegalia familială)
Acromegalia

Efectele GH
IGF-1 dependente IGF-1 independente
(indirecte) (directe)
Efecte promotoare ale Efecte anti-insulinice
creşterii (diabetogene)
Stimulează: Rezistenţa insulinică în
Sinteza proteică ţesuturile periferice
Transportul amino-acizilor Hiperinsulinism

Masa musculară Lipoliza

Creşterea cartilajelor Cetogeneza

Creşterea osoasă Hiperglicemia

Sinteza ADN, ARN Retenţia hidro-sodată

Proliferearea celulară
Acromegalia
Manifestari clinice

SIDROM ANOMALII SINDROMUL

DISMORFIC METABOLICE TUMORAL
şiENDOCRINE HIPOFIZAR
Acromegalia

Cefalee
SRIH GHRH
Cîmp vizual

GH

GH
IGF1 Creşterea
extremităţilor
Creştere excesivă
creştere
+somatica
modificări
metabolice

visceromegalie
Acromegalia

ACROMEGALIA SINDROMUL DISMORFIC

Semne de debut :
 artralgii

 cefalee

 amenoree-galactoree la femei sau

infertilitate – impotența la bărbat
 proliferarea țesuturilor moi la nivelul
extremităților şi corpului
Acromegalia

SINDROMUL DISMORFIC

Semnele sunt determinate

 creşterea oaselor scurte şi ingroşarea
celor lungi
 creşterea tesuturilor moi şi acumularea
de țesut dermic care se corelează cu
nivelul IGF-1 mai bine decât cu GH
 stimularea creşterii cartilagiilor

 stimularea creşterii țesutului

conjunctiv din toate organele
Acromegalia

Sindrom tumoral hipofizar

cefalee
Acromegalia

Sindrom
tumoral
hipofizar
 Anomalii endocrine şi
Acromegalia

metabolice
LABORATOR
 creşterea GH >10 ng/mL +/- PRL
 creşterea IGF-1

 hiperglicemie, intoleranță la glucoză

 hiperinsulinemie
 creşterea calciuriei – litiază renală
 creşterea FAlc, excreției de OH-prolina
(turn–over osos crescut)
 creşterea AGL
Acromegalia

Anomalii secretorii
TESTE de confirmare a diagnosticului

 HGPO nu supresează GH
 TRH poate stimula GH paradoxal
 Gn-RH poate stimula GH paradoxal
 în unele cazuri testul la bromocriptină
este pozitiv
Acromegalia

Diagnostic paraclinic

2 « ţinte » biologice
 GH
 valoare nedetectabilă pe perioada
nictemerului
 media pe 24 ore
 nadir după încărcarea cu glucoză
 răspuns paradoxal la TRH, GnRH, DOPA
 IGF1
Acromegalia
Pulsatilitatea secreției de GH
 Secreție pulsatilă
 Creşteri până la
Normal
Media = 4 g/l

 10, 20, 40 g/l

O valoare
întâmplătoare (e.g. Acromegalie
Media = 17 g/l

10 g/l) nu poate
preciza dacă
pacientul e sănătos
sau are acromegalie
Acromegalia

Raspunsul GH la glucoza
20 200

acromegal
normal
acromegal
15

10 100

0 0
-60 0 30 60 90 120 150 180 -60 0 30 60 90 120 150 180

Glucoza 75 g po Glucoza 75 g po

Normal: GH < 1 g/l

Acromegalia

Dar IGF-1?

 IGF1 – expresie a nivelului GH pe 24 ore

 GH intre 0 – 20: relaţie lineară
 GH > 20 – platou (ficatul nu are capacitate de a
produce mai mult)
Acromegalia

Interpretare IGF1

 Necesită o metodă adecvată de dozare

 şi ajustare funcție de vârsta/sex
 Valori “anormal de mari”
 pubertate
 sarcină
 Valori scăzute
 Malnutriție
 Boli hepatice
 Estrogeni
Arial L. Barkan, 2004
Acromegalia

GH sau IGF-1?
GH IGF1
 Semiviaţă scurtă,  Semiviaţă lungă, nivel
variaţii ale nivelului stabil
 O singură valoare sau  Reflectă secreţia pe o
media nu sunt zi a GH
relevante
 “Normalitatea” e dificil  Responsabil de
de definit majoritatea
manifestărilor clinice
 Răspunsul dinamic nu  Crescută chiar şi la cei
are o valoare certă cu GH cvasi-normal
Acromegalia

Atât GH cât iş IGF1 sunt afectate de

 Metoda de dozare  Obezitate

 Vȃrstă  Bolirenale şi
 Sex hepatice
 Estrogeni  Sarcină şi pubertate

 Malnutriţie  Medicamente

Arial L. Barkan, 2004

Acromegalia

De ce să mai dozăm GH?

 Supresie incompletă a GH, chiar cu IGF1

normal
 Factor predictiv pentru recunreță
 Postoperator
 Semnificativă scădere a GH
 Chiar dacă IGF1 nu se modifică semnificativ
 Scădere parțială a GH sub tratament
 poate sugera utilitatea creşterii dozei md
Acromegalia

Alte dozări

 IGFBP-3
 Creşte în acromegalie
 Utilă pe eprioada tratamentului
 GHRH
 Origine hipofizară - normal sau supresat
 >300 pg/ml – sursă ectopică
Acromegalia
Supravieţuirea în funcţie de
dozarea GH / IGF1
Acromegalia

Diagnostic diferențial

 Hipotiroidie

 Pachidermoperiostoza

 Acromegaloidism
Acromegalia
ACROMEGALIA – COMPLICAŢII

COMPLICAŢII
Cardio-vasculare
- hipertensiune
- coronaropatie
- Accident vascular cerebral
- Aritmii
- Cardiomiopatie hipertrofică
Neoplazii
- Polipi adenomatoşi colonici
- Cancer de colon
- Cancer de sân?
COMPLICAŢII
Reumatismale / neurologice
- Paralizii ale nervilor
cranieni
- Sindromul de tunel carpian
- Radiculopatie lombară
- Stenoză spinală
- Miopatie proximală
Apnee de somn obstructivă
şi centrală
Intoleranță la glucoză, diabet
Colelitiază
Acromegalia

Cardiomiopatia acromegalicã

 Semnele funcţionale apar în stadii tardive

 Puse în evidenţă mai precoce
 Ecocardiografie
 morfologic

 funcţional

 Angiografie izotopică
 funcţional, neinvaziv
 Cateterism cardiac
 Test de efort
 Dezvoltă o capacitate cu 20-50% < cea normală
Acromegalia - Cardiomiopatia acromegalicã

Modificãri morfologice
 Hipertrofie concentrică chiar şi în absenţa HTA
 Tineri: 54% A
nc
< 40 ani or
ro
 cu vechime de 3-7 ani
mm
 Mai vârstnici: 72% ae
lg
> 40 ani a
l
 vechimea bolii 5-15 ani)

Colao A et al, Clin Endocrinol, 2001

 HTA majorează HVS

Acromegalia

Opțiuni terapeutice
Terapie ablativă

Inhibiţie farmacologică a secreţiei

de GH

Blocarea receptorului GH

Tesut
periferic
Acromegalia

Obiective

 Normalizarea markerilor biochimici

 GH
 IGF1
 Corectarea semnelor şi simptomelor
 Prezervarea funcţiei hipofizare

 Prevenirea recurenţelor biolgice sau locale

 Speranţă de viaţă egală cu a populaţiei

generale
Acromegalia

Chirurgia

 Obiective
 Rezecţie completă
 Reducerea efectului de masă
 Prezervarea funcţiei hipofizare
 Control normal
 Tumoră selară, noninvazivă 30-90%
 Invazivă <50%
Acromegalia

Chirurgia

 Factori determinanţi ai eficacităţii

 Experienţa chirurgicală
 Dimensiunea tumorii
 Valoarea GH
 Dezavantaje
 Excizia completă a tumorii poate fi imposibilă
 Insuficienţă hipofizară
 Reacţii adverse
Acromegalia

Chirurgia
 Metode
 Chirurgie selectivă trans-sfenoidală
 Craniotomie
 Rezultate
 Succes
 Tumoră < 2 cm = 70-80%
 > (supraselară) – 50-70%

 Recurenţe – 5%
 Complicaţii < 10%
Acromegalia
Acromegalia

Radioterapia convențională
 Scop
 Normalizare GH şi IGF1
 Controlul creşterii tumorale
 Determinarea eficacității
 Nivel GH
 Extensie tumorală
 Dezavantaje
 Intârzierea răspunsului
 Hipopituitarism
 Deficit la 10 ani – TSH19%, ACTH 38%, gonadotropi 55%
 Defecte vizuale
 Tumori secundare
Acromegalia

Radioterapia

 Convențională (4500-5000 rads)

 normalizare GH
 la 2 ani – 40%
 5-10 ani – 80%
 particulegrele (protoni)
 Stereotaxică
 gamma-knife
 multifasciculară
Acromegalia
Acromegalia
Acromegalia
Tratamentul medicamentos
-agonişti dopaminergici
 Scop
 Control GH, IGF1
 Imbunătățirea calității vieții
 Avantaje
 Administrare orală
 Instalare rapidă a efectului
 Dezavantaje
 Relativ ineficient
 Efecte secundare
 Eficiență particulară în tumori mixte
 Scadere rapidă a tumorii
 Controlul secreției de GH
Acromegalia

Derivati dopaminergici

 Rata de succes
variabilă, între
20-37%
 Răspuns
impredictibil
Acromegalia

Analogi de somatostatină
 Avantaje
 Absența hipopituitarismului
 Injecție lunară
 Reducerea dimensiunii tumorale / control creştere
 Imbunatățirea semnelor şi simptomelor la majoritatea
pacienților
 Dezavantaje
 40% pacienti nu normalizează IGF1
 Injectabili
 Efecte secundare
 Ca terapie de prima intenție – verificare
pro/contra
Acromegalia
Analogi de somatostatina
- efecte adverse -
 Vezica biliară  Cardiace
 Litiaza sau noroi biliar  Bradicardie sinusală
 Gastrointestinale  Altele
 Diaree  Dureri la locul injecției
 Greață  Alopecie
 Disconfort abdominal  Cefalee
 Glicemice
 Hipo/hiperglicemie
Acromegalia

Pegvisomant - principii

 Moleculă de GH modificată
 Pegilat pentru imunogenitaţii  semivieţii
 Inhibă dimerizarea receptorului GH
 Inhibă producerea de IGF1
 Creşte concentraţia circulantă a GH

 Este deterrminat ca GH în testele

biologice
 NU TREBUIE MASURAT GH
Acromegalia

Actiunea pegvisomantului
Acromegalia

Pegvisomant
 Scop  Dezavantaje
 Normalizare IGF1  creştere teste
 Controlul simptomelor funcționale hepatice
(rar)
 Eficacitate (IGF1
 Injectabile
normal)
 Nu se modifica
 89% doza 20mg/zi
volumul tumorii
 97% 40 mg/zi
Acromegalia
Acromegalia

Efectele pegvisomant dupa 12

săptămâni
 Modificări semnificative dependente de
doză
  măsura la inele

 îmbunătăţirea calităţii vieţii

  transpiraţia, oboseala, îngroşarea

ţesuturilor moi

Trainer et al, NEJM, 2000

Acromegalia
Acromegalia
Acromegalia
Acromegalia

Rolul pegvisomantului
Analogi retard
de somatosatatină
Eficient > 6 luni
Ineficient > 3 luni
dar cu efecte secundare

pegvisomant

supraveghere

Dimensiunile tumorii

Funcție hepatica

Nivel de GH endogen?
Acromegalia

Tatament medicamentos in acromegalie

Medicament Doza Efecte secundare Indicații
preferențiale
OCTEROTIDE 50-200 mcg sc x 3/zi
OCTREOTIDE LAR 10- im/luna30 mg
Greață Tumori responsive
LANREOTIDE 30 mg im la 2 spt Crampe la analogi de SMS
30 mg im la 7 zile abdominale
LANREOTIDE 60 mg–120 mg im la 4 Litiază biliară
AUTOGEL spt
PEGVISOMANT 10-40 mg sc/zi Cefalee, Nivel crescut IGF1
fatigabilitate neresponsiv la
creşteri ale analogi de SMS
TGO, TGP
CABERGOLINA 1-4 mg/spt po Greață Tumori secretante
Crampe de GH şi PRL
abdominale
Acromegalia
Persistența morbidităților legate de
acromegalie

 Artropatii
 Sindrom de tunel carpian

 Cardiomiopatii şi aritmii

 Apnee de somn

 Diabet zaharat

 Transpirații