UNIVERSIDAD DEL ZULIA

FACULTAD DE MEDICINA
ESCUELA DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE CIENCIAS FISIOLOGICAS
CATEDRA DE FARMACOLOGIA

FARMACOS ANTIMICOTICOS
O ANTIFUNGICOS
 MICOSIS
CLASIFICACION:
 Superficiales
 Profundas (sistémicas o invasivas)

Factores asociados con incremento en la incidencia de

infecciones micóticas sistémicas o invasivas

 Neutropenia
 Cirugía reciente
 Uso de glucocorticoides
 Falla renal / Hemodiálisis
 Diabetes
 Quimioterapia en pacientes oncológicos
 Transplante de órganos
 Terapia antibacteriana de amplio espectro
 Uso de dispositivos invasivos Chapman S, Sullivan D. 2008. In search of the holy
 SIDA grail of antifungal therapy. Transactions of the
American Clinical and Climatological
 Vejez Association;119:197-216.
CLASIFICACION DE LOS HONGOS DE
IMPORTANCIA CLINICA

Mandell, Douglas y Bennett. Enfermedades Infecciosas. Principios y práctica. Séptima edición. 2.012
MICOSIS SUPERFICIALES
CUTANEAS SUBCUTANEAS
MICOSIS SISTEMICAS
MICOSIS OPORTUNISTAS
ESTRUCTURA DE LA PARED Y MEMBRANA
CELULAR MICOTICA

Los hongos son eucariotas con paredes celulares singulares

que contienen glucanos y quitina.

Espacio extracelular

Pared
celular

Β-(1,3)-D-Glucano
Membrana β-(1,3)-D glucano
celular sintasa
Ergosterol

Citoplasma

Imagen tomada de: Catalán M, Montejo JC. Antifúngicos sistémicos. Farmacodinamia y farmacocinética. Rev Iberoam Micol 2006; 23: 39-49.
 FARMACOS ANTIMICOTICOS
CLASIFICACION
 Fármacos para infecciones sistémicas (orales y parenterales):
 Anfotericina B
 Flucitosina
 Azoles
 Equinocandinas

 Fármacos para infecciones mucocutáneas, de acción sistémica (orales):

 Griseofulvina
 Terbinafina

 Fármacos para infecciones mucocutáneas, de uso tópico:

 Nistatina
 Azoles tópicos
 Alaninas tópicas
 Otros
 FARMACOS ANTIMICOTICOS
SITIOS DE ACCION
FUNCIONES DE LA MEMBRANA
ANFOTERICINA B
SINTESIS DE ERGOSTEROL
NISTATINA
KETOCONAZOL
FLUCONAZOL
ITRACONAZOL
VORICONAZOL
POSACONAZOL
TERBINAFINA

SINTESIS DE
APARED CELULAR SINTESIS DE
CASPOFUNGINA ACIDOS NUCLEICOS
MICAFUNGINA FLUCITOSINA
ANIDULAFUNGINA

Imagen tomada de: Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. 12 TH Edition.
FARMACOS ANTIMICOTICOS
MECANISMOS DE ACCION
 FARMACOS ANTIMICOTICOS
CLASE / SITIO DE ACTIVIDAD IMPLICACIONES
ANTIMICOTICO ACCION CLINICAS

Equinocandinas: Pared celular Inhibe la síntesis de glucano, Potente actividad antifúngica

Caspofungina destruye la estructura de la de amplio espectro. Potencial
Micafungina pared celular causando lisis efecto aditivo en terapias
fúngica combinadas
Anidulafungina

Azoles: Membrana Inhibe la síntesis del Actividad, de potencia y

Ketoconazol celular ergosterol, dañando la espectro, variable
Fluconazol membrana plasmática
Itraconazol
Voriconazol
Posaconazol
Polienos: Membrana Se une al ergosterol y forma Potente actividad antifúngica
Anfotericina B celular poros, causando muerte de amplio espectro.
Nistatina celular

Flucitosina Núcleo Inhibe la síntesis del ADN, al Espectro restringuido.

inhibir la timidilato sintetasa Actividad antifúngica
sumatoria con anfotericina B.

Tomado de: Diomedi A. Nuevos antifúngicos: Las equinocandinas. Rev Chil Infect 2004; 21 (2): 89-101
 FARMACOS ANTIMICOTICOS
CRONOLOGIA

ABCD, amphotericin B colloidal dispersion;

ABLC, amphotericin B lipid complex;
5-FC, flucytosine;
L-AmB, liposomal amphotericin B.

Luis Ostrosky-Zeichner L, Casadevall A, Galgiani J, Odds F & Rex J. (2010). An insight into the antifungal pipeline: selected new
molecules and beyond. Nature Reviews Drug Discovery; 9:719-727
ANFOTERICINA B
FARMACOCINETICA
Antimicótico poliénico, derivado de Streptomyces nodosus.
Molécula anfotérica, insoluble en agua.

Farmacocinética:
•Pobre absorción oral (5%), uso por vía EV,
raquídea y en forma tópica.
• Alta
unión a proteínas (90%) y tejidos, poca
penetración en SNC (2-3%).
• Metabolismo hepático.
• Excreción lenta, orina y bilis.
• t1/2 inicial: 24-48h, de eliminación: 15 días
ANFOTERICINA B
VIAS DE ADMINISTRACION
ENDOVENOSA:
 Dosis de prueba de 1 mg en 25 cc de solución glucosada en 20 min.
 Diluir en solución glucosada, no hidroelectrolíticas.
 Administración lenta: 4-6 horas.
 Frasco de infusión protegido de la luz

INTRATECAL:
 Diluir en solución glucosada o LCR
 Lumbar, intraventricular
 Tres veces por semana

LOCAL:
 Instilación vesical (candidiasis vesical)
 Suspensión oral (candidiasis oral refractaria)
 Nebulización (profilaxis de aspergilosis pulmonar en pacientes de alto riesgo)
ANFOTERICINA B
ESPECTRO

AMB: Anfotericina B

Russell E. Lewis. Current Concepts in Antifungal Pharmacology. Mayo Clin Proc. 2011;86(8):805-817
 ANFOTERICINA B
EFECTOS ADVERSOS
AGUDOS: Toxicidad relacionada con la infusión
• Náuseas, vómitos
• Fiebre y escalofríos.
• Hiperpnea o estridor respiratorio, broncoespasmo y anafilaxia (raros)
• Hipotensión leve.
• Administración rápida (<60min): arritmias cardíacas y paro cardíaco.

CRÓNICOS:
• NEFROTOXICIDAD: 80%, dosis dependiente, transitoria, reversible
(se tolera hasta 3 mg/dl de creatinina). Puede atenuarse el daño
renal administrando una carga de Na.
• Hipokalemia.
• Hipomagnesemia.
• Anemia hipocrómica normocítica.
• Pérdida de peso.
• Flebitis, y necrosis tisular si se extravasa.
• Encefalopatía.
• Trombocitopenia y leucopenia leve (raro).
 ANFOTERICINA B
EFECTOS ADVERSOS
TIPO MUY COMUNES COMUNES INFRECUENTES
Generales Fiebre, escalofríos Sofocos
malestar, pérdida de peso.
Gastrointestinales Anorexia, náuseas, vómitos, Gastroenteritis hemorrágica, Ictericia, fallo hepático agudo
diarrea, dispepsia, melena
epigastralgia
Respiratoria Disnea, broncoespasmo, eap
no cardiogénico, neumonitis
SNC Cefalea Convulsiones, tinnitus, visión
borrosa, neuropatía periférica,
encefalopatía, pérdida de ka
audición, vértigo, diplopia
Musculoesquelética Artralgias, mialgias
Dermatológica Flebitis, tromboflebitis Rash maculopapular, prurito
Cardiovascular Paro cardíaco, arritmias, ICC,
hipo e hipertensión, shock
Hematológica Anemia normocítica, Agranulocitosis, leucopenia,
normocrómica leucocitos, trombocitopenia,
eosinofilia
Renal Deterioro de función renal,
aumento de creatinina,
hipokalemia, hipomagnesemia,
acidosis tubular renal

Catalán M, Montejo JC. Antifúngicos sistémicos. Farmacodinamia y farmacocinética. Rev Iberoam Micol 2006; 23: 39-49.
ANFOTERICINA B
PREPARADOS ABCD

1. Complejo anfotericina B-deoxicolato (C-AMB)

2. Dispersión coloidal de Anfotericina B

(ABCD): que contiene una cantidad equimolar
de anfotericina B y sulfato de colesterilo. L-AMB

3. Anfotericina B liposomal (L-AMB): consiste en

una vesícula pequeña unilaminar, la anfotericia
se combina con lecitina de soya, colesterol y
distearoilfostatidilglicerol (10:5:4).

4. Complejo lipídico de Anfotericina B (ABCL):

Preparado de dimiristoilfosfatidilcolina y ABCL
dimiristoilfostadilglicerol (7:3), asociado a
anfotericina B.

MEJOR TOLERANCIA
MENOS NEFROTOXICIDAD
ANFOTERICINA B
PREPARADOS ABCD

EFICACIA
Formulaciones lipídicas ≥ AMB-deoxicolato

NEFROTOXICIDAD L-AMB
L-AMB ≤ ABLC ≤ ABCD << AMB-deoxicolato

TOXICIDAD RELACIONADA CON LA INFUSION

L-AMB < ABLC < ABCD ≤ AMB-deoxicolato

COSTO
L-AMB > ABLC > ABCD > AMB-deoxicolato
ABLC
ANFOTERICINA B
PRECAUCIONES:
 Monitoreo de: creatinina, K+, Mg++ (interdiario), hematología completa (semanal).
 Administrar, si no está contraindicado, una carga de Na antes y durante el
tratamiento (1000cc de solución fisiológica).
 No utilizar en pacientes con más de 2 factores de riesgo para nefrotoxicidad
(hombre, uso de diuréticos, uso concomitante de otras drogas nefrotóxicas,
patología renal de base)

INTERACCIONES:
 Potencia efecto de aciclovir.
 Potencia la acción de la flucitosina y rifampicina.
 Posible sinergia con equinocandinas.
 Norfloxacina, rifampicina y tetraciclinas aumentan su actividad.
 Aminoglicósidos, AINES, Ciclosporina A, etc pueden incrementar la nefrotoxicidad.
 Glucocorticoides: potencia la hipokalemia.
 Toxicidad de fármacos como digitálicos, antiarrítmicos, entre otros, ya que ↓ K+.
 Azoles: puede inducir resistencia a la anfotericina B.
 Zidovudina: puede potenciar la mielotoxicidad y nefrotoxicidad.
FLUCITOSINA
MECANISMO DE ACCION: Inhibe la síntesis de ADN y la división celular

ESPECTRO: Cryptococcus, Cándida, agentes de cromoblastomicosis

FARMACOCINÉTICA:
 Buena absorción oral, disminuye con las comidas y antiácidos
 Amplia distribución, penetra SNC 80%
 t1/2: 3-6 horas
 Excreción renal, 80% sin cambios (ajustar dosis en IR)

EFECTOS ADVERSOS:
 Depresión de MO (anemia, leucopenia, trombocitopenia)
 Gastrointestinales.
 Hepatotoxicidad.
 Teratogénica.

USOS: Meningitis criptococóccica o la causada por Candida (conjuntamente con

Anfotericina B, efecto sinérgico)
FLUCITOSINA
ESPECTRO

AMB: Anfotericina B
5-FC: Flucitosina

Russell E. Lewis. Current Concepts in Antifungal Pharmacology. Mayo Clin Proc. 2011;86(8):805-817
EQUINOCANDINAS
MECANISMO DE ACCION
EQUINOCANDINAS
FARMACOCINETICA

VARIABLE CASPOFUNGINA ANIDULAFUNGINA MICAFUNGINA

Administración IV IV IV
Vida media (h) 9-11 24 13-18
Metabolismo Hepático Hemático Hepático
Unión a proteínas 96% 80% 90-99%
Excreción 41% renal, 34% fecal Heces y bilis 71% fecal, 10% renal
Concentración en Baja (?) <0.1% Baja (?)
LCR
EQUINOCANDINAS
ESPECTRO

AMB: Anfotericina B
ANID: Anidulafungina
CAS: Caspofungina
MICA: Micafungina
5-FC: Flucitosina

Russell E. Lewis. Current Concepts in Antifungal Pharmacology. Mayo Clin Proc. 2011;86(8):805-817
EQUINOCANDINAS
POSIBLE SINERGIA CON ANFOTERICINA B

USOS:
 Candidiasis esofágica resistente a fluconazol.
 Aspergilosis invasiva refractaria a voriconazol o anfotericina.

EFECTOS ADVERSOS:
 Generales: Cefalea, fiebre, escalofríos
 GI: náuseas, vómitos, diarrea
 Hígado: ↑ enzimas hepáticas, fosfatasa alcalina, y bilirrubina
 Otros: Flebitis y tromboflebitis, hemólisis (anemia), rash, prurito.
 Embriotóxicas en animales.
AZOLES
CLASIFICACION

 IMIDAZOLES:
 Ketoconazol
 Miconazol
 Clotrimazol

 TRIAZOLES:
 Fluconazol
 Itraconazol
 Voriconazol
 Posaconazol
AZOLES
MECANISMO DE ACCION

Producen acumulación de lesión de organelos

peróxido de hidrógeno intracelulares
 AZOLES
FARMACOCINETICA
KETOCONAZOL FLUCONAZOL ITRACONAZOL VORICONAZOL POSACONAZOL
Oral y tópico Oral y endovenoso Oral y endovenoso Oral y endovenoso Oral
Biodisponibilidad Biodisponibilidad oral Biodisponibilidad oral Biodisponibilidad oral 95% Buena absorción
oral 75% >90% >70% oral (↑ comidas)
Soluble en pH ácido Su absorción no se Su absorción  con las Absorción oral ↓ con Absorción oral  con
afecta por el pH, ni por comidas (cápsulas), ↓ ingesta de alimentos ingesta de alimentos
las comidas en medio no ácido (grasos) (grasos)

Alta unión a Baja unión a proteínas Alta unión a proteínas Moderada unión a Alta unión a
proteínas (11%) plasmática (99%) proteínas plasmática (56%) proteínas
plasmáticas (99%) plasmáticas (98%)
No penetra SNC PENETRA SNC No penetra SNC PENETRA SNC No determinado
Concentración en Concentración en LCR Concentración en LCR
LCR (<10%) (>70%) (<1%)
Metabolismo Pobremente Metabolismo hepático Amplio metabolismo Metabolismo
hepático extenso metabolizado (metabolito activo) hepático (AJUSTE EN IH) hepático
Excreción biliar Excreción renal (90%) Excreción biliar Excreción renal (>90%) Excreción por heces
(65%) 80% sin cambio (60-70%) (77%)
(AJUSTE EN IR)
Vida media: 7-10 h Vida media: 25-30 h Vida media: 15-42 h Vida media: 6 h Vida media: 25-31 h

Ketazol®, Nizoral® Diflucan®, Flucon®, Sporanox®, Vorcum® Noxafil®

Flucomax® Fungosin®
 AZOLES
EFECTOS ADVERSOS
ORGANO KETOCONAZOL FLUCONAZOL ITRACONAZOL VORICONAZOL POSACONAZOL
SISTEMA

Sistema Náuseas y vómitos Náuseas y vómitos Náuseas y vómitos Náuseas y vómitos Náuseas, vómitos,
digestivo (<10%), dolor (<5%), diarrea, (<10%), anorexia, Diarrea, dolor diarrea, dolor
abdominal, anorexia dolor abdominal dolor abdominal abdominal abdominal

Piel Exantema, prurito Exantema, prurito Exantema, prurito Exantema

Alteraciones Anemia, neutropenia Neutropenia,

hematológicas trombocitopenia trombocitopenia

Hígado  transaminasas  transaminasas  transaminasas  transaminasas  transaminasas

(2-10%) (1-5%) (1-5%) Hepatitis, colestasis, Colestasis y falla
Hepatitis Hepatitis (rara) Hepatitis (rara) fallo hepático hepática (raro)
fulminante (raro)

Sistema Insuficiencia Hipokalemia,

endocrino adrenal, inhibición hipertensión,
de la síntesis de edema,
testosterona impotencia (raro)

Otros Fiebre, cefalea, Cefalea, alopecia Cefalea, vértigo, Cefalea, mareos. Cefalea,
fotofobia, hemorragia Teratogénico neuropatía, Alargamiento del QT, somnolencia,
uterina, flebitis, alteraciones hipotensión,
Teratogénico inotropismo (-), visuales aumento QT,
↑TG. Teratogénico transitorias Teratogénico
Teratogénico
AZOLES
ESPECTRO

AMB: Anfotericina B, FLU: Fluconazol, ITRA: Itraconazol, VORI: Voriconazol, POSA: Posaconazol
ANID: Anidulafungina, CAS: Caspofungina, MICA: Micafungina, 5-FC: Flucitosina
AZOLES
INTERACCIONES

Azanza JR, García E, Sádaba B. Farmacología de los azoles. Rev Iberoam Micol 2007; 24: 223-227.
AZOLES
INTERACCIONES

Azanza JR, García E, Sádaba B.

Farmacología de los azoles. Rev
Iberoam Micol 2007; 24: 223-227.
FARMACOS ANTIMICOTICOS
AJUSTE DE DOSIS
TIPO DE DISFUNCION
ANTIMICOTICO HEPATICA RENAL
AMB-D Ninguna Ninguna
ABCD Ninguna Ninguna
ABCL Ninguna Ninguna
AMB-L Ninguna Ninguna
FLUCONAZOL Ninguna Disminuir la dosis
ITRACONAZOL Ninguna Precaución con el preparado
IV, ClCr <30ml/min
VORICONAZOL Disminuir la dosis en Precaución con el preparado
insuficiencia leve y IV, ClCr <50ml/min
moderada
POSACONAZOL Ninguna Ninguna
ANISULAFUNGINA Ninguna Ninguna
CASPOFUNGINA Disminuir la dosis en Ninguna
insuficiencia moderada
MICAFUNGINA Ninguna Ninguna
FLUCITOSINA Ninguna Disminuir la dosis

Dodds E, Lewis R, Lewis J, Martin C, Andes D. Pharmacology of Systemic Antifungal Agents. Clinical Infectious Diseases 2006; 43:S28–39
FARMACOS ANTIMICOTICOS
TOXICIDAD
TIPO DE TOXICIDAD
FARMACO HEPATICA RENAL HEMATICA RELACIONADA ELECTROLITOS
ANTIMICOTICO CON INFUSION (↓ K y Mg)
AMB-D ++ ++++ + +++ +++
ABCD ++ +++ + +++ ++
ABCL ++ +++ + +++ ++
AMB-L ++ ++ + ++ ++
FLUCONAZOL + - NR - NR
ITRACONAZOL + - NR - +
VORICONAZOL + - NR - +
POSACONAZOL + - NR NA NR
ANIDULAFUNGINA + - NR + +
CASPOFUNGINA + - + + +
MICAFUNGINA + - + + NR
FLUCITOSINA ++ - +++ NA +
NA: no aplica, dato no disponible por falta de preparado de administración IV
NR: no reportado

Tomado de: Dodds E, Lewis R, Lewis J, Martin C, Andes D. Pharmacology of Systemic Antifungal Agents. Clinical Infectious Diseases 2006; 43:S28–39
FARMACOS ANTIMICOTICOS
TOXICIDAD

Russell E. Lewis. Current Concepts in Antifungal Pharmacology. Mayo Clin Proc. 2011;86(8):805-817
 TRATAMIENTO DE LAS
MICOSIS PROFUNDAS
Micosis profunda Fármaco Micosis profunda Fármaco
Aspergilosis invasiva Mucormicosis Anfotericina B
Inmunodeprimidos Voriconazol, Anfotericina B
No inmunodeprimidos Voriconazol, Anfotericina,
Itraconazol
Blastomicosis Esporotricosis
Rápido avance (SNC) Anfotericina B Cutánea Itraconazol
Insidiosa fuera de SNC Itraconazol Extracutánea Anfotericina, Itraconazol

Coccidioidomicosis Histoplasmosis
Rápido avance Anfotericina B Pulmonar crónica Itraconazol
Insidiosa Itraconazol, fluconazol Diseminada
Meníngea Fluconazol Anfotericina Rápido avance o SNC Anfotericina
(intratecal) Insidiosa fuera de SNC Itraconazol
Mantenimiento en SIDA Itraconazol
Criptococosis Pseudallescheriasis Voriconazol
SIDA inicial Anfotericina + Flucitosina Itraconazol
Mantenimiento en SIDA Fluconazol
Candidiasis Anfotericina, Fluconazol,
Invasiva o esofágica Caspofungina

Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. 12 TH Edition. 2011.

FÁRMACOS ANTIMICOTICOS DE ACCIÓN SISTÉMICA UTILIZADOS EN
EL TRATAMIENTO DE INFECCIONES MUCOCUTÁNEAS
GRISEOFULVINA TERBINAFINA
MECANISMO Interacciona con los microtúbulos del Inhibe la síntesis de ergosterol
DE ACCION huso mitótico

CINETICA Buena absorción oral Vía oral y tópica

(aumenta con alimentos grasos)
Se acumula en tejidos queratínicos.
No penetra vía tópica
ESPECTRO Dermatofitos (fungistático)
EFECTOS Cefalea (15%). Alteraciones GI,
ADVERSOS hematológicas, renales, cutáneas.
Efecto tipo disulfiram.
Carcinogénico y teratogénico en
animales
Baja biodisponibilidad (extenso
metabolismo de 1er paso)
Se deposita en piel, uñas y grasa.
Excreción renal
Dermatofitos (fungicida)
Candida
GI, cefalea, exantema
ANTIMICOTICOS
TOPICOS
 ANTIMICOTICOS TOPICOS
 Utiles en el tratamiento de las dermatofitosis.
 Por lo general, micosis superficiales con poca afectación inflamatoria
responden bien al tratamiento tópico único.
 Pueden acompañarse de antimicóticos de uso sistémico dependiendo de la
localización, extensión, gravedad y etiología de la afección.
 Algunos antimicóticos tópicos se utilizan también por vía sistémica
(terfinafina, azoles).
 La onicomicosis, candidiasis y algunas tiñas requieren simultáneamente de
tratamiento sistémico.
 Los de mayor potencia son los azoles, concretamente imidazoles.
 Bien tolerados, pocos efectos adversos (dermatitis de contacto, urticaria).
 ANTIMICOTICOS TOPICOS
Nistatina: Macrólido polieno. Uso tópico, no se absorbe. Activa contra cándida (indicada
en aftas bucofaringeas, candidiasis vaginal e intertriginosa). Suspensión oral, crema
vaginal y ungüento.
Derivados imidazólicos:
- Clotrimazol (crema, solución, polvo, crema vaginal) Imazol®, Canesten®
- Bisfonazol (Crema) Canesten Fast®
- Miconazol (crema, polvo, óvulos y crema vaginal) Daktarin®, Daktozin®
- Ketoconazol (crema, champú) Ketazol®, Nizoral®
- Fenticonazol (crema, crema vaginal) Mycofentin®
- Tioconazol (crema, loción, solución para uñas) Tralen®
- Sertaconazol (crema y loción tópica, crema y óvulos vaginales) Zalain®
- Isoconazol (crema y solución tópica, óvulos y crema vaginal) Icaden®
- Econazol (crema, polvo) Pevaryl®
Ciclopirox: Candida, dermatofitos, Malassezia furfur. Uso en piel y uñas. Crema, solución
tópica, polvo, laca para uñas, champú. Batrafen®, Mycoster®
Tolnaftato: Crema, solución. Tolnaftan®, Tinaderm®
Amorolfina: Dermatofitos, Candida. Crema, laca para uñas. Loceryl®
Terbinafina: crema, solución spray. Lamisil®, Farbicil®
ANTIMICOTICOS TOPICOS
 “Nunca consideres el estudio como una obligación,
sino como una oportunidad para penetrar en el bello
y maravilloso mundo del saber”
Albert Einstein