METODE TERMICE APLICATE ÎN

ANALIZA MEDICAMENTULUI
Note de curs (14)

Şef lucrări Lucia Maria Rus

 Obiective
2

 Metode termice aplicate în analiza medicamentelor

 Principii
 Tehnici de analiză termică
 Principii
 Aplicaţii
 Metode termice aplicate în analiza
3
medicamentelor
 Principii
 Tehnici de analiză termică
 Definiţie
4

 CIATC (Confederaţia Internaţională de Analiză Termică şi

Calorimetrie)

“grup de tehnici care măsoară o proprietate fizică a unei

substanţe în funcţie de temperatură, când acea substanţă este
supusă unui program controlat de temperatură"
 Principii
5

 Programul de temperatură la care poate fi supusă proba:

 Încălzire (sau răcire) constantă (ex. 10Kmin);

 Isotermic;

 Program complex de temperatură (ex. 10 min la 25C → încălzire la

200C cu 10Kmin → 30 min la 200 C → răcire la 50C cu 5Kmin )

 Încălzirea poate fi controlată în funcţie de comportamentul probei

 Principii
6

 Proprietăţi fizice măsurate:

 Capacitatea de încălzire specifică
 Schimbul de energie
 Schimbările de masă sau greutate
 Proprietăţi mecanice (dimensiunea, deformarea)
 Proprietăţi optice (reflectanţa, transmitanţa, luminescenţa)
 Natura gazului rezultat din analiză

 Proprietăţi termice:
 Încălzirea
 Topirea
 Oxidarea
 Descompunerea
 Tehnici de analiză termică
7

A. Frecvent utilizate în analiza medicamentelor:

1. Analiza Termică Optică (Termomicroscopia) (ATO)

2. Analiza Termogravimetrică (TGA)

3. Analiza Termică Diferenţială (TDA)

4. Analiza Calorimetrică Diferenţială (DSC)

 Tehnici de analiză termică
8

B. Moderne:
1. Analiza Termică Mecanică (TMA)

2. Analiza Mecanică Dinamică (MDA)

3. Dilatometria

4. Termoluminescenţa
9 Analiza Termică Optică (ATO)
 Principiu
 Aplicaţii în analiza medicamentului
 Analiza Termică Optică (ATO)
10

 Thermomicroscopy

 Permite observarea schimbărilor de fază ale unei substanţe

(desolvatarea, topirea) care au loc sub acţiunea unei încălziri
programate atunci când aceasta este aşezată între lama şi
lamela unui microscop

 Termomicroscopul- placa încălzită după un regim programat

de temperatură

 Analiza fenomenului de topire a substanţei

 Analiza Termică Optică (ATO) - Aplicaţii
11

1. Observarea schimbărilor de fază

2. Determinarea temperaturii de topire şi a domeniului de

topire

3. Determinarea purităţii

4. Studiul interacţiunilor
 Analiza Termică Optică (ATO) - Aplicaţii
12

1. Observarea schimbărilor de fază

 Modificări cristaline

 Topirea parţială a unei forme cristaline

 Sublimarea (s.m. organice)

 Polimorfismul (compuşi minerali şi organici)

 Aspectul cristalelor (sfere, prisme, tablete)- criteriu de identificare

 Analiza Termică Optică (ATO) - Aplicaţii
13

2. Determinarea temperaturii de topire şi a intervalului de

topire
 Punctul de topire al unei s.m. pure
 temperatura la care aceasta este în echilibru cu faza sa lichidă sub presiunea
vaporilor săi saturaţi

 Intervalul de topire
 între temperatura la care apar primele picături de lichid şi cea la care au
dispărut ultimele cristale

 Criteriu de identitate
 Criteriu de puritate- impurităţile scad punctul de topire şi lărgesc
domeniul de topire
 Analiza Termică Optică (ATO) - Aplicaţii
14

3. Determinarea purităţii
a) Topirea prematură a unor cristale datorită prezenţei unei cantităţi mici
de impuritate

b) Topirea la temperatura eutectică şi la o temperatură diferită pentru o

cantitate mai mare de impuritate
 Analiza Termică Optică (ATO) - Aplicaţii
15

4. Studiul interacţiunilor
 Determinarea temperaturii eutectice a unui amestec A+B
(A- principiul activ, B- substanţă de referinţă)

 Viteza de încălzire-3°C/min

 Temperatura de topire eutectică:

 Criteriu de identitate
 Diferenţierea a doi compuşi cu p.t. identice
(ex. Aminofenazona p.t.=106,4°C, 4- aminofenazona p.t.=106,3°C)
Aminofenazona + acetanilida = 1:1→ eutectic cu p.t.=61°C;
4- aminofenazona + acetanilida= 1:1→ eutectic cu p.t.=63°C;
 Analiza Termică Optică (ATO) - Aplicaţii
16

1. Observarea schimbărilor de fază

2. Determinarea temperaturii de topire şi a domeniului de

topire

3. Determinarea purităţii

4. Studiul interacţiunilor
17 Analiza Termogravimetrică (TGA)
 Principiu
 Aplicaţii în analiza medicamentului
 Analiza termogravimetrică (TGA)
18

 Thermogravimetry (TGA)

 Înregistrarea variaţiei masei substanţelor în funcţie de

temperatură în cursul încălzirii lor continue şi uniforme

 Măsurătorile se realizează într-o atmosferă bine definită (inertă sau

reactivă)

 Evenimente termice însoţite de variaţia masei: desorbţia, absorbţia,

sublimarea, evaporarea, oxidarea, reducerea, descompunerea;

 Evenimente termice care nu sunt însoţite de variaţia masei: topirea,

cristalizarea
 Analiza termogravimetrică (TGA)
19

 Termograma TGA: m(mg) = f(T)

 Variaţia descreşterii masei în funcţie de temperatură: dmdt= f(T)

 Analiza termogravimetrică (TGA)
20

 Aparatura:
 Termobalanţa
 Microbalanţă electronică
 Cuptor
 Programator al temperaturii
 Calculator pentru înregistrarea datelor

 Creuzete
 alumină (Al2O3), platină, aluminiu, quartz, safir
 Analiza termogravimetrică (TGA)
21

 Forma curbelor TGA depinde de:

1. cantitatea de probă
 mică, în limitele de rezoluţie ale microbalanţei

2. mărimea particulelor probei

 cât mai mici, pentru ca echilibrul să se atingă pe o suprafaţă cât
mai mare

3. viteza de încălzire
 10K/min până la 30K/min
 viteza de încălzire mare → rezoluţia temperaturii mică
 viteza de încălzire mică → cresc timpii de analiză şi scade
pierderea de masă pe unitatea de timp
 Analiza termogravimetrică (TGA)
22

 Forma curbelor TGA depinde de:

4. natura şi presiunea atmosferei în camera cu proba:
 Gaze folosite: aer, Ar, CO2, H2, N2, He, O2
 Gaze reactive: O2
 Gaze inerte: N2, He
 Debit: 15-50 mL/min
 Analiza termogravimetrică (TGA)
23

 Forma curbelor TGA depinde de:

5. forma şi natura creuzetului:

Compoziţia Volum Reacţia cu P.t.

creuzetului proba

Alumină 70µL, 150µL inertă > 1700°C

(Al2O3) 900µL, reutilizabile

Platină 30µL ,70µL, 150µL Poate acţiona ca 1770°C

reutilizabile şi catalizator

Aluminiu 40µL ,100µL inertă 660°C

Safir 70µL, reutilizabile inertă > 1700°C

 Analiza termogravimetrică (TGA). Aplicaţii
24

1. Determinarea temperaturii de descompunere

2. Studiul cineticii proceselor de descompunere

Termograma TGA a atenololului

 Analiza termogravimetrică (TGA). Aplicaţii
25

3. Determinarea conţinutului (apă, substanţe volatile,

cenuşă)
 Ex. Substanţe care conţin apă de cristalizare (betaciclodextrina-BCD)

 Metoda TGA:
 creuzete: alumină, 70µL;
 gaz de purjare: N2, 50mL/min
 interval de temperatură:25- 600 ºC;
 rata de încălzire:5ºC/min
 Analiza termogravimetrică (TGA). Aplicaţii
26

Termograma TGA a BCD

 Analiza termogravimetrică (TGA). Aplicaţii
27

1. Determinarea temperaturii de descompunere

2. Studiul cineticii proceselor de descompunere

3. Determinarea conţinutului (apă, substanţe volatile,

cenuşă)
28 Analiza Termică Diferenţială (TDA)
 Principiu
 Aplicaţii în analiza medicamentului
 Analiza Termică Diferenţială (TDA)
29

 Înregistrarea variaţiilor de entalpie survenite în

probă în cursul unei încălziri uniforme

 înregistrarea diferenţei de temperatură (dT) între

substanţa de analizat şi o substanţa de referinţă (inertă
din punct de vedere termic, nu prezintă schimbări de fază
pe domeniul de temperatură al experimentului)
 Analiza Termică Diferenţială (TDA)
30

 Transformări fizice şi chimice cu sau fără modificarea

masei:
 Tranziţii endoterme: deshidratare, topire, sublimare, transformări
polimorfice
 Tranziţii exoterme: descompunere, recristalizare, degradare
oxidativă
 Ex. Degradarea oxidativă a grupărilor alcoxil dintr-un gel de silice

 dT=0, în probă nu are loc nici o transformare

 Analiza Termică Diferenţială (TDA). Aplicaţii
31

1. Determinarea identităţii

2. Determinarea purităţii

3. Determinarea cantitativă:
T= G/K·dH/dT
G = cantitatea de substanţă din probă
K = conductibilitatea termică a probei;
dH/dT = cantitatea de căldură consumată sau degajată pe unitatea
de timp prin transformarea termică a unui gram de substanţă
32 Analiza Calorimetrică Diferenţială (DSC)

 Principiu
 Aplicaţii în analiza medicamentului
 Analiza Calorimetrică Diferenţială (DSC)
Principiu
33

 Differential Scaning Calorimetry (DSC)

 măsurarea energiei calorice care însoţeşte schimbările de
fază ca urmare a unei variaţii de temperatură pentru o
probă menţinută la acelaşi regim de temperatură cu o probă
de referinţă

 Scanare- analizare
 Calorimetru- instrument pentru măsurarea căldurii sau a fluxului de
căldură
 Diferenţială- se folosesc două calorimetre (probă, referinţă) cu acelaşi
transfer de căldură
 Analiza Calorimetrică Diferenţială (DSC)
Principiu
34

 Dacă apare o diferenţă de temperatură între probă şi referinţă, datorată

unei schimbări de fază ce apare în probă, este înlocuită energia până când
această diferenţă de temperatură este mai mică decât o valoare de bază
(< 0,01K);
 Se obţin curbe: debitul de căldură (mW) = f (T) sau f (t)
 Analiza Calorimetrică Diferenţială (DSC)
Aparatura
35

 Analizor calorimetric diferenţial

 Senzori pentru temperatură:

 FRS5 (Full Range Sensor)- 56 termocupluri
 Domeniul de temp.:-150-700C
 HSS7 (High Sensitive Sensor)- 120 termocupluri
 Domeniul de temp.:-150-500
FRS5
 Principiul de funcţionare al senzorilor:
 Legea lui Ohm:
Φ=ΔT/R Φ = debitul de căldură
ΔT = variaţia de temperatură (TP-TR)
HSS7
R = rezistenţa termică
 Analiza Calorimetrică Diferenţială (DSC)
Aparatura
36

 Sisteme de răcire:
 Aer: 25C
 Criostat: -40C
 Intracooler: -75C
 Azot lichid: -150C

 Comutator de gaze
 Creuzete
 Aluminiu (20μl, 40μl, 100μl, 160μl);
 cupru, alumină (Al2O3), platină, aur, sticlă, oţel
 cu sau fără capac

 Presă
 Calculator pentru programare şi pentru
înregistrarea rezultatelor
 Analiza Calorimetrică Diferenţială (DSC)
Prepararea probelor
37

 Probe curate, păstrate corespunzător;

 Probe solide, pulberi, dure, paste, lichide, fibre

 Instrumente de lucru curate;

 Viteza de încălzire: 0,1- 60K/min;

 Autosampler;

 Atmosfera din jurul probei:

 nu există schimb de gaze (creuzet închis ermetic);
 schimb liber de gaze (creuzet deschis);
 schimb redus de gaze (creuzet închis dar cu gaură în capac).
 Analiza Calorimetrică Diferenţială (DSC)
Prepararea probelor
38

 Alegerea creuzetelor:
 Aluminiu standard 40μL cu capac găurit;

 Pentru o bună separare a picurilor:

 aluminiu 20μL, He, N2- gaz de purjare;

 Probe ce conţin umiditate sau solvent:

 Creuzet standard închis ermetic;
 Dacă interesează evaporarea: capac cu gaură şi gaz de purjare.

 Probe ce reacţ. cu Al:

 Creuzet de Au, sticlă, Pt, ceramică
 Analiza Calorimetrică Diferenţială (DSC)
Pregătirea analizei
39

1. Ce informaţii se aşteaptă? 4. Se alege tipul de creuzet:

 Proprietăţi fizice;  Al, Pt;
 Tranziţii de fază, polimorfism;  Deschis, închis, capac cu gaură
 Reacţii chimice, descompunere.

5. Atmosfera:
2. Se realizează mai întâi o analiză
TGA  Gaz de purjare (inert sau reactiv)- N2

3. Programul de temperatură: 6. Prepararea probei:

 Temperatura de început şi de sfârşit  Geometria probei;
 Organice: 25-350C;  Cantitatea:
 Anorganice: 25- 600C;  Organice: 1-10mg;
 Viteza de încălzire.  Anorganice: 10-30mg
 Analiza Calorimetrică Diferenţială (DSC)
Aplicaţii
40

 Determinarea identităţii;

 Determinarea polimorfismului;

 Determinarea purităţii;

 Determinarea interacţiunilor medicamentelor în stare solidă.

 Aplicaţii DSC. Determinarea identităţii
41

 Picuri endo-, exoterme- schimbări de fază: modificări

cristaline, topire, desolvatare
 Ex. Termograma DSC atenolol- topire (~150C)
 Aplicaţii DSC. Determinarea identităţii
42

 Termograma DSC betaciclodextrină:

 Deshidratare (~100C)
 Topire cu descompunere (~300C).
 Aplicaţii DSC. Determinarea identităţii
43

 Termograma TGA betaciclodextrină:

 Deshidratare (~100C)
 Topire cu descompunere (~300C).
 Aplicaţii DSC. Determinarea identităţii
44

 Termograma DSC, TG indapamid:

 Deshidratare (~100C)
 Topire (167,95C)
 Descompunere (peste 212 C)
 Aplicaţii DSC. Determinarea polimorfismului
45

 Polimorfii (ghid FDA-ANDAs: Pharmaceutical

Solid Polymorphism. July 2007):
 Diverse forme cristaline,
 Diverse forme amorfe,
 Solvaţi ai diverselor forme cristaline ale
unei substanţe medicamentoase

 Polimorfismul:
 Influenţează stabilitatea, solubilitatea, Reprezentarea schematică
biodisponibilitatea unui medicament a diverselor tipuri de forme solide

 Afectează calitatea, siguranţa şi

eficacitatea unui produs medicamentos
 Analiza termică (Analiza calorimetrică diferenţială (DSC), Analiza
termogravimetrică (TG))- metode folosite în scopul caracterizării polimorfilor
unei substanţe medicamentoase
 Obţinerea şi analiza diverselor forme solide ale
indapamidului
46

 Indapamidul (IDP):
CH3
O H
O O
S N
H 2N N
H

Cl

 4-Cloro-N-[(2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il]-3-sulfamoilbenzamida
 Diuretic din clasa diureticelor înrudite cu tiazidele
 Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale
 Obţinerea şi analiza diverselor forme solide ale
indapamidului
47

 Obiective:
 Obţinerea de forme polimorfice ale indapamidului (IDP) prin
recristalizarea acestuia din diverşi solvenţi/amestecuri de
solvenţi

 Evidenţierea obţinerii acestor noi forme polimorfice ale IDP şi

caracterizarea lor folosind analiza termică:
 Analiza calorimetrică diferenţială (DSC),
 Analiza termogravimetrică (TG)
 Obţinerea şi analiza diverselor forme solide ale
indapamidului
48

 Substanţă de referinţă/solvenţi pentru recristalizare:

 Indapamid (IDP) (Pharmazell, Germania)
 Metanol, Tetraclorură de carbon, Acetat de etil, Acid acetic glacial,
Acetonitril (Merck)
 Diclormetan, Dietileter (Sigma Aldrich)

 Prepararea formelor solide ale IDP prin recristalizare din:

 Metanol
 Acetat de etil
 Acetonitril
 Metanol+tetraclorură de carbon
 Acetonitril+diclormetan
 Acetonitril+dietileter
 Obţinerea şi analiza diverselor forme solide ale
indapamidului
49

 Echipamente şi metode de analiză:

 Metoda DSC
 Echipament Mettler Toledo DSC 822
 creuzete: aluminiu, 40µL
 gaz de purjare: N2, 50mL/min
 interval de temperatură: 25- 400ºC
 viteză de încălzire: 10ºC/min

 Metoda TG
 Echipament Mettler Toledo TGA/SDTA 851e
 creuzete: alumină, 70µL
 gaz de purjare: N2, 50mL/min
 interval de temperatură: 25- 600ºC
 viteză de încălzire: 10ºC/min
 Rezultate DSC, TG
50

Termogramele DSC şi TG ale IDP

 Rezultate DSC, TG
51

Termogramele DSC şi TG ale IDP recristalizat din CH3CN

 Rezultate DSC, TG
52

Termogramele DSC şi TG ale IDP recristalizat din CH3CN

 Rezultate DSC, TG
53

Termogramele DSC şi TG ale IDP recristalizat din CH3CN+C2H5OC2H5

 Rezultate DSC, TG
54

Datele termoanalitice ale IDP şi ale IDP recristalizat din

acetonitril, acetonitril+diclormetan, acetonitril+dietileter
Forme solide ale IDP
IDP rc IDP rc IDP rc
Parametri analizaţi IDP
acetonitril acetonitril+diclormetan acetonitril+dietileter
Domeniul de topire 160,90- 157,64-
159,73-169,31 155,76-172,43
(°C) 173,73 174.02
DSC
Ttopire (°C) 167,95 167,55 165,02 164,41
ΔHtopire (mJ/g) 159,35 128,09 102,15 49,02
Pierderea de masă (%) 0,4625 1,3350 1,2767 0,7527
TG Pierderea de masă (%) 59,2006; 42,2741;
71,0445 70,2264
la descompunere 35,0444 13,7966
 Concluzii
55

 Analiza DSC evidenţiază obţinerea unei noi forme solide a IDP în

urma recristalizării din acetonitril+eter etilic şi de asemenea
evidenţiază mici modificări şi în cazul IDP recristalizat din
acetonitril

 În cazul recristalizării IDP din acetonitril+diclormetan, metanol,

metanol+tetraclorură de carbon, acetat de etil, acid acetic
glacial+tetraclorură de carbon, tehnica DSC nu a evidenţiat
modificări faţă de compusul iniţial
 Aplicaţii DSC. Determinarea polimorfismului
56

 Principiile active- supuse la cicluri de încălzire- răcire;

 După răcire apar picuri endoterme la temp. diferite faţă de cele ale prod.
iniţial- topirea polimorfului apărut în cursul recristalizării

 Ex. Sulfapiridina

 Metoda DSC:
 creuzete: aluminiu, 40µL
 gaz de purjare: N2, 50mL/min
 interval de temperatură: 40- 200ºC (mai întâi răcire bruscă)
 rata de încălzire: 5ºC/min
 Aplicaţii DSC. Determinarea polimorfismului
57

Termograma DSC a sulfapiridinei

 Aplicaţii DSC. Determinarea purităţii
58

 Impurităţile:
 Scad p.t. al produsului iniţial;
 Modifică aspectul curbei de topire sau recristalizare;

 Determinarea catitativă a impurităţilor- ecuaţia Van‘t Hoff:

ΔT = RT02X2  Hf

ΔT = T0-Tm;
R = const. gazelor perfecte;
T0 = temp. de topire a subst. pure;
Tm = temp de topire a probei analizate;
X2 = fracţia molară de impuritate;
Hf = entalpia de topire a probei (Kcal/mol).
 Aplicaţii DSC. Determinarea interacţiunilor
medicamentelor în stare solidă
59

A. Studierea interacţiunilor medicamentelor cu excipienţii

B. Studierea interacţiunilor medicamentelor cu
ciclodextrine

 Dovezi ale apariţiei interacţiunilor:

 Apariţia de picuri suplimentare
 Dispariţia unor picuri faţă de substanţele pure
 Modificarea temperaturilor la care apar anumite picuri faţă de cele
ale subst. pure
 Aplicaţii DSC. Studierea interacţiunilor
medicamentelor cu excipienţii
60

 O formulare farmaceutică este considerată corespunzătoare în lipsa

interacţiunilor substanţă medicamentoasă-excipient sau excipient-excipient

 Existenţa unor posibile incompatibilităţi între substanţa medicamentoasă şi

excipienţi este o problemă studiată în cadrul etapei de preformulare a unei
forme farmaceutice

 Formularea cu succes a unei forme farmaceutice stabile şi eficiente depinde

de selectarea corectă a excipienţilor

 Analiza calorimetrică diferenţială DSC- metodă folosită în scopul

evidenţierii prezenţei sau absenţei incompatibilităţilor substanţă
medicamentoasă-excipient
 Studii de compatibilitate indapamid/excipienţi în
etapa de preformulare a comprimatelor IR 2,5mg/cp
61

 Obiective
 Caracterizarea indapamidului şi a excipienţilor

 Evidenţierea compatibilităţii între indapamid şi excipienţi

în etapa de preformulare a comprimatelor cu cedare
imediată (2,5 mg/cp)

 Folosind:
 Analiza calorimetrică diferenţială (DSC)
 Analiza termogravimetrică (TG)
 Studii de compatibilitate indapamid/excipienţi în
etapa de preformulare a comprimatelor IR 2,5mg/cp
62

 Substanţă de referinţă/Excipienţi:
 Indapamid (Pharmazell, Germania)
 Excipienţi:
 lactoza monohidrat (Meggle, Germania)
 celuloza microcristalină (JRS Pharma, Germania)
 amidonglicolat de sodiu (JRS Pharma, Germania)
 polivinilpirolidona (BASF, Germania)
 aerosil (Degusa, Germania)
 stearatul de magneziu (Union Derivan, Spania)

 Amestecurile binare IDP ale cu fiecare excipient în parte,

obţinute prin omogenizare în mojar de agat
 Studii de compatibilitate indapamid/excipienţi în
etapa de preformulare a comprimatelor IR 2,5mg/cp
63

 Echipamente şi metode
 Metoda DSC
 Echipament Mettler Toledo DSC 822
 creuzete: aluminiu, 40µL
 gaz de purjare: N2, 50mL/min
 interval de temperatură: 25- 400ºC
 rata de încălzire: 10ºC/min

 Metoda TG
 Echipament Mettler Toledo TGA/SDTA 851e
 creuzete: alumină, 70µL
 gaz de purjare: N2, 50mL/min
 interval de temperatură: 25- 800ºC
 rata de încălzire: 10ºC/min
 Rezultate DSC, TG
64

 Au fost înregistrate termogramele DSC ale IDP, ale

fiecărui excipient în parte precum şi ale ale
amestecurilor binare IDP/excipient
 Rezultate DSC, TG
65

Termogramele DSC şi TG ale IDP

 Rezultate DSC, TG
66

Termogramele DSC şi TG ale lactozei monohidrat

 Rezultate DSC, TG
67

Termogramele DSC şi TG ale celulozei microcristaline

 Rezultate DSC, TG
68

Termogramele DSC şi TG ale amidonglicolatului de sodiu

 Rezultate DSC, TG
69

Termogramele DSC şi TG ale PVP

 Rezultate DSC, TG
70

Termogramele DSC şi TG ale dioxidului de siliciu coloidal

 Rezultate DSC, TG
71

Termogramele DSC şi TG ale stearatului de magneziu

 Rezultate DSC, TG
72

Termogramele DSC şi TG ale filmului cosmetic Opadry II

 Rezultate DSC, TG
73

Termogramele DSC şi TG ale amestecului binar IDP/lactoză monohidrat

 Rezultate DSC, TG
74

Termogramele DSC şi TG ale amestecului binar IDP/celuloză microcristalină

 Rezultate DSC, TG
75

Termogramele DSC şi TG ale amestecului binar IDP/amidonglicolat de sodiu

 Rezultate DSC, TG
76

Termogramele DSC şi TG ale amestecului binar IDP/PVP

 Rezultate DSC, TG
77

Termogramele DSC şi TG ale amestecului binar IDP/dioxid de siliciu coloidal

 Rezultate DSC, TG
78

Termogramele DSC şi TG ale amestecului binar IDP/stearat de magneziu

 Rezultate DSC, TG
79

Termogramele DSC ale IDP şi ale amestecurilor binare

IDP/ lactoză monohidrat, celuloză microcristalină, amidonglicolat de sodiu
 Rezultate DSC, TG
80

Termogramele DSC ale IDP şi ale amestecurilor binare IDP/PVP,

stearat de magneziu, aerosil
 Rezultate DSC, TG
81

Datele termoanalitice ale IDP şi ale IDP în amestecurile fizice binare IDP/excipient

Entalpia de
Domeniul de topire Ttopire
Substanţa topire
(°C) (°C)
(mJ/g)
Indapamid (IDP) 160,90-173,73 167,95 159,35
Lactoza monohidrat 160,30-172,53 167,45 66,87
Celuloza microcristalină 158,47-173,17 167,27 15,47
Amidonglicolat de sodiu 159,75-174,03 168,00 38,47
Polivinilpirolidona (PVP) 154,81-171,30 164,76 39,29
Stearat de magneziu 159,53-173,16 167,34 107,06
Dioxid de siliciu coloidal (aerosil) 158,78-173,22 167,72 77,58
Hidroxipropilmetil celuloza (HPMC) 154,80-172,60 167,10 4,26
 Concluzii
82

 În termogramele DSC ale amestecurilor binare

IDP/excipient nu apar modificări faţă de
termogramele componentelor individuale - lipsa
interacţiunilor IDP/ excipienţi
 Aplicaţii DSC. Studierea interacţiunilor
medicamentelor cu ciclodextrine
83

 Ciclodextrinele:
 oligozaharide ciclice obţinute prin degradarea
enzimatică a amidonului
 parte exterioară hidrofilă - solubilitate în apă
 cavitatea internă hidrofobă – gazde pentru
molecule lipofile

 Complecşi de incluziune:
 modificări favorabile ale proprietăţilor Structura chimică şi forma toroidală
fizico-chimice (solubilitate), stabilitate, a moleculelor de ciclodextrină
caracteristici organoleptice şi
biofarmaceutice (biodisponibilitate) ale
substanţelor incluse

 Obiectiv:
 Obţinerea şi analiza unor compuşi de incluziune ai metoprololului în β
ciclodextrină (BCD)
 Obţinerea şi analiza unor compuşi de incluziune ai
metoprololului în β ciclodextrină (BCD)
84

 Metode de preparare ale amestecurilor binare IDP/BCD (1:1,

m/m):
 Amestecare fizică
 Frământare
 Coprecipitare
 Liofilizare

 Metoda de analiză (DSC):

 creuzete: aluminiu, 40µL;
 gaz de purjare: N2, 50mL/min
 interval de temperatură: 50- 400 ºC;
 rata de încălzire: 10ºC/min
 Metoprolol/BCD. Rezultate
85

Termograma DSC a BCD Termograma DSC a metoprololului

 Metoprolol/BCD. Rezultate
86

Fig.3 Termograma DSC a metoprololului tartrat+BCD_amestec fizic, coprecipitare

 Metoprolol/BCD. Rezultate
87

Fig.4 Termograma DSC a metoprololului tartrat+BCD_frământare, liofilizare

 Tehnici de analiză termică cuplate
88

 Analiza produşilor rezultaţi în urma analizei termice:

1. Spectrometrie de masă (SM);

2. Spectroscopie IR cu transformantă Fourier (FT-IR);

3. Gaz cromatografie (GC).

 Tehnici de analiză termică
89

Tehnica Abreviere Proprietatea Fenomene analizate

înregistrată
Analiza termică optică ATO Proprietăţi optice Topirea
(Termomicroscopia) Desolvatarea

Analiza termogravimetrică TGA Variaţia de masă Descompunere

Oxidare,
deshidratare
Analiza termică TDA Variaţia de entalpie Schimbări de fază
diferenţială Reacţii chimice
Analiza calorimetrică DSC Debitul de căldură Schimbări de fază
diferenţială Reacţii chimice
Capacitatea calorică
 Bibliografie
90

1. Thermal analysis of Pharmaceuticals, Edited by Duncan Q. M. Craig, Mike

Reading, CRC Press Taylor & Francis group, 2007;

2. Michael E. Brown. Introduction to Thermal Analysis. Techniques and

Applications. Second Edition. Kluwer Academic Publisher, 2004.

3. T. Hatakeyama, F.X.Quinn, Thermal Analysis, Fundamentals and Applications

to Polymer Science, John Wiley&Sons, 1994;

4. Encyclopedia of Analytical Science, second edition, vol.9,Elsevier Academic

Press, 2005;

5. M. Bojiţă, L. Roman, R. Săndulescu, R. Oprean, Analiza şi controlul

Medicamentelor, Vol. 2. Metode instrumentale în analiza şi controlul
medicamentelor, Ed. Intelcredo, Deva, 2003;
 Bibliografie
91

6. C. Baloescu, Elena Curea, Controlul Medicamentelor, Ed. Didactică şi

Pedagogică, Bucureşti;

7. ***Europoean Pharmacopoeia, 6.1,2008;

8. ***Farmacopeea Română Ed. a X-a, Ed. Medicală, Bucureşti, 2005

9. ***www.mt.com;

10. U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug
Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Guidance
for industry, ANDAs: Pharmaceutical Solid Polymorphism. Chemistry,
Manufacturing, and Controls Information, July 2007.
 Bibliografie
92

11. Harry G. Brittain ed., Polymorphism in Pharmaceutical Solids, Second edition,

Drugs and the Pharmaceutical Sciences, 2009;192.

12. Ghugare P., Dongre V., Karmuse P., Rana R., Singh D., Kumar A.,
Filmwala Z., Solid state investigation and characterisation of the
polymorphic and pseudopolymorphic forms of indapamide, Journal of
Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2010;51(3):532-40.