Bazele chimioterapiei

antiinfecţioase
 Bacterii gram pozitive
aerobe
• COCI • BACILI
• grămezi – • Bacillus sp.
Staphylococcus • Corynebacterium sp.
• În lanţuri • Listeria
• - streptococi monocytogenes
• Diplo şi lanţuri - • Nocardia sp.
• - S. pneumoniae
Enterococcus sp.
 Bacterii gram negative
aerobe
• COCI • BACILI
• Moraxella catarrhalis • Fam Enterobacteriaceae
– Escherichia coli,
• Neisseria gonorrhoeae Enterobacter sp.
• Neisseria meningitidis – Citrobacter, Klebsiella sp.
• Haemophilus influenzae – Proteus sp., Serratia
– Salmonella, Shigella,
Yersinia
• Acinetobacter,
• Helicobacter
• Pseudomonas aeruginosa*
 Germeni anaerobi
• “Deasupra diafragmului • Sub diafragm
• Peptococcus sp. Clostridium perfringens,
• Peptostreptococcus sp. tetani, Cl. difficile
• Prevotella Bacteroides fragilis,
• Veillonella disastonis, ovatus,
thetaiotamicron
• Actinomyces
Fusobacterium
 Alte bacterii
 Bacterii atipice
» Legionella pneumophila
» Mycoplasma pneumoniae sau hominis
» Chlamydia pneumoniae, psittaci sau trachomatis
» Rickettsia
 Spirochete
» Treponema pallidum (syphilis)
» Borrelia burgdorferi (Lyme)
 Bacteriile dupa sediul infecţiei
Cavitate bucala Piele şi ţesut Sistem osteoarticular
Peptococcus subcutanat S.aureus
Peptosptreptococcus S. aureus S.epidermidis
Actinomyces Str.pyogenes Streptococi
S.epidermidis N.gonorrhoeae
Pasteurella Bacili gram negativi
Abdomen Tract urinar Tract respirator superior
E.coli, Proteus E.coli, Proteus S.pneumoniae
Klebsiella Klebsiella H.influenze
Enterococcus Enterococcus Moraxella catharrhalis
Bacteroides sp. S.saprophyticus Str.pyogenes

Tract respirator inferior Tract respirator inferior Meningite

Infecţii comunitare Infecţii nosocomiale Streptococcus pneumoniae
S.pneumoniae K.pneumoniae Neisseria meningitidis
H.influenzae Pseudomonas aeruginosa Haemophilus influenzae
K.pneumoniae Enterobacter sp. Streptococ de grup B
Legionella pneumophyla Serratia Escherichia coli
Mycoplasma, Chlamydia S.aureus Listeria
 Chimioterapice antiinfecţioase
• Definiţie: un grup de medicamente, cu
toxicitate selectivă, capabile să distrugă şi
să stânjenească multiplicarea unor anumite
organisme patogene, implicate etiologic în
variate infecţii.
• - ascomicete(Penicillium)
• -actinomycete (Streptomyces, b.gr.+)
• - genul Bacillus
 Chimioterapice
antiinfecţiose
• Antibacteriene
• Antivirale
• Antifungice
• Antiprotozoare
• Antihelmintice
 Spectrul de activitate
• Spectrul natural - cuprinde toate speciile
bacteriene sensibile la un chimioterapic în
momentul introducerii sale în terapie
• Spectrul actual - cuprinde tulpinile microbiene
sensibile la un anumit antibiotic, la un moment
dat, într-o zonã limitatã şi depinde în mare
mãsurã de antibioticele utilizate în zona
respectivã. Spectrul actual este mai restrâns
decât cel natural, deoarece în timpul scurs de la
introducerea chimioterapicului în practicã are
loc apariţia tulpinilor rezistente .
 Clasificarea chimioterapicelor
antibacteriene:
1. După origine
• Antibiotice - produşi naturali ai fungilor,
şi al bacteriilor (actinomycete)
• Chimioterapice: compuşi sintetici
 Clasificarea chimioterapicelor
antibacteriene:
2. acţiunea bactericidă sau bacteriostatică
• Bactericidă - distruge microorganismele
• Bacteriostatică – opreşte multiplicarea
bacteriilor – apărarea antiinfecţioasă
este mai eficientă cu o populaţie statică
(este mai puţin eficientă la gazde
immunocompromise)
Acţiunea depinde de doză
Unii agenţi, (ex.chloramphenicolul), pot fi
bactericizi pentru unele specii (ex. H.
influenzae), dar numai bacteriostatici
pentru altele (ex. E. coli)
Clasificarea chimioterapicelor
antibacteriene:
3. După structura chimică
Clasificarea chimioterapicelor
antibacteriene:
4. După ţinta activităţii
(selectivitatea)
• Inhibiţia sintezei peretelui celular (PC
lipseşte la celulele eucariote)
• Inhibiţia sintezei proteice (ribozomi)
• Inhibiţia sintezei acizilor nucleici
• Lezarea membranei citoplasmatice
•Mecanismul de acţiune al chimioterapicelor antiinfecţioase
Structura celulei
bacteriene
Structura peretelui celular
la bacteriile gram pozitive
Structura peretelui celular
la bacteriile gram negative
 1. Inhibitori ai sintezei
peretelui celular
1. Beta-lactaminele (peniciline, cefalosporine)
2. Glycopeptidele (vancomycina, teicoplanina)
3. Cycloserina
4. Bacitracina
5. Fosfomicina
 Peptidoglicanul (mureina) – ţinta
inhibitorilor sintezei peretelui celular
Structura peptidoglicanului
 Intrerferarea sintezei pc
Fosfo
micina
NAG NAM
N-acetilglucosamină acid N-acetilmuramic

Citoplasmă
UDP NAG UDP NAM
sinteza
precursorilor
L- alanină
Peretelui celular
D- a.glutamic
L- lisină
Cycloserina
inhibită reacţiile implicate D- ala
în incorporarea D-ala-D-ala D- ala
în catena laterală peptidică a NAM
 Inihibitori ai sintezei peretelui celular
Membrana
citoplasmatică NAG NAM P P lipid C55
Sinteza de noi
subunităţi a Bacitracina
peretelui celular Previne
ataşate de un defosforilarea
carrier lipidic L- lisină carrierului
fosfolipidic,
Glycopeptidele ce previne
Se leagă de resturile regenerarea
terminale de D-ala-D-ala: carrierului necesar
previn incorporarea continuării sintezei
subunităţilor în procesul de
elongare a peptidoglicanului
Inhibitori ai sintezei peretelui celular
Perete celular Ataşarea de noi subunităţi pentru elongarea
peptidoglicanului
NAG NAM NAG NAM

L- lisina

D- ala

Beta-lactaminele
Leagă şi inhibă enzimele care catalizează această legătură
(PBP - Penicillin Binging Protein )
 Antibiotice beta-lactamice

• Pename: peniciline naturale şi semisintetice

• Peneme: Imipenem, Meropenem, Lamoxactam
• Cefeme: Cephalosporine, Cefamicine şi Carbacefeme
• Monolactame: Aztreonam
 Structură:
Inelul beta-lactamic
R CO NH S

N
R S O COOH

N R S
O COOH
N
O R
Penicilinele, ex, penicilina,
COOH
cloxacilina, oxacilina, meticilina
flucloxacilina, ampicilina, amoxicilina, Cephalosporine, ex, cephalexin,
carbenicilina, ticarcilina, azlocilina, cefaclor, cefadroxil, cefuroxim,
mezlocilina, piperacilina cefamandole, cefotaxim,
ceftazidim,cetriaxonă
 Inelul beta-lactamic
R
Monobactami ex. aztreonam
N
O OSO
3
OCH3
R C R S
R
N N
O COOH O R
COOH
Carbapeneme ex. imipenem Cephamicine ex. cefoxitin
 Acţiunea beta-lactaminelor
• Inhibă sinteza peretelui celular prin legarea lor de
enzimele care intervin în faza finală a acestui proces
(penicillin-binding proteins = PBP) cu blocarea
activităţii acestora
• Spectrul de activitate a antibioticului este în funcţie
de capacitatea lui de a se leaga de PBPs conţinute în
microorganismul implicat
• Bactericide
 Peniciline naturale (V şi G)
• GRAM POZITIVI • GRAM NEGATIVI
• S.aureus • Neisseria
• S.pneumoniae • Bacili gram pozitivi
• Streptococi • GERMENI ANAEROBI
• Streptococi viridans (deasupra diafragmului)
• Enterococi • Clostridium
• GERMENI AEROBI
• Bacillus (sporulat, strict aeroci)
ALTII
Treponema pallidum
 Peniciline rezistente la
penicilinază:
nafcilina, oxacilina, meticilina

Gram-positivi
S. aureus sensibili la methicillin
streptococci
streptococci viridans
 Aminopeniciline
(ampicilina, amoxicilina)
• Active pe unele bacterii gram negativi aerobi
Gram-positivi Gram-negativi
S.aureus Proteus mirabilis
Group streptococci Salmonella, Shigella
viridans streptococci E. coli
Enterococcus sp. L- H. influenzae
Listeria monocytogenes
 Carboxypeniciline
(carbenicilină, ticarcilină)
Gram-positivi Gram-negative
Proteus mirabilis
Salmonella, Shigella
E. coli
Enterobacter sp.
L- H. influenzae
Pseudomonas aeruginosa
 Ureidopeniciline
(piperacilină, azlocillină)
Gram-positive Gram-negative
strep. viridans Proteus mirabilis
Salmonella, Shigella
Enterococcus E. coli
L- H. influenzae
Anaerobes Enterobacter sp.
Activitate relativ Pseudomonas aeruginosa
bună Serratia marcescens
Klebsiella sp.
Inhibitori ai beta-
lactamazelor
• Acidul clavulanic :
- utilizat cu amoxicilină (Augmentin®)
- utilizat cu ticarcilină (Timentin®)

• Sulbactam:
- utilizat cu ampicilină (Unasin®)

• Tazobactam
- utilizat cu piperacilină (Tazocin®)
 Cefalosporine
Generaţia Spectrul de acţiune

1 spectru larg, asemãnãtor aminopenicilinelor,

Cefalotin activ mai ales pe coci gram pozitivi (S. aureus, );

2 active asupra unor bacili gr.neg. din familia

Cefamandol Enterobacteriaceae, genul Haemophilus,
Cefuroxim anaerobi mai puţin active faţa de cocii gram
pozitivi
3 spectru foarte larg cu activitate foarte bunã
Cefotaxim asupra baciilor gram negativi, inlusiv
Ceftriaxona Pseudomonas aeruginosa; puţin active aupra
cocilor gram pozitivi
4 Spectru foarte larg, antibiotic de rezervă, active
Cefepim pe bgn Pseudomonas şi pe cocii gram pozitivi
(S.aureus)
Nu induce secreţia de BLSE
 Carbapeneme
–Imipenem [Primaxim]

–Meropenam [Merrem IV]

•Cel mai larg spectru de acţiune

indicat in infecţii mixte
•Administrare parenterală
 Monobactami Aztreonam
E.coli, K. pneumoniae, P. mirabilis, S. marcescens
H. influenzae, M. catarrhalis
Enterobacter, Citrobacter, Providencia,
Morganella
Salmonella, Shigella
Pseudomonas aeruginosa
• Slabă acţiune asupra cocilor gram pozitivi şi
anaerobi
 Toxicitatea beta-
lactaminelor
 netoxice în general dar în doze ce depăşesc
zeci de milioane de unităţi: febră, diaree,
vasculită, depresie medulară, colită
pseudomembranoasă, neurotoxicitate
 alergizante, mai ales penicilinele

0.7% - 10% din alergiile la antibiotice

Şoc anafilactic 0.004% - 0.04%
Moarte: 0.001% (1/100000)
Efecte secundare ale beta-
lactaminelor
Rash cutanat
Rezistenţa bacteriilor la beta-
lactamine
• secreţia de beta-lactamaze :
- penicilinaza,
- cefalosporinaze
codificate plasmidic (BLSE) dar şi
cromozomial

• Modificarea ţintei: PBP (proteinelor

de legare a P)
MRSA
Glicopeptide Gram (+) Gram (-)
Vancomicină Stafil Strepto Entero
o coci Pseudo
Teicoplanină coci E.coli
coci + monas
+ R
+ + R
+ R
+ R
• Molecule mari polare, se administrează în general iv
• Sunt active pe MRSA (S. aureus meticilino R)
• Pe cale orală vancomocina este utilizată în tratmentul
infecţiilor produse de C. difficile (bacil G (+) ana)
• Vancomicina este nefrotoxică, teicoplanina mai puţin
•Sunt alergene, nefro- şi ototoxice
2. Inhibitori ai sintezelor
proteice
•Aminoglicozide
•Macrolide
•Tetracicline
•Cloramfenicol
•Acidul fusidic
 Aminoglicozide
• Descoperite in
1940
• Produse de
actinomycete
(semisinteză)
• 2 zaharuri aminate
legate de un
inelaminociclitol
printr-o legătură
glicozidică
Aminoglicozidele: inhibitori bactericizi activi pe
ribozomi
Exemple de aminoglicozide:

• Gentamicina
• Tobramicina
• Kanamicina
• Streptomicina
• Amikacina
• Netilmicina
• Neomicina
• Spectinomicina
 Proprietăţi generale

• Spectru larg, active mai ales pe bacili gram

negativi
• Mijloace majore de tratament al septicemiilor
• Lipoinsolubile deci nu se absorb pe cale
digestivă
• Oto şi nefrotoxice – obligatorie monitorizarea
nivelurilor serice
• Flora anaerobă este în general rezistentă la
aminoglicozide deoarece oxigenul este necesar
absorbţiei de antibiotic
 Spectrul de acţiune

Gram-Positivi Aerobi
S. Aureus
streptococci viridans
Enterococcus sp.
Gram-Negativi Aerobes (nu streptomycin)
E. coli, K. pneumoniae, Proteus sp.
 Spectrul de acţiune

Acinetobacter, Citrobacter, Enterobacter sp.

Morganella, Providencia, Serratia, Salmonella,
Shigella
Pseudomonas aeruginosa (amik>tobra>gent)
Mycobacteriaceae
– tuberculoză - streptomycină
– atypic - streptomycină sau amikacină
 Mecanisme de rezistenţă
• Scăderea permeabilităţii peretelui celular pt
aminoglicozide
• Secreţia unor enzime ce alterează structura
aminoglicozidelor
• Alterarea ţintei de legare a aminoglicozidelor
(de pe ribozomi)
• Alterarea mec. de transport prin membrana
citoplasmatica
Spectinomicina

 Administrare unică în tratamentul uretritei

gonococice

 Spectru de acţiune – îngust - Neisseria

gonorrhoeae rezistentă la penicilină

 Rezistenţă – rară la Neisseria gonorrhoeae

 Macrolide
• Eritromicină
CH3
• Azitromicină
• Claritromicina
O

H3 C OH
HO CH3
O OH N(CH3)

HO O CH3
H3 C CH3
H5C2
O
CH3 O
OCH3
http://ludwig-sun1.unil.ch/ O O OH
~vjongene/molbio/pics/ribosome.jpg CH3
Inhibă subunitatea 50S
 Macrolide - Proprietăţi generale
• Spectru cuprinde
– Patogeni respiratori: coci gram pozitivi (stafilococi,
streptococi), Legionella sp., mycoplasme, Haemofilus,
Bordetella pertussis,
– bacilul difteric,
– bacterii cu habitat intracelular (chlamydii, rickettsii),
– Campylobacter, Helicobacter,
– Borrelia burgdorferi,
– Neisseria, Treponema pallidum & alţi patogeni genitali
– Azitromicina foarte activă pe Chlamydia trachomatis
 Mecanism de acţiune al
macrolidelor
• Macrolidele, Lincosamidele,
Streptograminele, Azalidele şi Ketolidele
se leagă de ribozomi blocând translocarea
lanţului peptidic în timpul sintezei sale
• Sunt antibiotice bacteriostatice şi
bactericide utilizate încă de la începutul
anilor 1950.
 Mecanism de rezistenţă la
macrolide

• Modificarea ţintei (la nivel ribozomal)

• Inactivarea prin producerea unor enzime
• Eflux activ al antibioticului
• Efecte secundare: gastrointestinale,
hepatotoxice,
• Se administrează oral, dar absorbţia şi
timpul de înjumătăţire variază de la un
macrolid la altul
• Înlocuieşte penicinilina la persoane
alergice
• Înlocuieşte tetraciclina în tratamentul
infecţiilor chlamydiene la gravide şi copii
 Clyndamicina
• Produs semisintetic obţinut din lincomicină
• Mecanism de acţiune:
– Se leagă de 50S
– Bacteriostatică şi bactericidă
• Mecanism de rezistenţă
– Alterarea ţintei
– Eflux sporit
Anaerobi – deasupra Diafragmului
Peptostreptococcus unele sp. Bacteroides
Actinomyces Prevotella sp.
Propionibacterium Fusobacterium
Clostridium sp. (nu C. difficile)

Paraziţi – Pneumocystis carinii, Toxoplasmosis

gondii, Malaria
 Farmacologie
• Absorbţie: iv şi po rapid
• Distribuţie:
– concentraţii serice eficiente
– Bună penetrare a ţesutului osos
 Tetracicline
R1 R2 R3 R4
OH Naturale : clortetraciclina,
oxitetraciclina, tetraciclina etc

OH CONH2 Semi-sintetice: doxiciclina,

OH O OH O minociclina, etc

Inhibă sinteza proteică

împiedicând legarea amino-acil
RNA de transfer de situsul
corespunzător de pe ribozom

http://ludwig-sun1.unil.ch/~vjongene/molbio/pics/ribosome.jpg
 Tetracicline
Proprietăţi generale
• Spectru
– bacteriile comune Gram (+) & (-),
– chlamydii, rickettsii, coxiella,
– spirochete,
– unele mycobacterii,
– E histolytica, & plasmodii.
• Absorbţia pe cale digestivă este influenţată de
alimente (mai ales lactate)
• Penetrare intracelulară
• Rezistenţa dobândită codificată de tranpozoni
 Efecte secundare
Tulburări gastrointestinale
Diaree,
Greţuri şi vărsături
crampe
Dentaţie
Colorarea maronie a dinţilor
Suprainfecţie
C. difficile
S.aureus http://www.vvm.com/~bond/tetracycline.jpg
Candida
Hepatotoxicitate
Nefrotoxicitate
Nu se administrează la copii şi gravide
 Cloramfenicol
Proprietăţi generale
NHCOCHCl2 Acţiune bacteriostatică prin blocharea
H legăturilor peptidice

O2 N C C CH2OH

OH
H

 Spectru foarte larg:

 bacterii G(+), Gram (-) (nu P. aeruginosa),
 leptospire, T. pallidum,
 bacterii intracelulare (chlamydii, rickettsii)
 Cloramfenicol
Proprietăţi generale

 Efecte secundare:
Imunodepresor
Toxicitate medulară
Legată de doză
prin mecanism alergic care duce la
anemie aplasticã ireversibilã
(1/24.000).
 Rezistenţa dobândită:
codificatã de plasmide şi constã în
sinteza unei acetiltransferaze
intracelulare
 Acidul fusidic
proprietăţi generale
• Activ faţă de majoritatea
bacteriilor Gram (+) şi cocilor
Gram (-), MRSA
COOH • Oarecare activitate asupra G.
HO
H
OAc lamblia, P. falciparum
• Utilizat mai ales in infecţii
H stafilococice (osteomielită) în
HO H aplicaţii locale
• Se absoarbe bine pe cale orală
3. Inhibitorii sintezei acizilor nucleici
• Inhibiţia sintezei precursorilor
Sulfonamide
Trimetoprim
• Inhibitori ai replicării ADN
Quinolone
• Inhibitori ai ARN polimerazei
Rifampicin
 Sulfamidele - inhibă sinteza bazelor purinice şi pirimidinice prin
inhibiţie enzimatică care este un mecanism competitiv ce se
bazează pe:
• asemănarea moleculară dintre PAB şi sulfamide
• asemănarea moleculară dintre trimetoprim şi acidul folic

Acidul para-
amino-benzoic
PAB Sulfanilamida

Trimetoprim
 Sulfonamide – proprietăţi
generale
• Spectru larg
• Utilizarea restrânsă datorată rezistenţei
• Multiple interacţiuni cu alte medicamente
datorată legării de proteinele plasmatice
• Utilizate mai ales în infecţii urinare
• Indicate în tratamentul leprei (Dapsona)
 Sinteza acizilor nucleici:
Inhibitori ai sintezei ADN
• Quinolonele:
• Acidul nalidixic (Negram)
• Fluoroquinolone: Ciprofloxacin, Norfloxacin,
Ofloxacin
Sunt o familie mare de agenţi sintetici ce
afeactează ADNgiraza necesară suprahelicării
ADN bacterian (important şi în restaurarea
ADN) şi fără de care bacteria nu este
capabilă să-şi împacheteze ADN
 Spectru de actiune al
quinolonelor:
• În afară de norfloxacin care se administrează
mai ales în infecţii urinare, ele se utilizează şi în
infecţii sistemice cu bacterii gram negative.
Spectrul lor cuprinde şi rickettsiile, chlamydiile.
De asemenea sunt indicate în tratamentul febrei
tifoide (C. diphteriae), deoarece sunt capabile să
prevină starea de purtător sănătos. Sunt active
şi asupra stafilococilor, dar au o activitate slabă
pe streptococi, enterococii fiind chiar
rezistenţi.
 Antimicrobiene ce afectează
ADN şi ARN bacterian
• Rifamicine (ex rifampicină) inhibitori
specifici ai ARN-polimerazei ADN
dependente – blochează mARN
• Metronidazol (un nitroimidazol) in stare
redusă poate reacţiona cu ADN pe care
îl oxidează producând rupturi ale
catenelor
Efectul antibioticului asupra celulei bacteriene
Rezistenţa la chimioterapice
antiinfecţioase
• In cadrul unor specii natural sensibile
unele tulpini dezvoltă sau achiziţionează
rezistenţă
A. Mecanismele genetice ale rezistenţei:
1 Mutaţia
2 Infecţia cu un plasmid (plamidul R)
 Diseminarea genelor de
rezistenţă
1. Rezistenţă mediată cromozomial: selecţia mutantei

antibiotic

2 Rezistenţă meditată de plasmide: diseminarea plasmidului de rezistenţă

Plasmidele - molecule de DNA

donor receptor Ce se replică independent de
cromozom. Acelaşi plasmid
poate codifica rezistenţa faţă
conjugare de mai multe familii
 Diseminarea genelor de
rezistenţă
3. Rezistenţa mediată de transpozoni

‘transpozonii’ - ‘genele săltăreţe’

Elemente extracromozomiale
(segmente circulare de ADN dublu
catenar care asigură transferul unor
secvenţe scurte de material genetic

Genele de rezistenţă de pe
transpozoni se
pot muta între plasmide şi cromozomi
şi de la un plasmid la celălalt
B. Mecanismele biochimice ale
rezistenţei
• Alterarea ţintei – a unei enzime sau a altui situs
sau scăderea afinităţii pentru substanţa
antibacteriană
• Absorbţie scăzută - prin creşterea
impermeabilităţii peretelui celular (pierderea unor
proteine bacteriene – porine), sau prin mărirea
activă a efluxului de antibiotic
• Inactivarea antibioticului în exteriorul celulei
bacteriene - prin producerea unor enzime care
mopdifică sau distrug agentul antibacterian (de
ex. beta lactamazele, enzime de modificarea a
betalactaminelor)
 ‘Niveluri’ de rezistenţă
antibacteriană
• Parţială ( nivel scăzut sau
intermediar) - poate fi evitat prin
creşterea dozei de antibiotice sau
prin combinarea cu un alt antibiotic
• Completă