Sunteți pe pagina 1din 89

ANXIOLITICE, SEDATIVE,

HIPNOTICE,
ANTICOVULSIVANTE
Ce este “anxietatea”?

 Capacitatea de a anticipa viitoarele


pericole
 Resimţită ca o disforie (neplacere) - ego-
distonie
 Adesea acompaniata de simptome fizice
şi/sau psihice (ex. tensiune musculara,
tahicardie, etc.)
Tulburarea anxioasa
este o manifestare caracterizata prin
simptome anxioase prezente în exces, care
evolueaza autonom fata de faptele realitatii,
însotite (ca dovada a caracterului patologic) de
• depresie,
• tulburari de somn,
• dificultati de concentare,
• anticipari exagerate,
• preocupari fobice,
• alterari ale memoriei,
• modificari ale comportamentelor psihomotorii si
comportamente de evitare sociala, etc.

Anxietatea, odata învatata, este declansata


si de memoriile sale conditionale.
Este “Anxietatea” totdeauna
patologică?

 Unele anxietăţi sunt avantajoase


 Ajută să mobilizeze subiectul pentru un
răspuns de apărare rapid sau un răspuns de
fugă pentru supravieţuire

 Anxietatea poate creşte stare de conştienţă/


vigilitate în pregătirea apărării în diferite
situaţii ameninţătoare
Relaţie dintre trezire (anxietate) şi
perfomanţă
Originea“anxietăţii”?
 Amigdala - centrul neuroreleelor
fricii si anxietatii, prezinta
conexiuni biunivoce senzoriale si
cognitive cu:
• cortexul prefrontal –
integreaza functiile constiintei de
sine, se evalueaza valoarea, riscurile, se
anticipeaza rezultatul actiunilor;
• cortexul cingulat anterior
(CCA) – sediul integrarii analitice a
greselilor si al detectarii conflictelor, este
centrul afectiv al fricii;
• hipotalamusul – sediul
coordonarii functiilor activitatilor
vegetative
• talamusul – releul universal al
(cu o excepie) functiilor senzoriale;
• hippocampusul – sediul
memoriilor de lunga durata;
Originea“anxietăţii”?
• nucleii bulbopontini
(substanta cenusie periapeductala)
- modularea senzatiilor dureroase,
declansarea reflexelor de voma,
raspunsurile motorii de evitare ale fricii;
• locus coeruleus -
modificarile cardiovasculare din frica;
• nucleii rafeului - rol major
pe caile serotoninergice, considerati
principalele situsuri de actiune ale
antidepresivelor;
• nucleul parabrahial (parte
a sistemului reticulat activator) -
implicat în conditionarile în special
repulsive si în modificarile respiratorii
induse de frica
Mecanismul“anxietăţii”
 Regiunea limbică
 hipocamp şi amigdala primesc stimuli de la
locus coeruleus şi nucleul dorsal al
rafeului si trimit proiecţii către nucleii
subcorticali şi cortex

 Disfuncţii ale neurotransmisiei în regiunea


limbică (hipocamp şi amigdala) din creier are la
bază:
 Neurotransmisie excitatorie exccesivă
(noradrenergică) catre sistemul limbic
 Alterarea sistemului serotoninergic - în
nucleul rafeului şi în hipocamp (regiunea
limbica)
 Scăderea neurotransmisiei inhibitorii din
sistemul limbic mediata de receptorii GABA
Mecanismul“anxietăţii”
Mecanismul“anxietăţii”
Disfuncţii ale neurotransmisiei în regiunea
limbică

1. alterarea sistemului serotoninergic - mai


evidente în nucleul rafeului şi în hipocamp
(regiunea limbica)

hipoactivitate bazală a receptorilor 5-HT1A


hipersensibilitate a receptorilor inhibitori 5-
HT1D, conducând la scăderea eliberării
GABA şi consecutiv creste stimularea
neuronilor noradrenergici din locus coeruleus
Mecanismul“anxietăţii”
Disfuncţii ale neurotransmisiei în regiunea
limbică

2. hiperactivitate noradrenergică (mai puţin


decât cea serotoninergică)

 receptorii beta adrenergici sunt deseori


hipersensibili
 există o hiperactivitate a receptorilor alfa 2 ca
o compensaţie a ratei crescute de descărcări
neuronale în locul coeruleus.
Mecanismul“anxietăţii”
Disfuncţii ale neurotransmisiei în regiunea
limbică

3. deficitul de inhibiţie al neurotransmisiei


limbice de către GABA prin intermediul
receptorilor GABA (scăderea eliberării GABA si
consecutiv stimularea neuronilor noradrenergici din
locus coeruleus)

 la unii pacienţi receptorii GABA sunt


desensibilizaţi în tulburările anxioase
 aceşti pacienţi sunt mai puţin sensibili la
administrarea de diazepam
Tulburări anxioase
Anxietate generalizată: persoanele au simptome
generale de tensiune motorie, hiperactivitate,
etc. cel puţin o lună.
Anxietate fobică :
Fobie simplă, agorafobie, frică de animale, etc.
Fobia sociala.
Panica: Caracterizată prin atac acut de frică
Comportamentul obsesiv-compulsiv: pacienţii
au idei (obsesii) şi comportamente (compulsii)
repetitive.
Anxietatea ca simptom al…

 Anxietatea datorată unor condiţii medicale


generale
 Anxietatea considerată ca fiind efect fiziologic direct al
unor condiţii medicale generale cum ar fi:
 Tumori (ex. Pheocromocytom)
 Hipoxia (din Edemul pulmonar., BPOC)
 Hipertiroidism (tireotoxicoză)
 Infarctul de miocard, aritmii, prolap de valvă mitrală
 Hipoglicemia
 Substanţe care induc anxietate
 Anxietatea considerată ca fiind efect fiziologic direct al
unor substanţe (ex., abuzul de medicamente)
 Addicţie la alcool/sedative
 Intoxicaţie cu cocaină/stimulante
 Intoxicaţia cu Cannabis
 Intoxicaţia Cafeină
Anxiolitice
 Reducerea anxietatii fără a da sedare
 Grupe farmacologice

1. Benzodiazepine (BZD)
2. Agonişti ai receptorilor 5-HT1A
(buspirona)
3. Antagonişti ai receptorilor 5-HT2A,
5-HT2C & 5-HT3
4. ß-blocante (propranolol)
5. 2-agonişti (clonidine)
Anxiolitice

 Alte medicamente cu activitate


anxiolitică
 Antidepresive triciclice (Fluvoxamine)
utilizate pentru tulburarile compulsive
 IMAO (tranilcipromina) - utilizate în atacul
de panică
 Antihistaminice (Hidroxizin)
 Antipsihotice (Ziprazidone)
 Antiepileptice (Lamotrigina, Topiramatul)
BUSPIRONE
Mecanism de Acţiune:
• agonist al receptorilor
5-HT1A presinaptici -
inhibă sinteza si
eliberarea de serotonină
• agonist partial al
receptorilor 5-HT1A
postsinaptici (in
hipocamp si cortex)
• Metabolitul 1-(2-
pyrimidyl-piperazine),
1-PP are acţiune
blocantă 2 –
adrenergică
BUSPIRONE
• Cel mai selectiv anxiolitic
(anxiolitic pur)
 Actiunile alfa-blocante si D2
blocante sunt raspunzatoare
de diminuarea nelinistii si
agitatiei psihomotorii
• Efectul anxiolitic al acestui
medicament se instalează după
cîteva săptămâni=> utilizat în
anxietatea generalizată
 T1/2 mare (2-3 saptamâni) -
sugereaza faptul ca actiunea sa
se petrece mai degraba prin
intermediul unor mecanisme
adaptative intraneuronale,
decât prin actiune agonista pe
receptor.
BUSPIRONE

• nu are efecte sedative şi nu deprimă SNC


• spectru de siguranţă ridicat, puţine efecte
adverse
• Nu dă anxietate de rebound sau semne de sevraj
când se ia discontinuu
• Nu este eficace in panică!!!
BUSPIRONE - Farmacocinetica
• Rapid absorbită digestiv
• Supusă intens metabolizării hepatice (hydroxylare
şi dealkylare) – mai mulţi metaboliţi activi (ex. 1-
(2-pyrimidyl-piperazine, 1-PP)
• Bine tolerată de către bătrâni, dar poate avea o un
clearance incetinit
• Analogi:
• Ipsapirone
• Gepirone
• Tandospirone
BUSPIRONE
Efecte adverse:
• tahicardie
• palpitaţii
• nervozitate
• tulburări GI
• parestezii
• constricţie pupilară dependent de doză
Altele - Proprietăţi

Agoniştii 2-Adrenergici (ex. Clonidina)


• Antihipertensiv
• A fost utilizat în tratamentul atacului de
panică.
• Util în suprimarea anxietăţii din timpul
tratamentului sindromului de sevraj la
nicotină şi analgesice opioide
• Scoaterea clonidinei din tratament după o
utilizare de lungă durată trebuie făcută
gradat – poate induce criză hipertensivă
Altele - Proprietăţi

Antagoniştii -Adrenergici
(ex. Propranolol)
• Utilizat pentru tratamentul unor forme de
anxietăţi, mai ales când sunt insoţite de
simptome severe fizice vegetative –
transpiraţii, tremurături, tahicardie
• Efecte adverse ale propranololului: letargia,
coşmaruri, halucinaţii
Circuitele de veghe si somn
 Cortexul prefrontal – formatiunea nervoasa
centrala a constiitei de sine;
 Hipotalamusul lateral – comutatorul
somn/veghe reglat de orexina/hipocretine;
 Nucleul suprachiasmatic – comutatorul veghe-
somn legat de ciclul lumina/întuneric si reglat de
melatonina;
 Nucleul tubero mamilar – care executa comanda
de „off” a ciclului prin intermediul histaminei
declansând veghea si inhibând somnul;
 Nucleul preoptic ventro-lateral – care executa
comanda „off” prin intermediul GABA inhibând
veghea si activând somnul
Circuitele de veghe si somn
Sedative/Hipnotice
 Somnul normal are 2 faze distincte (care se
derulează în cicluri de câte 90 minute) identificate
prin măsurători fiziologice: electroencefalograma,
electromiograma, electronistagmograma:
1. Faza fără miscări rapide ale ochilor (NREM).
70-75% din perioada somnului. Are patru stadii.
Cea mai mare parte a somnului  stadiul 2.
2. Fază cu mişcări rapide a ochiului (REM). – din
care ne amintim visele
 Un hipnotic ar trebui să producă un somn
asemănător cu cel normal
 Toate sedativ/hipnoticele induc somnul la doze mari
Proprietăţile Sedativ/Hipnoticelor
1) Scade perioada de latenţă (timpul de
adormire)
2) Cresc durata stadiului 2 NREM a somnului
3) Scad durata fazei REM a somnului
4) Scade durata somnului cu unde lente (când au
loc somnambulismul şi coşmarurile)

Toleranţa apare după 1-2 săptămâni

 Unele sedativ/hipnotice deprimă SNC - în


stadiul III al anesteziei
 Datorită duratei lor de acţiune şi a perioadei de
latenţa foarte scurte, barbituricele cum ar fi
thiopentalul şi methohexitalul sunt utilizate ca
adjuvante în anestezia generala, pentru a induce
narcoza
Sedativ/Hipnotice
1) Benzodiazepine (BZD)
Alprazolam, diazepam, oxazepam,
triazolam, medazepam, midazolam
2) Barbiturice
Pentobarbital, fenobarbital, tiopental,
metohexital
3) Alcooli:
Etanol, cloralhidrat, paraldehida,
tricloroetanol,
4) Imidazopyridine
Zolpidem
5)Ciclopirolone
Zopiclone
Sedative/Hipnotice
6) Propandiol carbamaţi
Meprobamate
7) Piperidinedione
Glutethimide
Sedativ/Hipnotice
Altele:
9) -Blocante
Propranolol
10) Agonişti 2 adrenergici
Clonidina
11) Antipsihotice
Ziprazidon
12) Antidepresive
Triciclice, SSRI
13) Antihistaminice
Defenhidramina, hidroxizin
Sedativ/Hipnotice

Toate anxioliticele/sedativele/hipnoticele ar trebui să


fie utilizate numai pentru ameliorarea
simptomatică
*************
Toate medicamentele alterează ciclul somnului
normal si ar trebui să fie administrate numai pentru
câteva zile sau săptămâni, niciodată luni
************
UTILIZATE NUMAI PENTRU TRATAMENTUL DE
SCURTA DURATĂ!!
SEDATIV/HIPNOTICE
ANXIOLITICE

BENZODIAZEPINES BARBITURATES

SYSTEMUL GABAergic
SINAPSA GABAergică

glucose

glutamate
GAD
GABA

-
Cl
Receptorul GABA-A
 Glicoproteină oligomer
BDZs
 Rol major în sinapsele
inhibitorii
BARBs  Este un canal de Cl-
GABA AGONISTS  Legarea la GABA
determină deschiderea
canalului, creşterea
 fluxului ionic de clor in
 celulă şi
d
hiperpolarizarea
 e membranei
Receptorul GABA-A

BDZs

BARBs
GABA AGONISTS


 d
 e
Sedative-hipnotice
Mecanisme de actiune

1. Creşte transmisia GABAergică


 Frecvenţa deschiderii canalelor
GABAergice. Benzodiazepine
 Timpul de deschidere a canalelor
GABAergice Barbiturice
 afinitatea receptorului pentru GABA
BDZ şi BARB
2. Stimulerea receptorilor 5-HT1A.
3. Inhibarea receptorilor 5-HT2A, 5-HT2C, şi 5-
HT3.
Benzodiazepine
- Sunt cele mai importante sedativ-hipnotice
Au fost dezvoltate pentru a evita efectele nedorite ale
barbituricelor (dependenţa)
 Diazepam

 Clordiazepoxid
 Triazolam
 Lorazepam
 Alprazolam
 Clorazepam => nordiazepam
 Clonazepam
 Oxazepam
 Prazepam
Structura chimica a benzodiazepinelor
Benzodiazepine - farmacodinamie
• stimularea receptorilor GABA-A - deschiderea canalului de Cl-
intrarea ionului în celula si instalarea inhibitiei;
• exista o multitudine de subtipuri de receptori GABA-A (6 alfa, 3
beta, 3 gamma, delta, epsilon, pi, theta si 3 izoforme rho),
repartitia genetica a acestor izoforme în sistemul nervos al
individului determina particularitatile raspunsului farmacologic:
• stimularea izoformelor de tipul gamma 2, alfa 1 determina
inhibitie fazica sinaptica cu sedare,
• Stimularea izoformelor gamma 2, alfa 2, alfa 3 determina
inhibitie fazica sinaptica cu liza anxietatii,
• Stimularea izoformele delta, alfa 4, alfa 6 raspund la stimulare
exercitata de alcool si anestezice generale fiind localizate
preponderent extrasinaptic,
• unele medicamente benzodiazepinice si non-
benzodiazepinice sunt selective pentru subtipul alfa 1 al
GABA-A, modulatori alosterici, devenind agenti majori în
reglarea somnului (zaleplon, zolpidem, zopiclon);
• asadar, raspunsul la benzodiazepine este o particularitate
farmacogenomica;
Farmacocinetica Benzodiazepinelor
 Deşi BDZ sunt legate in proporţie mare de
proteine (60-95%), sunt puţine interacţiuni cu
semnificaţie clinică
 Liposolubilitate înaltă  rată crescută de intrare
in SNC  debut rapid al efectului
 Toate BDZ traversează placenta  detectabilă în
laptele matern  poate determina efecte depresante
ale SNC la sugar
 Aproape toate BDZ sunt metabolizate prin
oxidare microsomală (N-dealkilare şi hidroxilare
alifatica şi conjugare (la glucoronid)
Farmacocinetica Benzodiazepinelor

 Redistribuire tisulară rapidă  acţiune lungă 


T1/2 lung şi eliminare prelungită (de la 10 la > 100
ore).
 Multe au metaboliţi activi cu T1/2 mai mare
decât cel al moleculei primare
 Prototip este diazepam, care are metaboliţi activi
(desmetil-diazepam si oxazepam) şi durată lungă
de acţiune (t½ = 20-80 h)
 Timpi diferiţi de latenţă şi de eliminare (T1/2
lung => sedare citeva zile)

Cinetica moleculei parentale (primare) nu reflectă


durata efectului farmacologic
Farmacocinetica Benzodiazepinelor

 oxazepam şi lorazepam, care sunt


metabolizaţi direct la glucoronid, au puţine
efecte reziduale (sedare, ameţeală)
 Toate aceste medicamente sunt eliminate
prin rinichi - urină
Proprietăţile Benzodiazepinelor

• BDZ pot fi considerate sigure (fără riscuri)


dacă sunt folosite pe perioade scurte.
Utilizarea prelungită poate conduce la
dependenţă
• BDZ au efecte minime pe funcţia aparatelor
respirator şi cardiovascular – comparativ
cu BARB şi alte sedativ-hipnotice
• BDZ reduc rata turnover-ului noradrenalinei
(NA), dopaminei (DA) şi serotoninei (5-HT)
în diferiţi nuclei bazali
Proprietăţile Benzodiazepinelor

Efecte adverse:
 Depresia SNC: ameţeală, sedare excesivă,
afectarea coordonării, greţuri, vărsături,
confuzie şi pierderea memorie
 Dezvoltă toleranţă la aproape toate efectele
de mai sus
 Poate dezvolta dependenţă
 Sindromul de sevraj – poate include convulsii
şi moarte

NB: Intreruperea terapiei cu


benzodiazepine se face gradat!!!
Toxicitate/Supradozare cu
Benzodiazepine
• Supradoza este tratată cu flumazenil
(antagonist al receptorilor BDZ, cu T1/2 scurt)
• funcţia respiratorie ar trebui asigurată şi
monitorizată

• La pacienţii cu supradoze de BDZ luate


asociat cu antidepresive triciclice după
administrarea de flumazenil pot apare
convulsii, aritmii severe
Interacţiuni medicamentoase ale BDZ

 efecte de sumare cu alţi depresanţi


ai SNC
 Asociereacu anxiolitice, antihistaminice,
anticolinergice, alcool trebuie evitată

 BDZ reduc efectul medicamentelor


antiepileptice

 metabolismul BDZ poate fi scazut de


SSRI şi contraceptivele orale
Barbiturice
 Fenobarbital
 Pentobarbital
 Metohexital
 Amobarbital
 Mefobarbital
 Secobarbital
BARBITURICE - CLASIFICARE
 Cu actiune lunga (24-28 h)
 FENOBARBITAL
 Cu actiune intermediara (8-24h)
 AMOBARBITAL
 Cu actiune scurta (3-8h)
 PENTOBARBITAL
 SECOBARBITAL
 Cu actiune ultrascurta (25 min)
 TIOBARBITAL
Structura chimica a barbituricelor si a
altor sedative-hipnotice
Farmacocinetica Barbituricelor
 Absorbţie rapidă după administrare orală
 Debut rapid al efectelor centrale
 Intens metabolizate în ficat (cu excepţia
fenobarbitalului)
 nu există metaboliţi activi
 Fenobarbitalul şi meprobamatul -inducţie
enzimatică hepatică
 Fenobarbitalul este excretat nemodificat
Excreţia sa poate fi crescută prin alcalinizarea
urinii
 La vârstnici şi la cei cu insuficienţă hepatică – ar
trebui să se reducă dozele
Proprietăţile Barbituricelor

Mecanism de acţiune.
• Cresc durata de deschidere a canalelor ionice
GABA ergice.
• La concentraţii crescute poate avea efect GABA-
mimetic

Mai puţin selectivi decât BDZ, deasemenea:


• Deprimă neurotransmisia excitatorie
• Are efecte nonsinaptice membranare
Toxicitate/Supradozare

 Deprimă centrii medulari respiratori –


principala cauză de moarte
 Deprimă controlului vasomotor si miocardul
Toxicitate/Supradozare

 Dependenţă fizică puternică - după utilizare de


lungă durată
 Sindromul de sevrajul: anxietate, insomnie,
excitabilitatea SNC, şi convulsii
 Medicamentele cu T1/2 lung au un sindrom de sevraj
modest
 Medicamentele cu latenţă scurtă sunt intens
addictive
 Nu exista antidot în supradozare cu BARB.
 Contraindicaţii la pacienţii cu porfirie
Diverse

 Zolpidem (BZalfa1 selective)


 Zopiclone (BZalfa1 selective)
 Cloralhidrat
Structura chimica a noilor hipnotice
Zolpidem
• Structural neinrudit cu BDZ dar la fel de
eficient
• Efecte minime de relaxare musculară şi
anticonvulsivante
• Rapid metabolizat de căte enzimele hepatice în
metaboliţi inactivi

• Dozarea trebuie redusă la pacienţii cu


insuficienţă hepatică, bătrâni sau la cei care
iau Cimetidină.
Zolpidem - Proprietăţi
Mecanism de Acţiune:
• Leagă selectiv la receptorii BZalfa1
• Facilitează inhibiţia neuronala mediată
de GABA
• Acţiunea sa este antagonizată de
flumazenil
Altele - Proprietăţi

Cloralhidrat
 Este utilizat la pacienţii instituţionalizaţi
Dislocuieşte warfarina (anti-coagulant) de pe
proteinele plasmatice
 Biotransformare crescută
ANTIEPILEPTICE/
ANTICONVULSIVANTE
Epilepsiile

 Un grup de tulburări cronice ale SNC caracterizate


prin convulsii recurente

 Convulsia - episoade brusc instalate, tranzitorii şi


necontrolate ale creierului ca rezultat a
descărcărilor neuronilor manifestate prin
modificări
 motorii
 senzoriale
 vegetative
 psihice
Epilepsiile – mecanism de producere

Activitatea coordonată dintre neuroni depinde de


controlul echilibrului dintre influenţele
excitatorii şi inhibitorii asupra activităţii
electrice deoparte şi de alta a membranei celulare
neuronale
Fiziopatologia epilepsiilor probabil implică
dezechilibrul localizat dintre aceşti factori, care
conduc la instabilitate focală neuronală
În creierul epilepticilor s-au găsit:
o o reducere a activităţii ATP-azei asociată
unor canale ionice transmembranare (de sodiu)
o o reducere în activitatea inhibitorie a
neuronilor GABA - ergici
Cauze ale convulsiilor acute
 Traumatisme  Febră înaltă
 Encefalite  Hipoglicemie
 Medicamente  Acidoze severe
 Traumatisme la  Alkaloze severe
naştere Hiponatreme
 Sevrajul la  Hipocalcemie
antidepresive  Idiopatice
 Tumori
Clasificarea convulsiilor

Convulsii partiale (focale)


I. Convulsii Simple Partiale
II. Convulsii Complexe Partiale

Convulsii Generalizate
I. Absenţele epileptice
II. Convulsii Tonico-Clonice
III. Convulsii Atone
IV. Convulsii Clonice şi Mioclonice
V. Spasmul Infantil
Medicatia Epilepsiilor/anticonvulsivante

Obiective:
 Blocarea descărcărilor neuronale repetitive
 Blocarea descărcărilor neuronale
sincronizate
 Blocarea propagării convulsiei

Efectele adverse minime - scheme simple de


medicaţie

MONOTERAPIA ESTE RECOMADATĂ LA CELE MAI


MULTE CAZURI
Medicatia epilepsiilor/anticonvulsivante

Strategii:
 Modificarea conductanţei ionice

 Creşterea neurotransmisiei inhibitorii


(GABAergice)

 Scăderea activităţii excitatorii


(glutamatergice)
Actiunea Fenitoinului asupra Canalelor de
Na+
Na+
A. Repaos

B. Sosirea
potenţialului de
actiune determină
depolarizarea şi Na+
deschiderea
canalelor permiţind
sodiului să intre

C. Stare de inactivare Na+


Se menţine canalul
refractară in acestă stare
SYNAPSA GABAergică

Medicamentele care
acţionează la nivelul
sinapsei GABAergice

 agonistii GABA
 antagonistii GABA
 Barbituricele
 Benzodiazepinele
 Inhibitorii recaptării
GABA
SYNAPSA GLUTAMATERGICĂ
 Sinapse Excitatorii:
 Permeabile pentru Na+,
Na+ Ca2+ şi K+
Ca2+ AGONISTS  Ionul de Magnesiu
GLU blocheză canalul în stare
GLY de rapaos
 Glycina (GLY) creşte
legarea GLU sau NMDA la
canalul deschis
 Agoniştii: NMDA (N-
Methyl-D-aspartate ), AMPA
Mg++ (α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-
isoxazolepropionic acid),
Kainatul
K+
Treatamentul Epilepsiilor
Medicatia epilepsiilor/anticonvulsivante

1) Hydantoine: fenitoin
2) Barbiturice: fenobarbital
3) Oxazolidinedione: trimetadion
4) Succinimide: etosuximida
5) Acetiluree: fenacemid
Medicatia epilepsiilor/anticonvulsivante
1) Structuri diferite:
1) carbamazepina
2) acidul valproic
3) BDZ
2) Compuşi noi:
1) Felbamat (Japonia)
2) Gabapentin
3) Pregabalin
4) Lamotrigin
5) Tiagabin
6) Topiramat
7) Vigabatrin
Parametrii farmacocinetici
 Cel mai vechi antiepileptic
FENITOIN nesedativ
 Util în toate tipurile de
epilepsie, cu excepţia
absenţelor
 Fosfenitoinul-
promedicament mai solubil –
uz parenteral
 Alterează conductanţa
Toxicitate: canalelor de Na+, Ca2+ and
•Ataxie, nistagmus K+.
•Tulburări cognitive  Inhibă frecvenţa
•Hirsutism descărcărilor repetitive
•hiperplasia gingivală  Alterează concentraţia
•Innasprirea trasăturilor faciale aminoacizilor excitatori
•Exacerbarea crizele de
absenţe epileptice  Altereaza neurotransmisia NA,
ACh, GABA
CARBAMAZEPINA

Toxicitate: Antidepresiv Triciclic, (bipolar)


•Autoinductia
Conformaţie 3-D similară cu a
metabolismului
fenitoinului
•greţuri şi vărsături
•Granulocitopenie Util în toate tipurile de epilepsie cu
•Anemia aplastică excepţia epilepsiei mioclonice
•Exacerbarea Mecanism similar cu al fenitoinului
crizelor de absenţe Inhibă frecvenţa descărcărilor
epileptice repetitive
Scade activitatea presinaptică
Inhibă recaptarea şi eliberarea NA, dar
nu şi GABA
Potenţează efectele postsinaptice ale
GABA
Metabolitul este activ
OXCARBAZEPINA
 Inrudit cu carbamazepina
 Profil toxic imbunătăţit
 Mai puţin eficient decât
carbamazepine
Toxicitate:
•Hiponatremia  Metabolitul este activ
•Inducţie enzimatică  Mecanismul similar cu al
hepatică -mai puţin carbamazepinei – altereaza
decît carbamazepina conductanţa Na+ şi inhibă
frecvenţa descărcărilor
repetitive
FENOBARBITAL
Toxicitate:  este considerat cel mai sigur
antiepileptic,
 Sedare
 Tulburări cognitive  Dar are efecte sedative
 Tulburări de  Mulţi îl consideră medicamentul de
comportament alegere numai in epilepsia la copil
 Inducţie  Induce modificări ale balanţei acido-
enzimatică bazice
hepatică  Util în convulsiile partiale, generalizate
 Poate agrava tonico-clonice şi febrile
crizele de absenţe  Prelungeşte deschiderea canalelor
epileptice şi de Cl-
convulsiile atonice  Blochează răspunsurile excitatorii ale
GLU (AMPA). Blochează curenţii de Ca2+
(L,N).
 Inhibă frecvenţa descărcărilor repetitive
ale neuronilor numai la concentratii
crescute.
PRIMIDONA

 Metabolizat la fenobarbital şi
feniletilmalonamida (PEMA),
amândoi metaboliţi activi
 Eficienţi împotriva convulsiilor
Toxicitate: partiale şi generalizate tonico-
clonice
• aceleaşi ca ale
fenobarbitalului  Absorbţie completă, slab legate de
• sedare precoce proteinele plasmatice
• tulburări  Ar trebui iniţiate dozele lent pentru a
• gastrointestinal evita sedarea şi tulburările GI
 Mecanismul său de actiune poate fi
asemănător mai mult cu al
fenitoinului decît cu al
barbituricelor
VALPROATUL (ACID VALPROIC)

Toxicitate:  Complet ionizat la pH organismului


•Creşte nivelul enzimelor – ionul valproate este forma
metabolizatoare hepatice activă
inclusiv cele proprii
 seria acizilor carboxilici cu activitate
•Greţuri, vărsături
antiiepileptică
•Dureri abdominale şi arsuri
•Tremor, căderea părului  Mecanismul de actiune, similar
•Scădere în greutate cu al fenitoinului
•hepatotoxicitate   nivelul de GABA din creier
idiosincratică  poate facilita activitatea acid
•Interacţiuni negative cu alte glutamat decarboxilazei (GAD)
antiepileptice
•Efecte teratogene: spina  Inhibă activitatea GAT-1. 
bifida [aspartate]Brain?
 Poate creşte conductanţa
membranară pentru potasiu
 Util în toate tipurile de epilepsia
ETOSUXIMIDA

 de prima alegere în absenţele


epileptice
 eficacitate şi siguranţă inalta
 nu leagă de proteinele plasmatice sau
de grasimi
Toxicitate:  Mecanismul de acţiune implică
•Tulburări gastrice – durere, reducerea curentului ionic prin
greţuri canalele de Ca2+ (T-type) in
•Lethargie şi oboseala thalamus
•cefalee La concentraţii înalte:
•Euphoria  Inhibă Na+/K+ ATPase
•Ras cutanat
•Lupus eritematos (?)  Scade rata metabolismului cerebral
 Inhibă GABA aminotransferase (GAT)
 Fensuximide = mai puţin
eficace
 Metosuximide = mai toxic
CLONAZEPAM

 benzodiazepină
 Durată lungă de acţiune eficientă
în absenţele epileptice
 Unul dintre cele mai potente
antiepileptice cunoscute
 Eficient în unele cazuri de convulsii
mioclonice
 A fost încercat şi spasmul infantil
Toxicitate:  Dozele de atac ar trebui să fie mici
•Sedare intensă  Creşte frecvenţa de dechidere a
canalor de Cl-
VIGABATRIN (-vinyl-GABA)

 Absorpţie rapidă, biodisponibilitate ~


60%, T1/2 6-8 h,
 eliminat prin rinichi
 Util în epilepsia partială şi
sindromul West’s
 Contraindicat în boli mentale
Toxicitate: preexistente
•ameţeli  inhibă ireversibil GABA-
•Scădere in G aminotransferase (enzimă
•Agitaţie responsibă de metabolismul
•Confuzie GABA) => creşte efectul inhibitor
•Psihoze al GABA.
 S(+) enantiom este activ
LAMOTRIGINE

 Numai asociat terapiei cu acid


valproic
 Aproape complet absorbit
 T1/2 = 24 h
 Leagă puţin de proteinele plasmatice
 Deprimă stimulii neuronali rapizi şi
Toxicitate:
susţinuţi şi produce inactivare a
•ameţeli canalelor de sodiu voltaj
•cefalee dependente din epilepsia
•diplopie parţială
•greţuri  Eficace de asemenea în epilepsia
•somnolenţă mioclonică şi generalizată la
•rash copil sau în atacul de absenţă
FELBAMATE

 Eficient in convulsiile partiale


dar are efecte adverse.
 Numai ca medicatie de a treia
linie in cazurile refractare

Toxicitate:
•Anemie aplastica
•Hepate severe
TOPIRAMATE
 Rapid absorbit, biodisoponibilitate >
80%, nu are metaboliti activi, excretat
Toxicitate: in urina.T1/2 = 20-30 h
 Somnolenta  inhibă descărcărilor repetitive in
 Oboseala cultura de neuroni, implicind blocarea
 Ameteli canalelor de sodiu voltaj-
 Incetinirea cognitiei dependente
 Parestezii  Potenteaza efectele inhibitorii ale
 Nervozitate GABA (actionind la situsuri diferite de
 Confuzii ale BDZ si BARB)
 Urolitiaza  Deprima actiunea excitatorie a
 efecte teratogene kainatului pe recetorii AMPA
pe modelele pe  Este utilizat ca medicatie de
animal asociere in formele rezistente de
epilepsii partiale sau generalizate
TIAGABINE

Toxicity:  Biodisponibilitate 100%, leagă


•ameteli puternic de proteinele plasmatice
•nervozitate
 T1/2 = 5 -8 h
•tremor
 Eficace în epilepsiile partial şi
•dificultăţi de concentrare
generalizate tonico-clonice.
•depresie
•astenie  Inhibă recaptare GABA, inhibitor
GAT-1
•labilitate emotional
•psihoze  Creste nivelul de GABA,
•rash cutanat  potenteaza efectul GABA
•efecte teratoge pe (actionând pe situsuri diferite de
modele animale ale BDZ şi BARB)
 Deprima acţiunea excitatorie
a kainatului asupra receptorilor
AMPA
GABAPENTIN

 Util ca adjuvant în epilepsiile


partiale şi generalizate tonico-
clonice
 Nu induce enzimele hepatice
 Nu leagă de proteinele plasmatice
 Interacţiuni medicamentoase neglijabile
Toxicitate:  Potenţă scăzută
•somnoleţă  Un aminoacid analog al GABA care nu
•ameţeli acţionează pe receptorii GABA
•ataxia
•cefalee  poate altera metabolismul GABA
•tremor  nu alterează transportul sinaptic
Pregabalin
 un analog al GABA
Toxicitate:  nu se leagă direct la receptorii GABAA,
•amețeli GABAB, GABAp sau benzodiazepine
•astenie  nu blochează canalele de sodiu și nu este
•somnolență activă la receptorii opioizi
•nervozitate  Este modificator ai subunității α2δ care
•tulburări de memorie afectează GABA. În contrast cu distribuția
•tremor subunităților α2δ-1 și α2δ-2, legarea se
•cefalee corelează parțial cu neuronii GABAergici.
•diaree  Pregabalin crește densitatea proteinelor
•depresie GABA transporter și crește rata de
•confuzia transport funcțional GABA.
•afazia  crește concentrațiile GABA extracelulare în
•parestezii creier prin producerea unei creșteri
dependente de doză în decarboxilaza
acidului L-glutamic
 Indicata in convulsii, durere neuropata,
tulburari anxioase
ZONISAMIDE

 Biodisponibilitate buna
 T1/2 = 1 - 3 zile
 Eficient in convulsiile partiale si
generalizate tonico-clonice
 inactiveza canalele de sodiu
voltage dependente
 interfereaza canalele de Ca2+
Toxicitate:
•ameteli
•tulburari cognitive
•incidenta crescuta de
litiaza renala (?)
INTERACTIUNI MEDICAMENTOASE ALE
ANTICONVULSIVANTELOR

Cu alte medicamente:
antibiotice  fenytoin, fenobarb, carbamazepin
Anticoagulante fenitoin si fenobarb
met.
cimetidin dislocuiesc fenit, a.v. si BDZ
isoniazid  toxicitatea fenitoinului
contraceptive orale antiepilepticele  metabolism.
salicilatii dislocuieste fenitoin si a.v.
teofilina carb and fenitoin pot
efectul
MULTUMESC
PENTRU ATENTIE!

SUNTETI LIBERI!