BOLI MONOGENICE

BOLI MONOGENICE
produse de mutaţii ce apar într-o singură genă
cu transmitere mendeliană în descendenţă
- tip autosomal dominant
- tip autosomal recesiv
- tip X-linkat

BOLI MENDELIENE
Mendelian Inheritance of Man (MIM)
Prof. Dr. Victor McKusick
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=omim

14 000 fenotipuri şi gene

10 000 boli monogenice

 TIPURI DE MUTAŢII

cu pierderea funcţiei

cu câştig de funcţie

cu dobândirea unei funcţii noi

MUTAŢII CU PIERDEREA FUNCŢIEI
- Deleţii sau inserţii frameshift
- Mutaţii nonsens proteină trunchiată
- Mutaţii missense substituirea unui aa esenţial
pentru funcţionarea proteinei
- Mutaţii la nivelul regiunilor reglatoare
TRANSMITERE RECESIVĂ

EXCEPŢIE:
FENOMENUL DE HAPLOINSUFICIENŢĂ
TENDINŢĂ DE TRANSMITERE DOMINANTĂ
CU EFECT NEGATIV
MUTAŢII CU PIERDEREA FUNCŢIEI HAPLOINSUFICIENŢA

Exemplu: STENOZA SUPRAVALVULARĂ AORTICĂ

Gena ELN (# SVAS)
Proteina: elastina
Locus 7q11
- mutaţie prin microdeleţie
MUTAŢII CU PIERDEREA FUNCŢIEI
Exemplu: OSTEOGENESIS IMPERFECTA
Gena COL1A1
Polipeptidul: catena αI a procolagenului I
Locus 17q21- q22
- mutaţie cu sens greşit (missens)
Mutaţie

Colagen normal
Colagen

2 catene alfa 1 (cr.17)

1 catenă alfa 2
(cr.7 – gena COL1A2)
Substituţie la N’ terminal - Substituţie la C’ terminal –
afectare minoră a împachetării afectare majoră a împachetării

OSTEOGENESIS IMPERFECTA FORMA SEVERĂ

MUTAŢII CU PIERDEREA FUNCŢIEI

RECESIVITATEA GRADUALĂ
La heterozigoţii compuşi (ambele alele afectate de mutaţii diferite), alela
cu efectul cel mai puţin sever dictează severitatea manifestării clinice.

Exemplu: gena HPRT1 (HGPRT) – hipoxantin/guanin fosforibozil transferază

Reîncorporarea bazelor purinice în nucleotide
Locus: Xq26-q27 guanina + fosforibozil pirofosfat GMP + pirofosfat
- substituţii, deleţii, inserţii HPRT1
hipoxantina + fosforibozil pirofosfat IMP + pirofosfat
HPRT1

 activitate enzimatică 60% - fără simptomatologie clinică

 activitate enzimatică 1,6 – 8 % : GUTĂ

 activitate enzimatică 1,4 – 1,6 % : COREOATETOZĂ ŞI AUTOMUTILARE

 activitate enzimatică sub 1,4 % : SINDROM LESCH – NYHAN CLASIC

(coreoatetoză, automutilare, retard mental)
MUTAŢII CU CÂŞTIG DE FUNCŢIE
= accentuarea funcţiei unei proteine
TRANSMITERE DOMINANTĂ

 mutaţia creşte nivelul de expresie a unei gene

( creşte cantitatea de proteină)
- prin duplicaţii

Exemplu: BOALA CHARCOT – MARIE – TOOTH tip 1A

= DEGENERESCENŢA NERVOASĂ PERIFERICĂ
Gena: PMP22 (Peripheral Myelin Protein)
Proteina de 22kD conţinută în mielina SN periferic (2-5%)
Locus: 17q11.2

 mutaţia amplifică funcţia normală a unei proteine

- prin înlocuirea unui aa în structura proteinei

Exemplu: ACONDROPLAZIA = hipostatură disproporţionată

Gena: FGFR3 (Fibroblast Growth Factor Receptor 3)
Proteina: receptorul 3 al factorului de creştere al fibroblaştilor
Locus: 4p16.3
MUTAŢII CU DOBÂNDIRE DE FUNCŢII NOI
- Rare
- înlocuirea unui aa provoacă apariţia unei calităţi noi la o proteină,
fără a-i modifica funcţia iniţială.

Exemplu:
Gena PI (PROTEASE INHIBITOR) MET358ARG
sau AAT (ALFA 1 ANTITRIPSINA) sau ANTIELASTAZA
Proteina = inhibitor al elastazei, antitrombina “Pittsburg”
Locus: 14q32.1

1. Tranziţia G – T la nivelul nucleotidului 10038 provoacă înlocuirea

aminoacidului Met cu Arg
2. Proteina pierde activitatea antielastazică
3. Inhibă kalikreina
4. Nu mai este activat factorul XII (Hageman) – nu se mai leagă la
peretele vascular

5. Sângerare
Bolile monogenice pentru care
s-au descifrat mecanismele
moleculare şi biochimice
se numesc
BOLI MOLECULARE
 TIPURI DE BOLI MOLECULARE
 Anomalii enzimatice
Ex: galactozemia (GALT), fenilcetonuria (PAH)

 Anomalii ale proteinelor de transport

transmembranar, intracitoplasmatic, plasmatic
Ex: Fibroza chistică (CF sau CFTR – canal de clor)

 Anomalii ale proteinelor structurale

Ex: Cardiomiopatia dilatativă (ACTC1 - actin, alpha, cardiac muscle),
Distrofia musculară Duchenne (DMD), Osteogenesis Imperfecta
(COL1A1 - collagen, type I, alpha 1 )

 Anomalii ale proteinelor implicate în comunicarea intercelulară şi

controlul dezvoltării
Ex: Insulina (INS), hormonul de creştere (GH1), hormonul paratiroidian
(PTH), arginin vasopresina (AVP), receptorul de tip 1,2 şi 3 pentru
factorul de creştere fibroblastică (FGFR1, 2 sau 3), receptorul
pentru LDL (Hipercolesterolemia familială)

 Anomalii ale proteinelor implicate în controlul homeostaziei

Hemofilia A (F8C), Hemofilia B(F9C), Deficienţa de alfa-1 antitripsină
(PI)
BOLILE GENETICE ALE
HEMOGLOBINEI
- prototip de boli moleculare -
Membrana hematiei

Hematology 2007;2007:509-520
 (Luna & Hitt, 1992)
Proteine ale membranei eritrocitare

Eritrocit normal
 PROTEINE ALE CITOSCHELETULUI ERITROCITAR

α eritrocitară SPTA1 1q22 – 25

Spectrina <
β eritrocitară SPTB 14q23 – 24
Ankirina ANK1 8p11 – 21

Canal anionic 17

Proteina 4.1 eritrocitară EPB41 1p36

Proteina 4.2 EPB42 15q15

Actina 7p ter – q22

Eritrocit normal
Gliceraldehid 3-fosfatdehidrogenaza 12p13

1q31 – 34
Tropomiozina (nonmusculară)

Electroforeza în gel de poliacrilamidă

 PROTEINE ALE CITOSCHELETULUI ERITROCITAR

α eliptocitoza 1
Spectrina <
Eliptocit/Ovalocit β sferocitoza 2
Ankirina sferocitoza 1

Canal anionic acantocitoza

Proteina 4.1
Sferocit eliptocitoza 2
Proteina 4.2

Actina

Gliceraldehid 3-fosfatdehidrogenaza
Acantocit

Tropomiozina (nonmusculară)
Stomatocitoza
Stomatocit
Electroforeza în gel de poliacrilamidaă
 HEMOGLOBINA
Subunităţi ale hemoglobinei

α 16pter-16p13.3 β 11p15.5 γ 11p15.5 δ 11p15.5 ε 11p15.5

Tipuri de hemoglobină

Hb A - α2 β2 Hb A2 - α2 δ2 Hb E - α2 ε2 Hb F - α2 γ2
 Sinteza globinelor pe parcursul ontogenezei

Tipul de celulă

Situs de
eritropoieza

Procentajul
catenelor
globinice
(raportat la
total globine
sintetizate)

Lehmann & Huntsmann, 1974

 HEMOGLOBINOPATII
Talasemii

Tip β
11p15.5
Hb A - α2 β2 Hb A2 - α2 δ2 Hb E - α2 ε2 Hb F - α2 γ2

Tip α
16p13.11 –
16p13.33
 HEMOGLOBINOPATII
Siclemia (Drepanocitoza)

Hb A Hb S
catena β, poziţia 6 : Glu catena β, poziţia 6 : Val
11p15.5 - CTC (ADN) 11p15.5 - CAC (ADN)
GAG (ARNm) GUG (ARNm)
 Transportul oxigenului

Situs pentru fixarea oxigenului

Hemoglobina A Mioglobina
16pter-16p13.3 22q11.2–q13
11p15.5
Etapele generale
Evoluţia filogenetică a globinelor
ale evoluţiei omului