Sunteți pe pagina 1din 19

ALCALOZI DIN FAM.

AMARYLLIDACEAE

Nivalis bulbus
Galanthus nivalis, Amarylidaceae
ghiocei

• 0,2-1,6% alcaloizi derivați de fenilalanină

galantamina, licorina, tazetina, narciclazina, pretazetina

OH

N CH3
O

H3CO

galantamina
GALANTAMINA
• Anii 1950: un farmacolog rus descopera ca locuitorii din zona muntilor Urali
utilizeaza ghioceii din flora spontana pentru tratarea poliomielitei la copii (sau ceea
ce considerau ei a fi poliomielita)
• 1951: Maskovsky si Kruglikova-Lvova demonstreaza proprietatile inhibitoare asupra
acetilcolinesterazei ale galantaminei si efectul de antagonizare a actiunii curarei
• 1952: izolarea galantaminei din Galanthus woronowii
• 1956/1957: sugestii pentru surse alternative de galantamina – Narcissus sp.,
Leucojum aestivum
• sfarsitul anilor ‘50: efectuarea de diferite studii preclinice privind farmacologia
galantaminei; aparitia in Bulgaria a produsului Nivalin
• 1980: studii preclinice si investigarea efectelor terapeutice ale galantaminei in boala
Alzheimer in Europa Occidentala
• 1990: dezvoltarea clinica a galantaminei ca medicatie in boala Alzheimer
1996: Sanochemia Pharmazeutika obtine primul patent privind procedul de obtinere pe
cale sintetica a galantaminei
1997: Sanochemia incepe colaborarea cu Janssen Pharmaceutica si Shire
Pharmaceuticals Group
2000: galantamina este aprobata in tratamentul bolii Alzheimer in Islanda, Irlanda,
Suedia, Marea Britanie
2003-2004: aprobarea galantaminei pentru utilizarea in boala Alzheimer in SUA, alte
tari europene si in unele tari asiatice
(Heinrich et al. J. Ethnopharmacology 2004, 92, 147-162)

Actiune galantamina:
• neuroprotector
• inhibitor competitiv și reversibil al colinesterazei
• stimuleaza receptorii nicotinici pentru acetilcolina
• crește concentrația de acetilcolină în creier
• intensifica funcția colinergică.
Efectele neuroprotectoare ale galantaminei
Inhibarea acetilcolinesterazei
 Reducerea productiei de beta-amiloid
Stimularea receptorilor nicotinici
 Protectie fata de toxicitatea beta-amiloidului
 Protectie fata de toxicitatea glutamatului
 Protectie fata de apoptoza neuronilor
Indicatii:

•tratamentul simptomelor formelor usoare pana la moderat-severe de dementa de


tip Alzheimer

• doza recomandată inițial: 4 mg x 2 ori/zi, 4 săptămâni, apoi


8 mg/zi, în două prize, 4 săptămâni,
maxim 24 mg/zi, în două prize.
doza de întreținere: 16-24 mg/zi, în două prize.

Produse farmaceutice:
o Nivalin (Sopharma, Bulgaria), tablete;
o Razadyne (Orto-Mcneil Neurologics Inc., SUA),
tablete, soluție de uz oral;
o Reminyl (Janssen-Cilag, Marea Britanie), tablete,
capsule cu eliberare modificată.
ALCALOIZI DIN SPECII DE TAXUS

Taxus baccata, tisa


Taxus brevifolia,

Taxaceae,

tisa de Pacific
1955 - initierea unui program de screening al compusilor antitumorali de
catre Institutul National al Cancerului din SUA
1960 – colectarea de probe de origine vegetala de la circa 1000
specii/an
1962 – colectarea de scoarte de Taxus brevifolia
1964 – demonstrarea actiunii citotoxice a extractului de Taxus brevifolia
1964-1966 - fractionarea extractului de Taxus brevifolia si izolarea
taxolului (Wall M.E, Wani M.C)
1967-publicarea rezultatelor

1969: 1200 kg scoarta = 2 kg extract brut = 10 g taxol

1971-publicarea structurii chimice a taxolului (paclitaxel)


1979-stabilirea mecanismului de actiune
1984-debutul fazei I de testare clinica
1992-aprobarea FDA pentru utilizarea in cancerul ovarian refractar
10 9 19
18 7
12 11 16
8 6
13 15
17 4 5
3
14 1
2
20

nucleu taxanic C6H5

OAc O
O OH
NH O
R
S
S R S
H5C6
O S
S R R
S S
OH O
OH H
O OAc

H5C6
O

(-)-paclitaxel
Actiune paclitaxel

 antimitotic prin stabilizarea microtubulilor


- se leagă de subunitatea  a heterodimerului tubulină
- previne depolimerizarea microtubulilor
- blocarea diviziunii celulare in stadiul G2/M
- induce formarea de ”șiruri” sau ”mănunchiuri” anormale pe tot
parcursul ciclului celular, precum și multipli asteri de microtubuli în
timpul mitozei.

 spectru antineoplazic larg


- cancer de sân și ovarian
- cancer pulmonar și de prostată
- sarcom Kaposi
- melanom malign
- tratament de primă linie în cancerul ovarian la pacientele în stadiu
avansat sau cu boală reziduală
- cancere metastazate de sân și ovariene, după eșecul terapiei
standard
Microtubulii = proteine lungi filamentoase cu
functii importante in activitatea celulei

mentinerea formei celulei

transport celular

diviziunea celulara

- sunt formati din alfa si beta-tubulina care se


asociaza de maniera cap-coada, alcatuind
protofilamente ce se aranjeaza intr-un helix
imperfect

- protofilamentele se leaga paralel cu subunitatea


de -tubulina la un capat (terminatia +) si cu -
tubulina la celalalt capat (terminatia -)
- un microtubul = 12-13 protofilamente, diam.
extern = 24 nm, diam intern = 15 nm

- se caracterizeaza prin instabilitate dinamica =


abilitatea de a polimeriza si respectiv a
depolimeriza

- polimerizarea presupune legarea , -tubulinei


de GTP si cresterea microtubulului

- depolimerizarea presupune hidroliza legaturii -


tubulinei – GTP si contractia microtubulului cu
eliberarea monomerilor de tubulina in citoplasma

- prevenirea depolimerizarii microtubulilor =


microtubulii nu se mai pot scurta  cromozomii nu
se pot misca la capetele opuse ale celulei care se
divide  celula nu se mai divide  intreruperea
dezvoltarii tumorale
TAXANI
Domeniu alcaloizi Paclitaxel
din Vinca interior microtubul

Loc de legare
colchicina

Domeniu de
legare alcaloizi Loc de legare taxani
din Vinca
(dupa Grogan B.T., Gilmartin B., Carney D.N, McCann A., Biochimica et Biophysica Acta, 2008; Jordan M.A.,
Wilson L., Nat. Rev. Cancer 4, 2004)
C6H5

OAc O
O OH
NH O 10
12 11 9
16 7 6
H5C6 3' 2' 8
1' O 13 A 15
1 17 3 C 5
4
OH 14 2 O
OH H
O OAc
Elemente structurale importante
H5C6 ciclu oxetanic
O
pentru activitatea antitumorala:

 prezența ciclului oxetanic;

 ciclurile A și C constituite din câte 6 atomi de carbon;

 grupul aciloxi la C2;

 grupul N-acil la C3 din catena laterală;

 funcția hidroxil liberă din catena laterală (C2).


Reactii adverse

 mielodepresie
 nevrite
 astenie
 tulburari cardiovasculare
 tulburari gastrointestinale
 tuse
 dificultati de inghitire
 alopecie
 artralgii

Contraindicatii

- sarcina
- alaptare
- neutropenie mai mica de 1500/mm3
- insuficienta hepatica
- hipersensibilitate la paclitaxel sau cremophor EL
1967-1993 = cantitatea de paclitaxel necesara pietii farmaceutice s-a
obtinut prin extractia din scoartele de Taxus brevifolia

Actual: obtinere prin semisinteza din precursori de tip 10-dezacetil


baccatina III (Taxus baccata)

OR3 O R
2
10 R1

H
HO 13

O
R4 OH OAc
OCOC6H5

10-dezacetilbaccatina III: R1, R3, R4 = H; R2 =OH


Derivati de semisinteza

 Docetaxel O OH
O HO
- carcinom mamar avansat si (CH 3)3CO NH O H
metastazat rezistent O
- cancer ovarian
H5C6 O H
- cancer de prostata OAc
OH OCOC6H5
- cancer cerebral avansat OH
- cancer pulmonar

 Abraxan

- nanoparticule de paclitaxel stabilizate cu


albumina
- cancer de san, colon si ovarian
Produse farmaceutice

 Abraxane, pulbere sterila liofilizata pentru


suspensie perfuzabila (5 mg paclitaxel/1 ml
suspensie)

 Taxol, solutie perfuzabila cu paclitaxel in


Cremophor EL

 Taxotere contine docetaxel