Sunteți pe pagina 1din 37

USMF “Nicolae Testimițanu” 2015

Catedra Biologie Moleculară și Genetică Umană

Gena POLG:
Sindromul ALPERS -
Huttenlocher
Sindromul ALPERS – Huttenlocher (AHS) – boală monogenică,
AR, provocată de mutatii în gena POLG, ce se manifestă prin:

Intirzieri de dezvoltare

Dizabilitati intelectuale progresive

Hipotonie

Spasticitatea (rigiditatea membrelor)

Dementa progresiva
Nomenclatura

 Sindromul ALPERS-Huttenlocher
(AHS) este numit după Bernard
Alpers, primul care a descris boala
in 1931 si Peter Huttenlocher, care,
impreuna cu ai sai colegii au descris
asociatiile cu afectiunile hepatice si
a stabilit modul de mostenire -
autosomal recesiv in anul 1976.
Bernard Jacob
Peter Huttenlocher
Alpers
Exemplu istoric
- Un copil pe nume BW s-a nascut fara complicatii
- Greutate normala
- Primele 18 luni – fara complicatii
- La 19 luni – anorexie, diaree si varsaturi
- Cresterea valorilor transaminazelor hepatice
- La 30 de luni – convulsii
- La 38 de luni - pierderea abilitatii de a merge si de a vorbi
- Multe complicatii – coma
- Boala de ficat in stadiu terminal

- Moarte – 42 de luni
Gena responsabila – POLG
Locus: crs 15q25

Structura: exoni – 23
introni – 22
aminoacizi – 1239

Rol biologic: molecular – codifica proteina POLG


celular – fosforilare oxidativa -> transformarea energiei alimentelor
in energie pe care celulele o pot folosi
organism - +++ energie, functie normala

Consecintele mutatiei: molecular – POLG defecta, deficit


celular – lipsa fosforilarii oxidative
organism – s. Alpers Huttenlocher
POLG
 Proteina POLG – sintetizata in citoplasma si transportata in
matricea mitocondriala. Se asociaza cu alte proteine,
alcatuind replisoma ADNmt si nucleoizi.

POLG are 3 activitati distincte:


5’ -> 3’AND polimeraza (Domeniul C terminal)
3’ -> 5’ exonucleaza (Domeniul N terminal)
5’ –> dezoxiribofosfat( Domeniul C terminal)

 Mutatiile heterozigote produc un fenotip mai sever,


in timp ce mutatiile homozigote sunt asociate cu o
boala mai usoara.
……………………………………………………..
Regiunea
dintre cele 2  Exista peste 180 de mutatii
domenii ale POLG, care variaza in
functie de varsta de debut,
modul de mostenire si de
exprimare a simptomelor
Replicare clinice.
Mutatii ce cauzeaza boli apar
in exonii genei, producand
multe sindroame clinice, boli
Corectarea ale diferitor sisteme sau care
greselilor nu-s grupate in sindroame
fenotipice distincte.
HETEROGENITATE ALELICA

 Diferite mutatii in gena POLG determina ASH


Cele mai frecvente sunt:

* - p.Ala467Thr
- p.Trp748Ser
- p.Gly848Ser
Cauza bolii – mutatii in gena POLG

Ala467Thr sau A467T

Blocarea capacitatii de atasare a subunitatii alfa la


subunitatile beta

Reducerea capacitatii POLG de a sintetiza ADN


Caracteristica mutatiei

GENICA
*

NEOMORFA/HIPOMORFA

EXON/INTRON
ENHANCER

MUTATII PUNCTIFORME
DEL
INS

AR
Genotip AHS
Deoarece AR ( 1/100.000 ) :

NN Sanatos
Na i

aa Bolnavi
Familie
belgiana
Sindrom Alpers – Huttenlocher
Genetica bolii

*Pleiotropie primara - diferite mutatii ale genei


POLG determina anomalii neurologice,
musculare, hepatice, gastro-intestinale.

*Expresivitate variabila – diferiti pacienti


manifesta diferite simptome.

*Anticipatia – nu-i caracteristica


Heterogenitate nealelica

 Diferite mutatii in genele de mai jos determina sindromul Alpers

* ALDH7A1 – 5q23.2
* ARX – Xp21.3
* CDKL5 – Xp22.13
* FOLR1 – 11q13.4
* KCNQ2 – 20q13.33
* KCNQ3 – 8q24.22
* MECP2 – Xq28
* MEF2C – 5q14.3
* PCDH19 – Xq22.1
* PNPO – 17q21.32
* POLG – 15q25
* SCN1A – 2q24.3
* SCN1B – 19q13.1
* SCN2A – 2q24.3
* SCN8A – 12q13
* SLC2A1 – 1p34.2
* SPTAN1 – 9q34.11
* STXBP1 – 9q34.1
AHS – boala genetica, deoarece:
 Determinism genetic – monogenic
 Determinism prenatal – la formarea zigotului
 Manifestare bolii dependenta de virsta
 Transmitere genealogica – AR
 Agregare familiala – mica (AR)
 Concordanta la GMZ spre 100%
 Frecventa populationala – stabila, specifica
genofondului: Belgia, Norvegia
America de Sud
 Marcher genetic – mutatii in gena POLG
 Mecanismul este inca necunoscut, insa
multe persone cu acest sindrom au un
numar redus (mutatie hipomorfa) de copii
ale mtADN. Epuizare mtADN  scaderea
energiei celulare  s. Alpers Huttenlocher
cu afectare multisistematica :

Sistem nervos central + periferic


Ficat
Tractul gastro-intestinal
Continutul de mtADN

 Nr. Normal de copii ale AND-ului


mitochondrial – 40%
 Nr. De copii ale pacientilor bolnavi – 3%
Unele mutatii nu modifica continutul de mtADN, dar calitatea, facandu-l inutil.

 Atit barbatii cat si femeile pot si afectati de aceasta boala.

Insa, exista o usoara crestere nesemnificativa pentru


barbati - la varsta de sugari, si pentru femei in
intervalul de virste mai mari.
Ficat – constatari la nivel de tesut a AHS

 Fibroza chistica
 Proliferarea ducturilor
biliare
 Colaps de hepatocite
 Necroza fatala, inflamatie
portal
 Proliferari mitocondriale
 Noduli de regenerare
 Boala parenchimatoasa –
dezorganizarea
arhitecturii lobulare
 Hipoglicemie = simptom
Ficat precoce.
 Scaderea sintezei albuminei
 Sinteza redusa a factorilor
de coagulare
 Cresterea transaminazelor
 Coagulopatii pot aparea cu
sau fara ciroza = esecul
biosintezei hepatice a vit K,
coagulare dependent de
factorii 2, 7, 9, 10
Implicarea sistemului
nervos
 50% dintre bolnavi – convulsiile sunt
semnul vestitor.
 Moartea apare aproximativ dupa 4 ani de la
debut.
 Apar convulsii occipitale, ce se manifesta
ca halucinatii vizuale si tactile, greata,
varsaturi, dureri de cap, pierderea
vederii,pierderea neuronala, astrocitoza.
 Cerebel – pierderea celulelor Purkinje si
Bergman.
 Boala progreseaza – pacientii au episoade
de crize epileptic.
 In fazele terminale, intregul cortex devine o
cicatrice subtire, fiind atrofiat
Electroencefalograma unei fete de 7 ani

* Disfuntie in
regiunile parieto-
occipitale +
evacuari
epileptiforme din
regiunea
occipitala dreapta
Implicarea
gastrointestinala
 Disfunctie la inghitire
 Golire gastrica intirziata
 Dismotilitate intestinala
 Pacientii necesita plasarea
unui tub gastric pentru
nutritive in mijlocul bolii
 Atrofia stratului muscular
longitudinal
 Poate aparea pancreatita
(mecanism necunoscut)

 10 % apare cardiomiopatie si
insuficienta cardiaca
Simptome
Virsta de debut a sindromului: 2-4 ani
(80%), iar al doilea val la 17-24 ani
(20%), fiind influentata alte gene si
factorii de mediu (ecogenetice), care pot
modifica virsta de debut, severitatea bolii
si implicarea organelor cu acest sindrom.
Copii si sugarii sunt sanatosi pina la
debutul bolii.
Copil Adult
<16 ani >16 ani

Encefalopatie inexplicabila Oftalmoplegie externa


sau tulburari neurologice (PEO) + disfunctii
multisistematice neurologice

Biopsia muschilor
Sindrom *Secventiere
Alpers clasic *PCR
*Southern-Blot
NN
DD

UU
AA

Biopsia
A467T Substitut
muschilor
ii
Epuizare
POLG
(celula cu
nucleu)
Caracteristici clinice
 Convulsii refractare, regresie psihomotorie si
hepatopatie
 Diagnosticul poate fi confirmat numai prin secventierea
genelor, biopsie hepatica sau examinare post mortem.
 Constatari clinice suplimentare:
 Orbire corticala sau atrofie optica
 Epuizarea mtADN + deficient
 RMN arata pierderea volumului cerebral
 Proteinele lichidului cefalorahidian crescute
Diagnosticul AHS + metode de
depistare
 Secventierea POLG
 Nu exista marcher biochimici specifici pentru POLG
 Tomografie computerizata + RMN

Expresia clinica a semnelor si simptomelor variaza in calendar, intensitate


si severitate

inca nu s-a descoperit o metoda


Cu toate acestea,
precise de diagnosticare.
Tratament
 Tratamentul de sustinere include plasarea unui tub de
alimentare pentru nutritie dar si medicamente
 Traheostomie + ventilatia cailor nazale
 Terapie fizica/ de vorbire pentru mentinerea functiei
neurologice cat mai mult timp.
 Medicamente: fenobarbital, fenitoina, carbamazepine,
primidona
 Unele tulburari de miscare pot fi tratate cu medicamente
dopaminergice,precum levodopa-carbidopa sau
tetrabenaziina.
 Regim alimentar
Persoanele bolnave au nevoie de
consultatiile urmatoarei echipe:
 Furnizor de ingrijire primara
 Neurolog
 Genetician medical
 Hepatolog
 Gastroenterolog
 Psihiatru
 Pneumatolog
 Oftalmolog
Concluzie
 Sindromul Alpers-Huttenlocher este o tulburare mitocondriala
indusa de scaderea replicarii ADNmt in gena POLG, care induce
o epuizare progresiva a ADNmt.
 Moartea apare de obicei intre 6 luni si 4 ani de la debutul
simptomelor.
 Clinic, cei mai multi pacienti au o dezvoltare timpurie normala,
iar odata cu debutul bolii variaza de la individ la individ, in
functie de progresie, severitate si organelle implicate. Cu toate
acestea, semnul distinctiv al bolii reprezinta simptomele din
cadrul creierului, ficatului si muschilor.
 Progresia neobosita a bolii si lipsa de tratament o face o boala
dificila si chinuitoare emotional pentru familii
“ Hughie”
– o minunata inventie australiana

Scopurile proiectului:

• * Sensibilizarea cu privire la sindrom


• * Sprijinirea cercetarii medicale si tratamente
• * Informarea persoanelor si sprijin medical
• * Asigurarea unui spatiu virtual unde familiile se pot
contacta.

• Mai multe detalii: hughie.org.au


Abilitatea si vointa de a cerceta aspectele moleculare,
clinice si biochimice ale acestui sindrom sta in mainile
noastre: oamenii destepti si culti de astazi, care pot
schimba in bine viata bolnavilor.
Bibliografie
http://en.wikipedia.org/wiki/Alpers%27_disease
http://www.genecards.org/index.php?path=/
Search/keyword/POLG
http://
ghr.nlm.nih.gov/condition/alpers-huttenlocher-syndrome
http://ghr.nlm.nih.gov/gene/POLG
http://
www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Expert=726
http://www.ajnr.org/content/23/8/1421.full