EVOLUŢIA SUBSTANŢEI MEDICAMENTOASE ÎN

ORGANISM DUPĂ ADMINISTRAREA MEDICAMENTULUI

 Faza biofarmaceutica – prima faza a transformarii

medicamentului – se desfasoara la locul de administrare
unde au loc procesele de:
 eliberare si
 dizolvare a SM in lichidele biologice.
  Faza farmacocinetică cuprinde evoluţia SM în organism,
reprezentând modificările cantitative şi calitative în timp,
în procesele de absorbţie, distribuţie, metabolizare şi
eliminare.

Etapele parcurse de SM în procesele de

absorbţie, distribuţie, metabolizare şi
eliminare
 Absorbţia
 Absorbţia - procesul de trecere a SM (molecule, ioni) de la locul de dizolvare
până în circulaţia sanguină.
 În absorbţie, ca şi în procesele de distribuţie, eliminare, are loc fenomenul
de traversare a membranelor biologice.
 Membranele biologice
 sistem semipermeabil ce acopera celulele si organitele intracelulare

 au rolul de de a controla schimburile dintre diferitele compartimente ale

materiei vii
 Modalităţile de trecere ale moleculelor de SM prin membrane sunt procese
de:
- transport pasiv şi
- transport specializat.
 Transportul pasiv
 Filtrarea - modalitate de trecere de pe o parte a membranei pe cealaltă
a moleculelor mici şi hidrosolubile bazată pe diferenţa de presiune
hidrostatică sau osmotică.
  Difuziunea simplă are loc prin diferenţa de concentraţie de la
nivelul celor două feţe ale membranei, deplasarea moleculelor
având loc în sensul gradientului de concentraţie, pana la
egalizarea concentratiei.
 Natura lipidica a membranelor – favorizeaza traversarea SM cu
coeficient de repartitie mare lipide/apa.
 Ionii cu solubilitate mica in grasimi – prezinta dificultati de traversare
a membranei lipidice.
 Moleculele mici cu miscare browniana mai activa – difuzia are loc mai
repede decat la moleculele mari.
 În transportul specializat intervin mecanisme specifice fiecărui tip de transfer.
 Difuziunea facilitată se face în sensul gradientului de concentraţie, nu

necesită consum de energie, dar depinde de structura chimica a SM.

 Transportul activ are loc în sens invers gradientului de concentraţie şi

necesită consum de energie.
• Este dependent de procesele metabolice celulare
• Utilizeaza sisteme mebranare de transport („carausi”)

 Transportul prin ioni pereche - trecerea unor compuşi puternic ionizaţi

prin formarea unor complecşi (de tip ioni pereche): săruri cuaternare de
amoniu.
 Pinocitoza
• necesita consum de energie
• se formeaza o vezicula intracelulara prin
inglobarea de catre membrana a unei picaturi
de SM;
• transportul lipidelor, vitaminelor liposolubile.
Mecanismul de transport al SM este dependent de organ sau ţesut:
 în cavitatea bucală predomină filtrarea şi difuziunea;

 în stomac - difuziunea pasivă;

 în intestinul subţire - toate tipurile de transport;

 în intestinul gros şi rect - filtrarea, difuziunea şi pinocitoza;

 piele şi mucoase - filtrarea şi difuziunea.

 Absorbtia moleculelor SM in circulatia sanguina are loc dupa
traversarea unor bariere ce separa organismul de mediul extern,
bariere reprezentate de mucoase si piele:
 Mucoasa enterala (cavitatea bucala, sublinguala, gastrointestinala,

rectala)
 Mucoasa respiratorie (nazala, pulmonara)

 Mucoasa oftalmica

 Mucoasa vaginala, uretrala

 Invelisul cutanat

 Prin administrare bucala sau sublinguala moleculele de SM ajung la

suprafata barierei – epiteliu stratificat necheratinizat care prin stratul
de fosfolipide asigura trecerea moleculelor de SM.
 Pe cale enterala sunt absorbite numai moleculele ale caror proprietati
fizico-chimice permit trecerea prin structura lipofila a stratului dublu ce
fomeaza epiteliul intestinal.
 La nivelul invelisului cutanat bariera este reprezentata de epiteliul
stratificat, cheratinizat al pielii, dar existenta stratului continuu de
fosfolipide favorizeaza trecerea substantelor lipofile.
 La nivel cutanat absorbtia SM se realizeaza mai greu datorita

stratului cornos cu grosime variabila de la o zona la alta;

 Exemple de molecule ce traverseaza pielea si ajung in circulatia

sistemica: scopolamina, trinitroglicerina, fentanil  dezvoltarea

STT cu avantaje in terapia afectiunilor sistemice.
 Distribuţia

 Distribuţia SM este dirijată către cele 3 compartimente:

 intravascular (5 l sange, 3 l plasma),
 extracelular (10-12 l) şi
 intracelular (20-35 l).
 Exemple de substanţe distribuite în spaţiul intravascular (i.v., i.a.): spironolactona,
furosemid, dextran, fenilbutazona etc.
 Se distribuie exclusiv intravascular medicamentele cu molecula mare:
inlocuitorii de plasma (dextranii), heparina.

 Distribuite în spaţiul intravascular dar şi în lichidul extracelular sunt unele

antibiotice (penicilina G, streptomicina, ampicilina, gentamicina), aspirina etc.
 În tot volumul de apă din organism (lichidul intracelular şi extracelular) difuzează
nitroglicerina, fenitoina, prednison.
 Consecinte ale distribuirii medicamentelor in cele trei compartimente
hidrice:
 Farmacocinetice:

 Micsorarea vitezei de eliminare

 Cresterea timpului de injumatatire

 Farmacodinamice
 Cresterea duratei de actiune
 Factorii responsabili în distribuţia SM (legarea de proteinele plasmatice):
 factori dependenti de SA: gradul de ionizare, coeficientul de partaj lipide/apă
ale substanţei, structura chimica, doza si concentratia sanguina
 factori fiziologici: mărimea suprafeţelor de trecere, presiunea hidrostatică a
sângelui, continutul in lipide
 factori patologici: obezitatea, tesuturi inflamate, tesuturi cicatriciale

 SM – transport in plasma:
 forma libera (dizolvata)
 forma legata de proteinele plasmatice

» Distribuţia în circuitul sanguin poate favoriza legarea SM de proteinele

plasmatice - consecinţe în exprimarea corectă a BD.
»

 Legarea de proteinele plasmatice – factor ce poate limita distributia SM in

organism.
 Fenilbutazona, anticoagulantele orale se leagă de proteinele plasmatice
în proporţie de peste 98%, persistă în plasmă şi conferă efect prelungit.
 Fixarea SM de proteinele tisulare poate duce la depozitarea în oase
(tetraciclina) sau în fanere (arsen).
 Factor particular ce influenteaza legarea SM de proteinele plasmatice – proteinemia
- variaza in functie de:
 Starea fiziologica
 La nou-nascut, varstnic, gravide - proteinemie scazuta  capacitatea de
legare scade
 Pozitia verticala a organismului  forta gravitationala si presiunea
hidrostatica  extravazarea apei si scaderea volemiei  creste concentratia
de albumine serice  creste capacitatea de legare a SA
 Starea patologica
 Afectiunile hepatice cronice, arsuri, boli inflamatorii, fracturi, interventiile
chirurgicale, afectiunile renale  hipoalbuminemie  reducerea legarii de
proteinele plasmatice
 Deshidratarea  hiperproteinemie
• Consecinte ale legarii de proteinele plasmatice:
 Mareste hidrosolubilitatea SM greu solubile
 Pentru SM legate in proportie mare de proteinele plasmatice, etapa de transport =
etapa “limitanta” pentru distributie si eliminare
 SM legate in procent mare de proteinele plasmatice
latenta mare
durata mare de actiune  profil de cedare retard (ex. digitoxina – legare de
proteinele plasmatice 95% se elimina in totalitate in 1-3 saptamani)
eliminare lenta
 Utilitate terapeutica in vederea stabilirii dozei eficace, ritmului de administrare si
reducerii incidentei efectelor adverse
- Ex. fenilbutazona – legare de proteinele plasmatice 98%  o doza mai mare de 600
mg/zi nu creste eficacitatea, deoarece este depasita capacitatea de legare de
proteinele plasmatice  cantitatea in exces se gaseste in forma libera in sange,
difuzeaza rapid in tesuturi, se metabolizeaza si se elimina mult mai repede.
 Forma libera – activa din punct de vedere farmacocinetic si
farmacodinamic deoarece ea difuzeaza in tesuturi.
 Forma legata – inactiva; forma de rezerva care mentine concentratia
plasmatica a formei libere si influenteaza latenta si durata actiunii
medicamentului.
 Metabolizarea
 Metabolizarea SM în organism în cadrul unor procese biochimice determină
modificarea proprietăţilor fizico-chimice şi farmacodinamice ale acestora.
 O consecinţă a metabolizării  modificarea structurii chimice a moleculei
substanţei medicamentoase în compuşi cu alte efecte farmacodinamice.
 Biotransformările SM în organism pot modifica proprietăţile biologice
rezultând acţiuni de:
 inactivare totală sau parţială (morfină în acid glucuronic);

 activare (pro-drug) – gruparea ester a enalaprilului (maleat de enalapril)

este hidrolizată enzimatic - enalaprilat – formă activă care inhibă

activitatea enzimatică a dipeptidil-carboxi-peptidazei (enzima de
conversie a angiotensinei);
 creşterea efectului terapeutic datorită unui metabolit (demetilarea

codeinei→morfină; hidroliza fenacetinei→paracetamol; hidroliza

acidului nalidixic→acid hidroxinalidixic de 16 ori mai activ);
 obţinerea de metaboliţi toxici (sulfamide antimicrobiene cu eliminare

renala rapida sub forma de metaboliti acetilati precipita in urina acida

→ cristalurie si iritatie la nivel renal).
 Metabolizarea SM existente in doua configuratii sterice
(medicamentele chiralice)  diferenta de actiune farmacologica intre
forma levo fata de forma dextro:
 levo-ibuprofen – inhiba sinteza de prostaglandine
 dextro-izomerul – nu are aceste acelasi efect

  controlul SM cu astfel de stereoizomeri - importanta in asigurarea

efectului terapeutic prin forma activa si nu prin amestecuri racemice;
 Administrarea concomitentă a mai multor substanţe  interacţiuni între ele
producând inducţie sau inhibiţie enzimatică.

 Inducţia enzimatică - creşterea vitezei de metabolizare a SM, scade

concentraţia plasmatică a acesteia determinând ineficienţa terapeutică sau
mărirea dozei de medicament pentru a realiza efectul terapeutic.
 Administrarea de medicamente inductoare enzimatice (barbiturice,
glutetimidă, meprobamat, fenitoina, carbamazepină, rifampicina,
griseofulvină, hormoni steroizi etc.) concomitent cu alte SM pot influenţa
BD acestora determinând creşterea dozei sau monitorizarea concentraţiei
plasmatice.
 Se evita astfel de asocieri pentru a asigura eficienta terapeutica

 Fumul de tigara produce inductie enzimatica in cazul unor SM  cresterea

dozei de medicament (teofilina)
 Asocierea de medicamente inductori enzimatici (fenobarbital,
rifampicina, fenilbutazona, clorpromazina, fenitoina, carbamazepina) cu
contraceptivele orale  diminuarea eficacitatii contraceptivelor →
utilizarea unei alte metode de contraceptie.
 Consecintele inductiei enzimatice:
 Farmacoterapeutice: scaderea efectului terapeutic in timp

 Farmacotoxicologice:

 Aparitia tolerantei (efect advers)

 Cresterea incidentei efectelor adverse prin tendinta de crestere a

dozei
 Ca masura farmacoterapeutica: inlocuirea medicamentului care a
provocat inductia enzimatica.
 Inhibiţia enzimatică
 Administrarea simultană a două SM care utilizează aceeaşi cale enzimatică,

inhibă metabolizarea, provocand concentraţii plasmatice toxice.

 Medicamente inhibitori enzimatici:

 Antibiotice: cloramfenicol, eritromicina

 Analgezice-antipiretice: paracetamol, acid acetilsalicilic

 Antihipertensive (beta-adrenolitice)

 Chimioterapice (sulfamide antimicrobiene, metronidazol)

 Diuretice (furosemid)

 Tuberculostaticele (isoniazida)

 Exemple:

 eritromicina inhibă metabolizarea hepatică a teofilinei, carbamazepinei,

ergotaminei;
 cimetidina inhibă metabolizarea benzodiazepinelor, fenitoinei,

anticoagulantelor orale.
 Avantaje terapeutice:

 inhibarea enzimei de conversie a angiotensinei de către

antihipertensive (enalapril),
 inhibitori de β-lactamază asociate cu antibiotice β-lactamice.
 Consecintele inhibitiei enzimatice:
 Farmacoterapeutice: cresterea efectului terapeutic

 Farmacotoxicologice: cresterea incidentei si gravitatii efectelor adverse

 Sunt periculoase asocierile anticoagulantelor cumarinice sau sulfamidelor

hipoglicemiante (tolbutamid) cu medicamente inhibitori enzimatici
deoarece pot provoca:
 accidente hemoragice
 accidente hipoglicemie  coma hipoglicemica.

• Alcoolul etilic poate avea efect inductor sau inhibitor enzimatic in functie de modul
de administrare:
-
administrare acuta inhibitie enzimatica
- administrare cronica (pe termen lung) inductie enzimatica

• La diabetici – contraindicat consumul de alcool:

- cronic scade eficacitatea sulfamidelor hipoglicemiante
- acut coma diabetica
 Eliminarea

 Eliminarea SM din organism se face sub formă neschimbată sau sub forma de
metaboliţi activi sau inactivi prin principalul organ de excreţie – rinichiul.
 Alte căi de eliminare sunt:
 saliva pentru bromuri, alcaloizi;

 bila pentru eritromicină, rifampicină, ampicilină, digitoxină, hormoni

steroidieni;
 mucoasa intestinală pentru morfină;

 intestinul gros pentru substanţe medicamentoase greu solubile;

 calea pulmonara elimină anestezicele gazoase, alcoolul, eucaliptolul şi la

nivelul secreţiilor glandelor bronşice iodurile, benzoat şi săruri de amoniu;

 pielea pentru uree, ioduri;

 fanere pentru mercur şi arsenic;

 procesul de eliminare prin glanda mamară a unor SM (purgativele,

antrachinona, cloramfenicol, nicotină, chinina, alcool) poate reprezenta o

sursa de toxicitate pentru sugari.
 Modul de eliminare a SM ca atare sau ca metaboliţi poate constitui o posibilitate
de evaluare cantitativă din urină, salivă, în situaţia în care nu se poate face
recoltarea sângelui pentru determinarea BD.
 Substante medicamentoase netransformate - active farmacodinamic la nivelul
caii de eliminare si utilizate in terapeutica ptr efectul la nivelul caii de
eliminare:
 Rinichi

 Antibiotice si chimioterapice

 Sulfamide antimicrobiene

 Diuretice

 Tub digestiv

 Purgative (sulfat de magneziu, ulei de parafina)

 Antihelmintice

 Aparat respirator

 Expectorante: benzoat de sodiu, saruri de amoniu, ioduri

 Substante medicamentoase netransformate, cu efecte toxice la nivelul caii de

eliminare:
 Rinichi:

 Antibiotice aminoglicozidice

 Tub digestiv

 Antibiotice cu spectru larg (tetraciclina)  dismicrobism intestinal

 Antiacidele produc constipatie

 Parametrii farmacocinetici

 Procesele (absorbţie, distribuţie, metabolizare, eliminare) prin care trece o

SM după administrarea medicamentului sunt caracterizate printr-o serie de
parametrii specifici care asigură:
 stabilirea dozelor în terapie,
 biodisponibilitatea substanţei medicamentoase dintr-o formă
farmaceutică,
 reducerea efectelor toxice.
 Parametrii farmacocinetici:
 concentraţia plasmatică,
 viteza de absorbţie,
 volum aparent de distribuţie,
 clearence-ul,
 timpul de înjumătăţire,
 biodisponibilitatea substanţei medicamentose
 Concentraţia plasmatică

 Evoluţia SM în organismul animal sau uman se poate urmări prin

măsurarea concentraţiei în unele compartimente uşor accesibile (sânge,
plasmă), la perioade de timp diferite, după administrarea
medicamentului pe diverse căi.
 Doza de medicament,

 Forma farmaceutică,

 Calea de administrare şi

 Comportarea farmacocinetică a SM influenţează concentraţia

plasmatică (C) care va determina efectul terapeutic şi reacţiile
secundare.

 Reusita unui tratament depinde de alegerea:

 formei farmaceutice

 caii de administrare

 timpului optim de administrare

 Obtinerea efectului terapeutic dorit in sensul debutului, duratei si

intensitatii acestuia.
 • Concentraţia plasmatică obtinuta dupa administrarea medicamentului poate fi in
zona terapeutica, limitata de concentratia minima eficace si concentratia maxima de
siguranta.
- Curba concentratiei de SM cuprinde:
- faza de absorbtie – are loc cu o viteza specifica Ka pentru a atinge
concentratia maxima Cmax intr-un anumit timp Tmax
- faza de eliminare – are loc cu viteza specifica Ke
- Debutul actiunii are loc la concentratia minima eficienta;
- Intensitatea efectului terapeutic depinde de Cmax;
- Efectul se desfasoara atata timp cat concentratia de SM in sange se afla in
zona terapeutica.

Relaţia dintre curba timp-

concentraţie plasmatică şi
parametri asociaţi cu efectul
terapeutic
 Studiile farmacocinetice se bazeaza pe administrarea unei doze unice
de SM dintr-o forma farmaceutica care se aduce pe cale i.v. sau pe
cale orala – se tine seama de particularitatile anatomo-fiziologice ale
celor doua cai de administrare pentru determinarea concentratiei de
SM in sange;
 Este importanta si determinarea cantitativa a SM din sange pe baza
unor metode de dozare stabilite in faza cercetarilor in vitro, metode
care pot fi aplicate si in lichidele biologice.
 Modelul monocompartimental -
organismul formează un singur compartiment
ce include sângele şi ţesuturile în care
distribuţia se face foarte repede

 Introducerea datelor obţinute experimental, privind concentraţiile

realizate de medicamente, în ecuaţii matematice, presupune crearea
unor modele corespunzătoare compartimentelor prin care circulă
moleculele de medicament.
 Modelul farmacocinetic monocompartimental presupune o distribuţie
rapidă şi omogenă a SM în tot organismul apreciat ca un compartiment
(volumul de distributie ramane constant), cu o constantă a vitezei de
absorbţie Ka şi de eliminare Ke caracteristice.
 Prin acest model farmacocinetic se poate urmari cinetica preparatelor

administrate intravascular, din care se determina constanta de eliminare

Ke.
 Preparatele administrate oral, i.m. sau s.c. sunt caracterizate initial de

constanta de absorbtie Ka si apoi de constanta de eliminare Ke.

 Modelul bicompartimentat - include
• compartiment central, în care
pătrunde substanţa administrată
(pe cale i.v) din care se face
difuzarea şi eliminarea (epurarea)
• compartiment periferic în care
substanţa difuzează venind din
compartimentul central şi care este
în interschimb cu acesta

• Compartimentul central - plasma din vase şi anumite ţesuturi în

care pătrunderea se face repede şi care diferă in functie de
medicament
• – Ex.: întreg spaţiul extracelular pentru acidul
acetilsalicilic, creierul pentru amfetamină
• Compartimentul periferic reprezintă restul ţesuturilor
 Modelul necompartimental – determina concentratia maxima
Cmax si timpul maxim Tmax pentru a aprecia viteza de absorbie a
SM.
 Substanta absorbita cu viteza mare va avea Cmax cu o valoare

ridicata si Tmax scurt.

 Metoda rezidualelor – prin aceasta metoda se deduce cantitatea
de SM ramasa la locul de aborbtie.
 Teoria momentelor – utilizeaza interpretari matematice pentru a
caracteriza evolutia cronologica a concentratiei plasmatice a unui
principiu activ.
 Volumul aparent de distribuţie

 Volumul aparent de distribuţie ( Vd ) - parametru farmacocinetic prin care se

apreciază distribuţia SM în organism după administrarea medicamentului.
 Vd se obţine din raportul între doza administrată pe cale i.v. şi concentraţia
plasmatică, conform relaţiei:

D
Vd 
 Vd = volumul total de lichid în careC
s-a
O dizolvat medicamentul
 D = doza administrată i.v. (mg)
 Co = concentraţia plasmatică (mg/l)

Prin cunoaşterea Vd se stabileşte:

 afinitatea SM pentru componentele organismului;
 relaţia între doza prescrisă şi concentraţia plasmatică necesară efectului terapeutic
 doza de atac.
 Clearance-ul SM
 Clearance-ul (Cl) - parametru farmacocinetic care exprimă viteza de epurare (V)
raportată la concentraţia SM (C) în lichidele biologice.

V
Cl 
C
 Eliminarea medicamentelor depinde de capacitatea de epurare a ficatului (Clh) şi a
rinichiului (Clr), intervenind în clearance-ul sistemic total.
 Clearance-ul renal al SM intervine în ritmul diminuării renale stabilind constanta de
eliminare (Ke) conform relaţiei:

Cl r
Ke 
Vd
 Clearance-ul plasmatic exprima volumul de plasma epurat de SM in unitatea de
timp si este utilizat pentru a stabili doza necesara mentinerii concentratiei
constante (doza de intretinere)
 Clearance = cantitatea de plasma epurata de rinichi/unitatea de timp pt o substanta
data;
 Funcţia normală a rinichiului prin evaluarea indicelui clearance-ului creatininei este
120 – 140 ml/min faţă de valoarea de 10 - 20 ml/min în cazul insufucienţei renale.
 Timpul de înjumătăţire

 Timpul de înjumătăţire (T1/2) - timpul în care cantitatea de substanţă

medicamentoasă din organism scade la jumătate.

 T1/2 este o caracteristică a SM şi este necesar în stabilirea:

 dozei parţiale

 intervalului dintre doze

 timpului de administrare pe o anumită cale de administrare

 Biodisponibilitatea

 Biodisponibilitatea (BD) - cantitatea de SM şi viteza cu care ajunge în

circulaţia sistemică sub formă nemodificată după administrarea unei
forme farmaceutice.
 Biodisponibilitatea - parametru specific medicamentului fiind apreciat prin
procentul (Bd%) din cantitatea de SM care ajunge în sânge după
administrarea în special pe cale orală sau i.m., i.v., rectală.
 Administrarea pe cale orala a unei forme farmaceutice presupune ca o
anumita proportie de SM este absorbita de mucoasa digestiva sau ajunge
prin vena porta in ficat; din cantitatea absorbita o parte poate fi
metabolizata.
 SM (nitroglicerina, morfina, metoprolol) – prezinta clearance hepatic ridicat
dependent de fluxul sanguin hepatic
 SM (teofilina, paracetamol, eritromicina, rifampicina) – prezinta clearance
hepatic scazut putin dependent de fluxul sanguin hepatic.
 Nitroglicerina administrata pe cale orala prezinta un clearance al primului
pasaj hepatic mare (99%)  BD foarte mica (1%)  schimbarea caii de
administrare (sublingual sau STT).
 In insuficienta hepatica, clearance-ul hepatic este scazut  cresterea BD
 supradozare, reactii adverse, reactii toxice.
 Diferenţele privind procesele de absorbţie ale SM determinate de forma
farmaceutică şi calea de administrare vor produce acţiuni sistemice în
funcţie de viteza şi cantitatea de SM ce ajunge la locul de acţiune.
 În aceeaşi măsură fenomenele care se petrec în cursul distribuţiei,
metabolizării şi eliminării pot demonstra influenţele asupra substanţei
medicamentoase şi viteza cu care în final ajunge la locul acţiunii.
 Modalităţi de determinare a biodisponibilităţii

 Biodisponibilitatea se determină evaluând concentraţia de SM din

sângele total sau plasmă, ser, urină, salivă etc.
 Dozarea SM la timpi diferiţi din lichidul biologic serveşte la stabilirea
curbei concentraţiei de SM în funcţie de timp din care se obţin
parametrii farmacocinetici: BD, T1/2, Cl, Vd, ASC.
 Cand determinarea concentratiei plasmatice nu se poate realiza se
recurge la determinarea BD prin studiul efectelor farmacodinamice
sau clinice, stabilind o relatie intre doza administrata si efectul
farmacologic
 BD se apreciază prin procentul (BD%) sau fracţia (F) din cantitatea de
SM din doza administrată care ajunge în sânge.
 BD absolută compară SM ajunsă în circulaţia sanguină dintr-o formă
farmaceutică orala sau rectala cu cea adusă pe cale i.v.; se calculează după
concentraţiile plasmatice realizate de cele două preparate în aceeaşi doză,
administrate pe cale orală şi cea administrată i.v.

Co Co
BD   100sau F
C iv C iv

 Valoarea F trebuie să fie apropiata de 1 cu o limită inferioară acceptabilă

0,75 pentru a caracteriza o absorbţie bună.

 BD relativă se utilizează în situaţia în care nu se poate administra soluţia

apoasă i.v. şi se compară produsul care se testează cu unul de referinţă.

Ct Ct
BD   100 F
Cr Cr
  O altă metodă pentru evaluarea eficacităţii (absorbţia, prezenţă în
sânge, activitatea) unei SM recurge la calcularea ASC.
 Reprezentarea grafică a curbei concentraţiei de substanţă în timp
permite delimitarea întregii suprafeţe de sub curbă prin linii drepte
trasate din dreptul punctelor de concentraţie sanguină.

Reprezentarea grafică a
ASC în vederea calculului
după regula trapezoidală
 Pe baza curbei concentraţiei plasmatice obţinute prin administrarea
medicamentului de testat pe o cale de administrare şi a unui produs de referinţă
(inovator) se recurge la calculul ASC care permite măsurarea eficacităţii prin
conţinutul SM în sânge.
 Pentru a cunoaşte biodisponibilitatea absolută si relativa se recurge la relatia:

ASC O sau ASC t

Bd %   100 Bd %   100
ASC iv ASC r
 Calcularea ASC are importanta in evaluarea BD si compararea bioechivalentei a
doua medicamente cu aceeasi SM, in aceeasi doza si aceeasi forma farmaceutica.

 Determinarea BD cu ajutorul metodelor farmacodinamice urmăreşte evaluarea

intensităţii unui efect farmacologic produs de substanţa medicamentoasă, în
funcţie de timp, fiind interpretat ca o relaţie doză substanţă medicamentoasă –
răspuns farmacologic.

 Evaluarea BD cu ajutorul testelor in vitro

Dificultăţile în demonstrarea BD unei SM formulată ca medicament administrat pe
o anumită cale, pornind de la teste pe animale, apoi pe voluntari sănătoşi şi pe
bolnavi, au condus la determinări in vitro care să aproximeze comportarea
medicamentelor în organism.
 Corelarea datelor in vitro cu cele in vivo

 Caracteristicile in vitro ale formelor farmaceutice solide orale

(proprietăţi fizico-chimice, stabilitate, dezagregare, solubilitatea
substanţei active, limita şi viteza de dizolvare) - utile în apreciarea
comportamentului în tractul gastro-intestinal, privind modul de
absorbţie pentru a determina concentraţia şi viteza cu care se
regăseşte SM in sânge sau alte lichide biologice.
 Avantajele stabilirii unei corelaţii între determinarea in vitro şi cea in
vivo se reflectă în costul acestora şi siguranţa medicamentelor.
 Testul de dizolvare se apreciază ca cel mai sensibil şi precis mod de
aproximare al biodisponibilităţii.
 Testarea vitezei de dizolvare in vitro este procedeul care ofera o
indicatie semnificativa despre disponibilitatea fiziologica.
Parametrii implicaţi în stabilirea In vitro In vivo
corelaţiei in vitro-in vivo pot fi grupaţi
astfel: ASC ASC
Kd Ka, Kd, Kr
T50% , Tmax Cmax
F(t), T(F), t63,2% Fa(t), T(Fa)
MDT MRT
 Parametrii in vitro: concentraţia de SM dizolvată în timp, cinetica de
dizolvare, constanta vitezei de dizolvare, timpul mediu de dizolvare (MDT),
timpul de dizolvare a unei anumite cantităţi de substanţă, cantitatea totală
dizolvată, se compară cu
 Parametrii in vivo: concentraţia maximă de substanţă în sânge sau plasmă,
aria de sub curbă (ASC), nivelul plasmatic în funcţie de timp, cinetica
absorbţiei substanţei în sânge, constanta vitezei de absorbţie, timpul
necesar absorbţiei, timpul mediu de staţionare în organism (MRT).
 Pe baza acestor corelaţii s-a concluzionat că testul in vitro poate fi utilizat ca
procedură de dezvoltare sau control calitativ în conceperea şi producerea
unui preparat medicamentos.
 Relaţia existentă intre cinetica de dizolvare in vitro şi biodisponibilitatea in
vivo permite utilizarea datelor in vitro ca ghid pentru dezvoltarea formelor
farmaceutice orale cu eliberare imediate şi prelungită a SM.
 Faza farmacodinamică

 Faza farmacodinamică este reprezentată de interacţiunea moleculelor SM

cu moleculele materiei vii, respectiv receptorii şi declanşarea unor
modificări fiziologice cu apariţia efectului farmacodinamic.
 Factorii farmacodinamici:
 locul acţiunii,
 mecanismul de acţiune care determină tipul farmacodinamic,
 efectul maxim,
 latenţa,
 durata.
 Reactivitatea individuală = organismul în contextul factorilor fiziopatologici
şi a celor dependenţi de tipul de administrare, alimentaţie, alte
medicamente, etc.
 Durata acţiunii unui medicament este condiţionată de:
 calea de administrare;
 forma farmaceutică cu toţi factorii biofarmaceutici prezentaţi cât şi
factorii de care depind în organism;
 caracteristici farmacocinetice ale SM (Ka, Ke, T1/2, Vd, ASC, etc).
 afinitatea substanţei faţă de substratul pe care acţionează;
 tipul de legătură format între substanţă şi substrat.
 Parametrii farmacodinamici prezinta importanta in utilizarea corecta a
medicamentelor astfel incat acestea sa fie eficiente terapeutic.

Interpretarea reprezentării grafice a concentraţiei plasmatice în funcţie de timp

privind unii parametri farmacodinamici.