BOLILE GENETICE

1
 U.M.F IAŞI

1. BOLILE GENETICE: definiţie şi clasificare

a) Definiţia bolilor genetice

 Boală = orice alterare majoră a structurii şi/sau
funcţiei normale a organismului.
 Cauze : factori de mediu (f.m.) ± factori genetici (f.g.)
(mutaţii);
 Clasificare etiologică:
 boli genetice ← f.g.
 boli multifactoriale ← f.g + f.m.
 boli ecologice (negenetice) ← f.m.
2
 U.M.F IAŞI

BOLI:
- genetice
- multifactoriale
- ecologice

 Mutaţiile reprezintă o cauză majoră de boală sau

predispoziţie la boală.
 În bolile ecologice - efectele agresiunilor exogene sunt
influenţate de GENOTIP, ce determină:
→ un mod specific de răspuns la agresiuni (vulnerabilitate / rezistenţă)
→ manifestarea şi gravitatea ≠ a îmbolnăvirilor.
 Aproape toate bolile umane au o componentă genetică,
mai mare sau mai mică.
BOLILE GENETICE =
boli determinate sau condiţionate de mutaţii

3
 U.M.F IAŞI

b). Importanţa bolilor genetice

în practica medicală

 Argumente:
1) BG sunt numeroase:
- peste 10.000;
- unele frecvente (1:500 – 1:10.000), altele mai rare;
2) BG sunt diverse pot afecta orice organ, la orice
vârstă:
- se regăsesc în toate specialităţile !!!.
3) BG sunt, în ansamblul lor, frecvente: ≥ 5-8% nn !
În Iaşi: în fiecare zi se naşte un copil afectat;
în Romania: 7200 nn/ an;

4
 U.M.F IAŞI

Importanţa bolilor genetice în practica medicală

 Argumente:
4) BG sunt boli cronice → produc frecvent un handicap
fizic, mental, senzorial, motor → cheltuieli importante
5) BG sunt o cauză majoră de morbiditate şi mortalitate
(infantilă)
 30-50% din internările în spitalele de pediatrie;
 10% din internările în spitalele de adulţi;
 10-30% din tulburările de reproducere;
 ~50% din mortalitatea infantilă (în ţările dezvoltate).

Concluzie: bolile genetice reprezintă o

problemă majoră de sănătate publică
5
 U.M.F IAŞI
Bolile genetice reprezintă
o problemă majoră de
sănătate publică şi în ROMÂNIA

CENTRUL DE GENETICĂ MEDICALĂ

IAŞI

 Specialitate medicală distinctă =

“GENETICĂ MEDICALĂ” (1996) Spitalul de copii Maternitatea
(consult şi sfat “Cuza Vodă”
 CENTRE DE GENETICĂ MEDICALĂ genetic) (consult şi sfat
genetic)
doar pe hârtie → lipsă de
finanţare
 Programe naţionale de profilaxie a
bolilor genetice (2003) Laborator Laborator
- Citogenetică citogenetică
- postnatală prenatală
- tumorală
- Dgn. molecular

6
U.M.F IAŞI

c). Clasificarea bolilor genetice

În funcţie de tipul de mutaţii, de localizarea şi

acţiunea lor → cinci categorii :
 boli cromozomiale,
 boli monogenice (mendeliene sau moleculare),
 boli mitocondriale,
 boli multifactoriale,
 boli prin mutaţii somatice.

Un tip particular: bolile genomice (ce pot fi monogenice sau

cromozomiale) – determinate de “rearanjarea” genomului prin
recombinare omoloagă nealelică (v. capitolul 6)
7
 U.M.F IAŞI

(1). Bolile cromozomiale (B.crz.)

 B. crz. - produse de anomalii în numărul sau structura

cromozomilor:
 vizibile (!) la microscop (inclusiv prin FISH), deci ≥ 4 Mb.
Ex. sdr. Down (trisomia 21); sdr. Turner (monosomia X);
sdr. Velo-Cardio-Facial (del 22q11).
 NU sunt ereditare (rare excepţii).
 Frecvenţa anomaliilor cromozomiale:
 gameţi (bărbaţi/femei normale şi fertile): → 10 % (spermatozoizi)
25 % (ovule)
 embrioni (std. preimplantator) → 25 %
 embrioni 5-8 spt (avorturi spontane) → 50 – 60 %
 nou-născuţi morţi → 10%
 nou-născuţi vii → 0,7 – 1 % (>1:140)
8
 U.M.F IAŞI

Anomaliile cromozomiale – consecinţe fenotipice

 48 % = anomalii crz. neechilibrate (~1:300 nn)

→ trisomii / monosomii complete sau parţiale →
“anomalii de dozaj genic” (± segm.crz./gene N)
→ fenotip anormal: ACM ± RM (~600 entităţi)

 52 % = anomalii crz. echilibrate (~1:250 persoane N !!!)

(t; ins; inv;)
→ fenotip normal;
→ tulburări de reproducere: sterilitate, avorturi spontane,
nn morţi, nn vii plurimalformaţi.

Anomaliile cromozomiale sunt principalele cauze ale malformaţiilor

congenitale multiple, retardului mental, tulburărilor pubertare sau
de reproducere (sterilitate, avorturi spontane, nou-născuţi morţi).
9
 U.M.F IAŞI

(2). Bolile monogenice (B. MG)

 B. MG - produse de mutaţia unei alele (A/n) sau

ambelor alele (a/a) ale unei gene nucleare cu efect
major → proteină anormală.
 B. MG - se pot transmite ereditar, în succesiunea
generaţiilor : AD, AR, LX → boli mendeliene.
- ex., AD (An) : hipercolesterolemia familială, ADPKD;
- ex., AR (aa) : fibroza chistică (mucoviscidoza); sicklemia;
- ex., LX (XaY): hemofilia.
Indexate şi descrise îm catalogul « Mendelian Inheritance of Man »
edt. Victor McKusick (ed.12, 1998; versiunea online = OMIM,
actualizată permanent)
• www.ncbi.nlm.nih.gov/omim National Center for Biotechnology
Information ; National Library of
Medecine ; National Institut of Health
Ex., Cystic fibrosis – OMIM # 219700
10
 U.M.F IAŞI

Bolile monogenice (B. MG)

 în ~ 40% b. MG. – gena a fost
localizată ± clonată şi se
cunoaşte defectul primar =
proteina anormală → BOLI Sursa Frec- AD AR LX Nr.
venţă %o %o %o entităţi
MOLECULARE. %o

 Numeroase (~ 10.000 dar nr. Carter, 10 7 2,5 0,5 2500

va creşte) şi diverse 1977

 Frecvenţă globală: 2% Baird, 20,0 10,9 4,2 2,5

1988
• unele sunt frecvente:
 HF (2‰),
OMIM, 8544 527 9158
 ADPKD (1‰) 1998

 sdr. cancer de sân

ereditar (0,5‰), Connor, 24,0
Ferguson-
 HNPCC (0,5‰), Smith,
 mucoviscidoza (0,2‰) 1998

11
 U.M.F IAŞI

(3). Bolile mitocondriale (B. Mit)

 Produse prin mutaţii

germinale în genomul
mitocondrial
 Afectează producerea de
energie, în muşchi şi nervi.
 60 de boli neuro-musculare
 Transmisie maternală *:
 mamă B → toţi copiii B
 tată B → toţi copiii S

12
 U.M.F IAŞI

Mutaţiile mitocondriale

 Mutaţiile dobândite ale genomului mitocondrial → frecvente

Explicaţie: rata mutaţiilor în ADNmit de 10-20 ori mai mare
ca în ADN nuclear:
 în mitocondrii se produc cantităţi mari de radicali liberi de oxigen →
mutaţii;
 ADN mit nu are histone şi nici mecanisme de reparare.
 Mutaţiile mitocondriale dobândite sunt implicate în:
 senescenţă,
 boli degenerative ale vârstei a treia: b. Parkinson, b. Alzheimer,
diabetul zaharat tip II
 cancer.

13
 U.M.F IAŞI

(4). Bolile multifactoriale (B. MF)

 B. MF (complexe) – produse de
interacţiunea complexă, în
proporţii diferite, dintre factorii
genetici (→ predispoziţie
genetică) şi factorii de mediu
• PG + M = BOALĂ
 PREDISPOZIŢIA GENETICĂ:
 determinată poligenic sau
oligogenic (1-2 gene
majore+gene modificatoare);
 se distribuie în populaţie sub
forma curbei Gauss. Când se
depăşeşte un prag → boală
(Modelul distribuţiei continue
cu PRAG)
14
 U.M.F IAŞI

Bolile multifactoriale (B. MF)

 B. MF – pot avea o distribuţie familială,

dar NU se transmit mendelian

 B. MF – sunt relativ frecvente (3-5%):

 la copil – malformaţiile congenitale izolate +

boli psihice
 la adult – “boli comune ale adultului”:
 boala coronariană,
 hipertensiunea arterială,
 diabetul zaharat,
 boala ulceroasă
 schizofrenia
 boala canceroasă
 etc
15
 U.M.F IAŞI

Bolile multifactoriale (B. MF)

 PROFILAXIA BOLILOR MULTIFACTORIALE (PG+ M = B.MF):

• Identificarea genelor de predispoziţie;

• Depistarea indivizilor cu PG;
• Evitarea agenţilor de mediu.

16
 U.M.F IAŞI

(5). Bolile prin mutaţii somatice (B.MS)

 Se produc postnatal prin mutaţii somatice:

 multiple, în gene diferite,
 succesive,
 efect cumulativ.
 Mutaţiile sunt produse prin:
 erori de replicare ADN,
 factori mutageni:
 exogeni (→ ADN nuclear )
 endogeni (→ ADN nuclear + ADNmt, absenţa mecanismelor de reparare)

17
 U.M.F IAŞI
Bolile prin mutaţii somatice (B. MS.)

 B. MS - caracteristici:
 apar după naştere,
 limitate la celulele somatice,
 NU se transmit la descendenţi,
 Uneori, probandul poate moşteni (de la unul dintre părinţi) o
mutaţie iniţială (importantă dar nu suficientă pt producerea
bolii) → PG boală; ulterior, alte mutaţii somatice → boala
(ex., mutaţia genei BRCA1 în cancerul de sân).
 B. MS :
 procesul de senescenţă,
 majoritatea cancerelor,
 multe boli autoimune,
 unele boli degenerative

 Frecvenţă: ≥ 25% din populaţia peste 25 ani

18
 U.M.F IAŞI

2. CARACTERELE GENERALE ŞI METODELE

DE STUDIU ALE BOLILOR GENETICE

Permit medicului practician să-şi orienteze

diagnosticul etiologic, să răspundă la întrebarea:

“boala pacientului este determinată genetic ?”

19
 U.M.F IAŞI

CARACTERELE GENERALE ALE BOLILOR GENETICE

a). BG sunt determinate de mutaţii germinale

sau somatice

Metode de identificare a mutaţiilor :

 directe (DIAGNOSTIC GENOTIPIC)
 prin analiza ADN,
 prin analiza cromozomilor;
 indirecte
 prin studiul efectelor primare (proteină anormală)
 sau efectelor secundare (la nivel celular)

20
 U.M.F IAŞI

CARACTERELE GENERALE ALE BOLILOR GENETICE

b) BG – sunt congenitale = determinate prenatal şi

prezente / existente la naştere dar manifeste clinic în
diferite perioade de viaţă.
 Congenital nu înseamnă obligatoriu genetic (ex. malformaţii
congenitale produse de agenţi externi);
 Bolile prin mutaţii somatice nu sunt congenitale

c) BG – sunt deseori familiale dar:

 există şi forme sporadice (b. recesive sau b. dominante-prin
mutaţii noi);
 există boli ne-genetice familiale (infecţioase – ex., tuberculoza;
nutriţionale – ex., hipotiroidia, prin carenţă de iod).

21
 U.M.F IAŞI

CARACTERELE GENERALE ALE BOLILOR GENETICE

d) BG pot fi ereditare, în sensul de transmitere în

succesiunea generaţiilor.
 Genetic ≠ ereditar (există BG care NU se transmit la
descendenţi, fiind letale sau afectând reproducerea)
 Există boli negenetice prezente la bolnavi din generaţii
diferite (ex., tuberculoza sau sifilisul “ereditar”- greşit numite în
acest caz “ereditare”).

e) BG au o concordanţă mare la gemenii monozigoţi

(genotip identic)

Caracterul congenital, familial, ereditar se poate

stabili prin ANAMNEZĂ FAMILIALĂ 22
 U.M.F IAŞI

ANAMNEZA FAMILIALĂ

 AF = informaţii despre:
 relaţiile biologice şi
social/legale,
 starea fizică şi mentală
sau funcţia reproductivă a
indivizilor unei familii

 Informaţiile se înregistrează
într-o formă standardizată =
arbore genealogic
(v. LP !!!)

23
 U.M.F IAŞI

ANAMNEZA FAMILIALĂ

 AF – poate furniza date utile pentru:

 diagnosticul medical,
 strategiile de testare,
 modul de transmitere a bolii,
 riscul de recurenţă,
 identificarea persoanelor sănătoase cu risc crescut
de a moşteni / transmite gena mutantă.
În epoca medicinii genomice ….. “The Family History, more important then
ever” (New Engl J Med, 2004), dar deseori AF este minimalizată de practicieni

“… A nu reuşi să obţii un istoric familial

corect este un exemplu de greşeală medicală,
care uneori poate fi o neglijenţă criminală”
(Child, 1982) 24
U.M.F IAŞI

3. ABORDAREA GENETICĂ ÎN MEDICINA

ACTUALĂ

25
 U.M.F IAŞI

RELAŢIA modernă MEDIC – PACIENT

capătă o nouă dimensiune
ABORDAREA GENETICĂ
• Pe primul plan nu este boala ci BOLNAVUL, unic prin
ereditatea sa şi mediul în care a trăit → “…el este un om
vulnerabil!” care face boala “în stilul lui” caracteristic

(“NU există boli ci numai BOLNAVI”)

• Tratamentul este adaptat la bolnav (medicina

personalizată)

• Se dezvoltă predicţia şi prevenţia personalizată;

“...păstrarea sănătăţii va fi mai importantă decât
tratarea bolii” → medicina omului sănătos.
26
 U.M.F IAŞI

• la binomul medic – bolnav se adaugă o a treia

dimensiune: familia bolnavului

“NU EISTĂ BOLI CI … FAMILII DE BOLNAVI”

27
 U.M.F IAŞI

ABORDAREA GENETICĂ
se bazează pe 3 principii majore
(ce determină acţiuni distincte):

1. pacientul are o anumită individualitate biologică,

biologică
determinată de ereditate + mediu
2. în marea majoritate a bolilor intervin factori genetici,
determinanţi sau favorizanţi,
3. genele mutante se transmit la alte persoane din familie →
risc de boală.

28
 U.M.F IAŞI

(1). INDIVIDUALITATEA BIOLOGICĂ

a) răspunsul specific la agresiunile mediului:

rezistenţă / vulnerabilitate (PG) → „suntem inegali în faţa
bolii”;
b) manifestările variabile şi gravitatea diferită a bolii →
„nu există boli ci numai bolnavi”;
c) răspunsul particular la tratament al fiecărui bolnav →
capacitate ≠ de metabolizare şi eliminare a compuşilor
chimici (farmacogenetica)

Pe primul plan este BOLNAVUL, unic prin ereditatea sa şi

mediul în care a trăit → “…el este un om vulnerabil !” 29
 U.M.F IAŞI

(2). NATURA GENETICĂ A BOLII

 Stabilirea naturii bolii este decisivă pentru:

- determinarea evoluţiei şi prognosticului,
- îngrijirea bolnavului,
- stabilirea riscului genetic de recurenţă în familia lui.

30
 U.M.F IAŞI

(3). FAMILIA CA UNITATE DE ACŢIUNE.

 Acţiunea derivă din esenţa eredităţii ce implică transmiterea genelor

mutante la alţi membri ai familiei.
• “Nu există boli ci numai ... familii de bolnavi”
 Medicul practician (de familie sau specialist) – trebuie să se
implice, direct sau indirect, în familia bolnavului;
 să informeze bolnavul / familia sa;
 să evalueze cel puţin rudele de gradul I
 să identifice alte cazuri nediagnosticate
(deseori oligo-simptomatice),
 să identifice persoanele sănătoase dar cu risc de a fi moştenit
gena mutantă;
 să le acorde sprijinul necesar.
 sfat genetic,
 diagnostic prenatal sau presimptomatic 31
 U.M.F IAŞI

4. ECOGENETICA, FARMACOGENETICA ŞI
FARMACOGENOMICA

ECOGENETICA studiază:
Variaţiile – la acţiunea unor factori de mediu → diferenţe
individuale de răspuns
determinate Alimente la agresiuni
genetic (lapte, fructoză,
↓ intoleranţă
gluten, sare etc)
Variante alelice Vulnerabilitate
Alcool
normale /anormale Rezistenţă
↓ Infecţii
Proteine/enzime Hidrocarburi policiclice
cu activitate Pulberi boli
diferită
Alergeni
MEDICAMENTE 32
 U.M.F IAŞI

FARMACOGENETICA studiază:

Variaţiile – la acţiunea unor MEDICAMENTE → diferenţe

individuale de răspuns
determinate TRATAMENT
genetic O DOZĂ STANDARD:
↓ EFICACE
Variante alelice la unii bolnavi Înbunătăţirea
siguranţei prescripţiei
normale /anormale  INEFICACE şi eficacităţii terapiei
↓
la alţi bolnavi
Proteine/enzime
 REACŢII ADVERSE
cu activitate
(SUA:anual -2,2 mil. B
metabolică
+ 100.000 decese)
diferită 33
 U.M.F IAŞI
FARMACOGENETICA ŞI
 Studiază variaţiile alelice
ale unor gene
 implicate în farmacocinetica
unor medicamente:
 absorbţie, distribuţie,
metabolism, excreţie →
relaţia doză – concentraţie
plasmatică / tisualră →
 produc diferenţe de răspuns
 la un anumit medicament şi
 la un grup de persoane.
 “medicamentul potrivit pentru
o anumită boală”
FARMACOGENOMICA
 Studiază variaţiile genomului
(polimorfisme ADN)
 implicate în farmacodinamia
unor medicamente
 transport, mecanism acţiune,
ţinte (enzime/receptori) →
relaţia doză – efect
 produc diferenţe de răspuns
 la un anumit medicament şi
 la o anumită persoană
 “medicamentul potrivit pentru
pacientul potrivit la timpul
potrivit”
(terapie personalizată)
34
 U.M.F IAŞI

FARMACOGENOMICA

 Ex., Consecinţele funcţionale

ale polimorfismului (SNPs)
genei adrenoreceptorului ß2=
ţinta agoniştilor ß2-
adrenergici → vasodilataţie
(antiHTA), bronhodilataţie
(antiastmatice), inhibă ACE
(enzima de conversia a
angiotensinei)

SNP= single nucleotid polimorfism

35
 U.M.F IAŞI

FARMACOGENOMICA

 Va subdiviza bolnavii cu  Ex., Dv aveţi cancer de sân

acelaşi fenotip (boală) în
mai multe categorii
definite genetic.
 Problema esenţială este
identificarea markerilor
ce indică legătura dintre
structura genetică şi
răspunsul la
medicamente
→ Dv aveţi CS cu profilul
molecular:
 A – sensibil la herceptin
 B – sensibil la tamixifen
Ex., SNPs – 11 milioane în genom
→ 1:1300 pb → 14-15 per genă

 NU este simplu →
terapia personalizată
este “în faza copilăriei”
dar este certă pentru
viitorul apropiat 36
 U.M.F IAŞI

CONCLUZII

• Bolile genetice = problemă majoră de

sănătate publică
• Abordarea genetică = componentă de
rutină a îngrijiriii bolnavilor
• Terapia personalizată – o certitudine
pentru viitorul apropiat

37