ACTIVAR LA ACTIVIDAD DE LOS DERIVADOS DE 1,5-DIARIL-PIRROL

CONTRA BACTERIAS ESKAPE RESISTENTES A LOS MEDICAMENTOS:

RELACIONES ESTRUCTURA-ACTIVIDAD Y ESTUDIOS DE MODO DE ACCIÓN

Integrantes:
Dulce Guadalupe Díaz
Villagómez
Rolando Efraín
Hernández Ramírez
  El tratamiento de enfermedades infecciosas, especialmente las
causadas por patógenos oportunistas bacterianos resistentes a
INTRODUCCIÓN los medicamentos, se está convirtiendo en una gran amenaza
para los sistemas mundiales de salud. La crisis de resistencia a
los antibióticos se ha atribuido principalmente al uso excesivo y
al mal uso de estos medicamentos, así como a la falta de nuevos
medicamentos.
 Una relación estructura-actividad (SAR) estudio reveló que los
derivados de 2,5-dimetilpirrol de 1 poseen una alta actividad
antitubercular.
 Derivados de 1,5-diarilpirrol con estructura general (Fig. 1), es
altamente activo contra ambos, susceptibles y resistentes a los
medicamentos Gram ± ve bacterias. Se exploró el espacio
químico alrededor del núcleo pirrol de 1e2 y el SAR clave
responsable de la se divulgan las actividades.

Figura 1. Derivados de 1,5-diarilpirrol

 Procedimiento general para
la síntesis de pirrol 6

Reactor de microondas durante 40.Después de enfriar, la mezcla de

reacción se extrajo con EtOAc
Procedimiento general para
la síntesis de compuestos
Se añadió POCl3 a un matraz de fondo redondo que contiene DMF en
PROCEDIMIENTO atmósfera de N2. Se añadió una solución del pirrol apropiado. La
EXPERIMENTAL reacción se controló por TLC.

Procedimiento general para la síntesis de

derivados de pirrol
El aldehído apropiado se disolvió enTHF en un matraz de fondo redondo
y se añadieron la amina a la mezcla y se dejó agitar a
temperatura ambiente Luego se dejó agitar la mezcla a temperatura
ambiente
  Se sintetizaron cadenas laterales de amina en C3
 Las 2,5-hexandiones se obtuvieron primero por reacción Stetter
de diferentes aldehídos 3 con metilvinil cetona.
 Paal-Knorr la condensación de dicetonas con anilinas apropiadas
condujo al pirrol que a su vez se formilaron en presencia de POCl3
y DMF para proporcionar aldehídos.
DISCUSIÓN DE  Finalmente, la aminación reductora con diferentes aminas en
presencia de Na (OAc) 3BH como reductor el agente y el AcOH
RESULTADOS estequiométrico condujeron a los derivados de pirrol deseados
Estructura de Pirroles sintetizados.
SINTESIS DE
PIRROLES
  De acuerdo con los resultados preliminares, la inserción de un
segundo anillo de arilo en C5 en el núcleo de pirrol resultó ser
fundamental para la actividad antibacteriana.
 De hecho, los 2,5-dimetil pirrol 1 y 8a, ambos dotados de actividad
antituberculosa, mostraron poca o nula inhibición del crecimiento
de las cepas de Gram cinco.

EVALUACIÓN
BIOLÓGICA
  El 2,5-dimetilpirrol 1 y el 1,5-diaril-pirrol 2 y 8b demostró estar
inactivo contra todo el panel de bacterias Gram-ve, a estos
derivados podrían atribuirse a dos factores principales, a saber
EVALUACIÓN  1) La estructura química de los derivados de pirrol que impide la
BIOLÓGICA unión a cualquier blanco bacteriano en bacterias Gram-ve.
 2)La baja permeabilidad de la membrana externa Gram-ve (OM).
 La eficacia de 1,5-difenil-pirrol contra cepas resistentes a los
medicamentos y baja propensión a inducir resistencia, no debe
interpretarse como una indicación de que la resistencia no
emergerá estos compuestos.
 Un ensayo bioquímico para medir la inhibición del ADN de tipo
salvaje se realizó con la enzima girasa.
 Los compuestos 8k, 8s y 8y mostraron actividad inhibitoria contra
esta enzima de tipo salvaje en particular el pirrol 8y h.
 Los derivados de pirrol inhiben la ADN girasa de S. aureus a
concentraciones similares a la levofloxacina, y su actividad se
mantiene contra el ADN mutado forma de girosa S84L,
responsable de la mayoría de la resistencia a las fluoroquinolonas.
  Se identificó una nueva clase de compuestos
antibacterianos de 1,5-difenil-pirrol, diseñados
utilizando el agente antitubercular BM212 como
plantilla, a través de decoraciones moleculares
apropiadas.
CONCLUSIÓN  Los estudios de modelado señalaron que los 1,5-
difenilpirrolos se unen al sitio de unión de las
fluoroquinolonas en la ADN girasa, pero las diferentes
estructuras químicas permiten que no se vean
afectados por a mutación S84L responsable de
farmacorresistencia.
  Domiziana Masci,Charlotte Hind,Mohammad K. Islam,Anita
Toscani,Melanie Clifford,Antonio Coluccia,Irene Conforti,Meir
Touitou,Siham Memdouh,Xumin Wei,Giuseppe La
Regina,Romano Silvestri,J. Mark Sutton,Daniele Castagnolo.
REFERENCIAS Switching on the activity of 1,5-diaryl-pyrrole derivatives
against drug-resistant ESKAPE bacteria: Structure-activity
relationships and mode of action studies. (2019) pp. 500-514.
https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2019.05.087