EFECTELE CARDIOPROTECTOARE ALE

ANESTEZICELOR VOLATILE
Lecții învățate din studiile pe animale

Danina Muntean

Disciplina de Fiziopatologie, Dept. III Științe Funcționale

UMF “Victor Babeş” Timişoara
daninamuntean@umft.ro

Curs opțional, Școala doctorală, semestrul II, 2014-2015

 Cardioprotecția la reperfuzie

I. Manevre
mecanice

II. Agenți
farmacologici

Modificat după Yellon & Hausenloy, NEJM, 2007; 357: 1121

 Manevrele mecanice

1. Precondiționarea ischemică (PC)

(sau “Ceea ce nu te omoară te întărește” – Friedrich Nietsche)

40’
5’ 5’ 5’ 5’
PCI

Ischemie Reperfuzie

 Scurte episoade de ischemie non-letală alternate cu

reperfuzie , în mod paradoxal protejează inima față de o
perioadă ulterioară de ischemie prelungită, letală, denumită
în literatura de specialitate ischemia test sau index

Murry et al., Circulation 1986 ; 74: 1124.

 Semnalizarea intracelulară a PCI
CĂI DE SEMNALIZARE/ EFECTORI FINALI

I.FACTORI DECLANŞATORI II. MEDIATORI

 Non-farmacologici
 Ischemia/hipoxia
 Pacing-ul rapid / stretch
 Efortul fizic
 Farmacologici
 Endogeni
• Adenozina (A1, A3)
• Bradikinina (B2)
• Opioizii (δ1)
• Norepinefrina (1)
 Exogeni
 Anestezicele volatile
 …
 Generarea minimă
de SRO (”memoria” PC ?)
 Proteinkinaze
 PKC
 MAP-kinazele
 PKG
 PKB/Akt & Erk1/2 (“RISK”)
 Canalele Mito K ATP
 RLO
III. MECANISME EFECTOARE
 Activarea kinazelor de tip “RISK”
 Inhibiţia deschiderii porului de
permeabilitate mitocondrială
tranzitorie
Yellon & Downey, Physiol Rev, 2003
 Manevrele mecanice

2. Postcondiționarea ischemică
(sau “Ideile revin frecvent în istoria medicinei , multe dintre ele fiind
reinventate periodic” – George Bernard Shaw)
< 1’ - Critical timing !
60’ 30’’ 30’’ 30’’

PostCI
Ischemie Reperfuzie

 episoade scurte de ischemie tranzitorie alternată cu reperfuzie

aplicate DUPĂ perioada prelungită de ischemie letală, imediat la
debutul reperfuziei, induc o protecție comparabilă cu cea oferită de
PCI.

Zhao et al., AJP Heart Circ Physiol 2003; 285: H579

 Cardioprotecția la reperfuzie

I. Manevre
mecanice

II. Agenți
farmacologici
- anestezicele
volatile

Modificat după Yellon & Hausenloy, NEJM, 2007; 357: 1121

 Anestezicele de inhalație (volatile)

Istoric:
50 – Halotan
70 – Enfluran, Izofluran
90 – Sevofluran, Desfluran

Mecanism de acțiune: creșterea inhibiției sau reducerea transmisiei

excitației la nivelul terminațiunilor nervoase în creier

Nivelul anesteziei este măsurat cu ajutorul concentrației minime

alveolare (CMA/MAC) = concentrație alveolară ce previne mișcarea ca
răspuns la un stimul dureros la 50% din pacienți.
 Efectele prorectoare ale anestezicelor volatile
 Înainte de 1997 – Efecte
indirecte
 Creșterea fluxului sanguin
coronarian și a ofertei de oxigen
 Reducerea contractilității
miocardice și a consumului de
oxigen
 Efect benefic asupra balanței
ofertă-necesar de oxigen
 După 1997 – Efecte directe
 Efect de precondiționare
 Reducerea leziunii
miocardice la reperfuzie
 Efect de postcondiționare
 Protecție față de disfuncția
endotelială postischemică
 Interferența cu
bioenergetica mitocondrială
 …
Kato & Foeux, Can J Anesth, 2002, 49(8): 777
 Anestezicele volatile & mitocondriile

1. Anestezicele volatile inhibă complexele CI and CII ale LR

(Hanley et al, J Physiol, 2002)

1. Izofluranul induce formarea unor mici cantități de anion

superoxid la nivelul CIII care pare a avea rol esențial în
cardioprotecție deoarece inhibitorii CIII (mixotiazol,
antimicina A) au abolit protectia anti-infarct (Ludwig et al,
Anaesth Analg 2004)
 Anestezicele volatile vs. anestezia i.v.
Pento, Propofol, Ket/Xyl 2h
or Ischemia 30 min
Halo, Enf, Iso 1 MAC
60

50
iepuri in vivo
40
% AR infarction

*
30
*
*
20

10

Pento
Propofol
Enf Halo Iso

Ket/Xyl Cope et al, Anesthesiology 1997; 86: 699

 Precondiționarea anestezică (PCA)
10 min 10 min 30 min 2h

Ischemia sau anestezic volatil 2 MAC

45
40
35 iepuri in vivo
% A R infarction

30
25
20
15 * * *
10 *
5
0

Cont IPC Enfl Halo Iso

Cope et al, Anesthesiology 1997; 86: 699
 PCA la om
Studiu prospectiv randomizat (n=20)

Clamparea aortei

Iso 5 min 10 min Chir. de by-pass

8
7
6
*
Ecto 5’ NT = marker
5
*
al activării PKC în
preparatele de auricul 4
drept 3
2
1
0
Ecto 5’NT TnI
Belhomme et al, Circulation, 1998; 88: I3601
Cardioprotecția oferită de anestezicele volatile

Endpoints:
1. Reducerea gradului de leziune miocardică
(CK-MB, cTn I & T)
2. Preservarea funcției cardiace (parametrii
hemodinamici de performanță a VS, pro-NT-BNP)
3. Imbunătățirea recuperării pe termen scurt post-
chirurgie cardiacă/non-cardiacă (necesarul de
suport inotrop, durata șederii în secția de terapie
intensivă și a spitalizării, complicațiile cardiace
postoperatorii)
 Condiționarea anestezică
Lecții învățate din studiile experimentale

Factorii care influențează cardioprotecția:

 Tipul de protocol de condiționare
 Modularea efectului protector indus de
anestezic
 Vârsta
 Comorbiditățile
 Condiționarea anestezică
Lecții învățate din studiile experimentale

 Tipul protocolului de condiționare:

PCA
- durata perioadei de spălare (”wash-out”)
- expunerile multiple
PostCA
- obligativitatea prezenței anestezicului imediat
la reperfuzie
 Condiționarea anestezică
Lecții învățate din studiile experimentale

* APC

* APC

Ischaemia Reperfusion
1. * Perioada de „was-out” (discontinuarea aplicării anestezicuui
anteriro ischemiei):
- Este necesară creării “memoriei” PCA (via generarea de SRO?)
- Este obligatorie în vederea asigurării protecției anti-infarct

2. Episoadele multiple de PCA oferă cardioprotecție superioară

comparativ cu un episod unic
Lipsa perioadei de „wash-out” – Absența protecției
anti-infarct
Clamparea aortei
10’
Chir. de by-pass

Sevo 2 MAC

Julier et al, Anaesthesiology, 2003; 98: 1320

Lipsa perioadei de „wash-out” – Absența protecției
anti-infarct

Administrarea intermitentă a Sevofluranului (SevoI), NU și cea continuă

(SevoC) anterior intervenției de by-pass a fost urmată de cardioprotecție
obiectivată prin reducerea eliberării de TnT

Bein et al, Anaesthesia, 2008; 63: 1048

Un sigur episod de PCA – Absența protecției anti-
infarct
Clamparea aortei
5’
Chir. de by-pass
Iso 1 MAC

Wang et al, Scand Cardiovasc J, 2004; 38: 289

Un sigur episod de PCA – Absența protecției anti-
infarct
Clamparea aortei
15’
Chir. de by-pass
Sevo 1 MAC

Piriou et al, Br J Anesth, 2007; 99: 628

 Două episoade de PCA – Prezența protecției anti-
infarct
Sevo I 1 MAC 5’ 10’ Clamparea aortei

Sevo II 1 MAC
Chir. de by-pass

CA

Frassdorf et al, J Thor Cardiovasc Surg, 2009; 137(6): 1438

 Postcondiționarea anestezică – Anestezicul trebuie să
fie prezent la debutul reperfuziei
15 min 15 min
Ischemia 30 min

Volatile 1 MAC

60
Iepuri in vivo
50

* *
40
Aplicarea
% AR infarction

30 Izofluranului &
20
Desfluranului a
fost asociată cu
10
cardioprotecție
0

Cont Des Sevo

Enf Iso
Preckel et al, Br J Anaesth, 1998; 81: 910
Condiționarea anestezică la om – Design-ul studiului?

De Hert et al, Anaesthesiol, 2004, 101 (2): 300

Lipsa protecției anti-infarct în PCA și PostCA

De Hert et al, Anaesthesiol, 2004, 101 (2): 300

Nivelul postoperator crescut la TnI a fost asociat cu riscul crescut de deces de
cauze cardiace și alte complicații cardiace non-letale în primii 2 ani după by-pass-ul
aorto-coronarian.
Fellahi et al, Anaesthesiol, 2003; 99 (2): 270
 Condiționarea anestezică
Lecții învățate din studiile experimentale

Factorii care influențează cardioprotecția:

 Tipul de protocol de condiționare
 Modularea efectului protector indus de anestezic

Modularea efectului protector al anesteziei:

 Potențarea cardioprotecției
 Diminuarea cardioprotecției
Morfina potențează postcondiționarea anestezică indusă
de Sevofluran

Iepuri in vivo

Weichrauch et al, Anesth Analg, 2005; 101: 944

Inhibiția GSK- potențează postcondiționarea indusă de
Izofluran

iepuri in vivo

Pagel et al, Anaesth Analg, 2006; 102: 1350

Inhibiția PTP potențează postcondiționarea cu Izofluran

iepuri in vivo

Krolikowski et al, Anaesth Analg, 2005; 101: 1590

 Condiționarea anestezică
Lecții învățate din studiile experimentale

Factorii care influențează cardioprotecția:

 Tipul de protocol de condiționare
 Modularea efectului protector indus de anestezic

Modularea efectului protector al anesteziei:

 Potențarea cardioprotecției
 Diminuarea cardioprotecției

Muntean et al, Fundam Clin Pharmacol, 2013 27(1):21-34.

Ipoteza de lucru: Ketamina interferă cu protecția anti-
infarct oferită de anestezicele volatile
Model experimental: șobolani SD (n = 6-8/lot), I/R regională in vivo, TTC

Gheorghiu et al, CEJOEM

Dozele mari de ketamină au abolit protecția anti-infarct oferită de
PostCA cu Izofluran și Sevofluran

IS - ISOFLURANE
IS – Mărimea infarctului
80
Control
(Infarct Size)
70
IsoPreC
60
IsoPostC
% AN/AR

50
40 *
30
20
10
0

HIGH KETAMINE IS - SEVOFLURANE

80
Control
70
SevoPreC
60
SevoPostC
% AN/AR

50
40 *
30
20
10
0
HIGH KETAMINE
High-K=80 mg Ketamină+5 mg Xilazină
 Cardioprotecția a fost reinstalată în condițiile
reducerii dozei de ketamină

IS - ISOFLURANE
80
Control
70
IsoPreC
60
IsoPostC
% AN/AR

50
40 *
30
**
20
10
0 IS - SEVOFLURANE
LOW KETAMINE
80
Control
70
SevoPreC
60
SevoPostC
% AN/AR
50
40 *
**
30
20
10
0

LOW KETAMINE
Low-K = 20 mg Ketamină+5 mg Xilazină
 Ipoteza de lucru: administrarea cronică a CsA, inhibitorul
clasic al porului de permeabilitate mitocondrială tranzitorie,
potențează condiționarea anestezică?

3 days of 15 CsA mg/kg i.p. (n= 4-5/group)

Administrarea cronică a CsA NU a oferit protecție anti-infarct și
NU a potențat protecția oferită de condiționarea anestezică

In the in
70 vivo rat
60 model of
50 I/R injury
   
AN/AR (%)

CsA in
40
chronic
30 adm. did
20 not
10 elicited
anti-
0
Iso + CsA Sevo + CsA infarct
protection

Hentia et al., Proceedings of 8th ICCAD 2009, 543-552

 Instead of Conclusions
(These are volatile times and uncertainty is its hallmark.
Tolerating it is crucial. – Jimenez CC)

 Anestezicele volatile sunt agenți cardioprotectori care cresc toleranța

miocardului față de episoadele de I/R in atât în condiții experimentale
cât și în condiții clinice
 Cardioprotecția a fost asociată unui efect de tip pre- sau
postcondiționare fără a se putea stabili o relație cauză-efect în condiții
clinice
 Există dovezi indirecte privind reducere mortalității & morbidității
postoperatorii în condițiile utilizării agenților volatili atât în chirurgia
cardiacă cât și în cea non-cardiacă
 Adequately powered randomized control trials in both cardiac surgery
patients and non-cardiac surgery populations at risk of ischemic events
are required to conclusively establish the benefits of volatile agents on
clinical outcome
 The design of clinical trials should carefully consider the lessons from
animal studies for individual volatile anaesthetics
 Vă mulțumesc !

www.alz.org