Reglarea metabolismului

Principiul reglării metabolismului asigură posibilitatea

integrării diferitelor reacţii anabolice şi catabolice în
metabolismul de ansamblu al celulei vii.

Metabolismul celular este reglat prin intermediul:

concentraţiei şi activităţilor catalitice ale enzimelor
 accesibilităţii substratelor
 prin intermediul hormonilor (endocrini) etc.
 Reglarea metabolismului prin intermediul
concentraţiei şi activităţilor catalitice ale
enzimelor
• Cantitatea unei anumite enzime disponibilă intracelular depinde atât
de rata sa de sinteză cat şi de rata sa de degradare. Concentraţia
unei anumite enzime este modulată în principal prin modificarea
ratei de transcriere a genelor codificatoare pentru enzima
respectivă, în momentul prezenţei substratului enzimatic. De
exemplu la Escherichia coli, rata de sinteză a β-galactozidazei,
enzima necesară pentru scindarea hidrolitică a lactozei, creste de
50 de ori în primele minute după apariţia substratului enzimatic,
lactoza.

• Activitatea catalitică a enzimelor este controlată pe căi diferite.

Reglarea alosterică reversibilă este deosebit de importantă şi este
realizată la nivelul enzimelor reglatoare ale unei căi metabolice şi
care în general, catalizează una dintre primele reacţii ale căii
metabolice respective. Aceste enzime au o cinetică de tip
alosteric (vezi capitolul de Enzimologie).
Reglarea metabolismului prin intermediul
accesibilităţii substratelor

• Accesibilitatea substratelor este un factor

reglator al metabolismului. Transportul
substratelor enzimatice dintr-un compartiment
subcelular într-altul (de exemplu din citosol în
mitocondrie) reprezintă un factor reglator
important al metabolismului.
 Reglarea hormonala a proceselor
metabolice

Reglarea proceselor metabolice la nivelul întregului organism

se realizează la animale pe 2 cai: hormonală şi nervoasă.

Ambele sisteme sunt necesare pentru integrarea funcţională

într-un tot unitar a metabolismului diferitelor ţesuturi şi organe
cu profiluri metabolice diferite, situate relativ îndepărtat unele
de altele din punct de vedere spaţial.
 Semnalizarea nervoasa si hormonala
Semnalizare
nervoasa

Ambele sisteme nervos si

Impuls nervos hormonal operează prin comenzi
numite “mesaje”, emise de celule
Celula tinta specializate: nervoase, respectiv
secretoare.

secretie
Impuls contractie
nervos

Schimbari
metabolice
Circulatie
sangvina

Semnalizare hormonala
 Reglarea hormonala a proceselor
metabolice
Hormoni - definitie
- clasificare
Hormoni endocrini
Mecanisme celulare de actiune ale hormonilor
endocrini
 Hormoni- definitie

• Hormonii, ca şi vitaminele şi enzimele, fac parte din categoria

compuşilor cu rol reglator. Hormonii sunt substanţe endogene
deosebit de active care, în cantităţi extrem de mici, sunt necesare
desfăşurării normale a unor reacţii biologice.
• Denumim hormoni, produşii de secreţie ai unor celule specializate
ce alcătuiesc glande endocrine sau ai unor ţesuturi şi celule fără
structură glandulară tipică, care acţionează în doze infinitezimale
asupra celulelor ţintă, contribuind la funcţionarea normală a
organismului.
• Celula “ţintă” a unui hormon este acea celulă care este aptă să
dea un răspuns la semnalul acelui hormon.
• Durata de viaţă (perioada de înjumătăţire) a hormonilor este foarte
scurtă; ei sunt sintetizaţi şi secretaţi, iar după ce acţionează sunt
rapid inactivaţi.
• Secretaţi în cantitate prea mare (hipersecreţie) sau prea mică
(hiposecreţie) faţă de normal, hormonii endocrini determină grave
tulburări organismului animal.
 Reglarea hormonala a proceselor
metabolice
Hormoni - definitie
- clasificare
Hormoni endocrini
Mecanisme celulare de actiune ale hormonilor
endocrini
 Clasificarea hormonilor
După distanţa la care acţionează, hormonii se pot clasifica în:
• 1) hormoni endocrini
• 2) hormoni autocrini
• 3) hormoni paracrini.

– Hormonii endocrini acţionează asupra celulelor ţintă aflate la

distanţă faţă de locul eliberării lor. Ei sunt sintetizaţi de celule
specializate ce alcătuiesc glandele endocrine şi sunt eliberaţi în
circulatia sangvina.

– Hormonii autocrini acţionează asupra aceleiaşi celule care i-a

sintetizat (de exemplu citokinele).

– Hormonii paracrini acţionează numai asupra celulelor din

vecinătatea celulei care i-a sintetizat (de exemplu prostaglandinele
şi factorii de creştere de natură proteică, chemokinele).
 Reglarea hormonala a proceselor
metabolice
Hormoni - definitie
- clasificare
Hormoni endocrini
Mecanisme celulare de actiune ale hormonilor
endocrini
 Hormonii endocrini
Hormonii propriu-zişi sunt hormonii endocrini (secretaţi de glande
endocrine şi transportaţi la ţintă prin sistemul circulator), restul fiind
substanţe de tip hormonal, aşa cum sunt “hormonii tisulari şi celulari”, dar
al căror mecanism de acţiune şi funcţie biologică se înscriu pe linia
hormonilor endocrini.

Hipotalamus
Hipofiza
Principalele glande
endocrine ale organismului
Tiroida animal
Paratiroida
(In spatele tiroidei)
Tesut adipos
Glande suprarenale
Pancreas
ovare Rinichi

femei

Testicule
(barbati)
 Reglarea functiilor glandelor endocrine

• Axul hipotalamo-hipofizar: rol important in reglarea sistemului

endocrin
• Hipotalamusul intra in alcatuirea diencefalului
• Hipotalamusul realizeaza legatura dintre sistemul nervos si
sistemul endocrin prin intermediul glandei hipofize (glanda
pituitara)
• Hipotalamusul regleaza starea de sete, foame, satietate, furie,
frica, ritmul circadian.
• Hormonii produsi de hipotalamus regleaza activitatea secretorie a
hipofizei.
• Hipofiza este alcatuita din 2 lobi: anterior (adenohipofiza) si
posterior (neurohipofiza).
• Adenohipofiza este implicata in reglarea sistemului endocrin
 Reglarea sistemului endocrin

Semnale din mediul inconjurator

infectii
Exemplu frica hemoragii
Hipotalamus
pentru durere SNC
hipoglicemie
glanda
Hormoni produsi de hipotalamus suprarenala
(hormoni de eliberare a hipotalamus

hormonilor hipofizari

Hipofiza
Anterioara hipofiza

Hormoni tropici (pentru anumite glande endocrine)

Glande endocrine
coricosuprarenala
Hormoni eliberati in sistemul circulator

muschi
ficat Tesut
adipos
Celula tinta
 Caracteristicile hormonilor
Adrenalina

Complex adrenalina-
receptor

a) Specificitate
Un anumit
hormon va lega
un anumit tip de
receptor

Efect
b) Amplificarea
raspunsului
Activeaza enzime care la
randul lor activeaza mai
multe molecule. In final
raspunsul este
amplificat.
 Clasificarea hormonilor endocrini

Din punct de vedere chimic, hormonii endocrini se împart în:

1) hormoni steroidici (cortisol, aldosteron, hormoni sexuali);
2) hormoni derivaţi din aminoacizi (hormonii
tiroidieni,catecolaminele)
3) hormoni peptidici şi proteici (insulina, glucagon, hormoni
hipotalamici);
4) hormoni derivaţi din lipide (prostaglandinele).
Hormonii endocrini sunt transportaţi în funcţie de natura lor. Astfel,
hormonii peptidici şi catecolaminele, fiind hidrosolubili, circulă în
stare liberă în plasma sanguină. Hormonii hidrofobi sunt asociati
în sânge cu molecule de proteine transportoare specifice.
 Reglarea hormonala a proceselor
metabolice
Hormoni - definitie
- clasificare
Hormoni endocrini
Mecanisme celulare de actiune ale hormonilor
endocrini
 Mecanismele celulare de actiune ale
hormonilor
In functie de solubilitate:

• Hormoni solubili in lipide (liposolubili)

– Hormoni steroidici (Androgeni, estrogeni,
glucocorticoizi, mineralocorticoizi), hormoni tiroidieni
(tiroxina, triiodotironina)
• Hormoni solubili in apa (hidrosolubili)
- hormonii peptidici si proteici (glucagon, insulina) si
catecolaminici (adrenalina (epinefrina), noradrenalina
(norepinefrina)
 Hormonii liposolubili
– Sunt transportaţi în sânge de proteine specifice (“hormone-
binding proteins”). Aceste proteine de transport au o mare
specificitate faţă de hormonii respectivi; de exemplu TBG
(Thyroxine-Binding Globulin), CBG (Cortisol-Binding
Globulin), sau SHBG (Sex Hormone-Binding Globulin).Deşi
albumina are o afinitate mică de legare a hormonilor
steroidici şi tiroidieni, concentraţia sa plasmatică mare îi
asigură un rol important în legarea hormonilor excedentari.
– Difuzeaza prin membrana plasmatica
– Prezinta receptori citoplasmatici (steroidici) sau membranari
sau nucleari (hormoni tiroidieni)
– Regleaza procese de replicare, transcriere si traducere.
 Hormonii liposolubili
Hormonii steroidici

• Exemplu: Hormonii glucocorticoizi

- Sunt produsi de regiunea corticala a suprarenalei
- Sunt transportati in sange legati de proteine (cortisol-binding
globulin) sau albumina
- Exercita efecte imunologice, cardiovasculare, metabolice,
homeostatice asupra intregului organism
- Efecte metabolice: intensificarea gluconeogenezei hepatice, inhiba
preluarea de glucoza de catre tesutul adipos, intensifica degradarea
lipidelor si a proteinelor
- Mecanismele celulare de actiune ale glucocorticoizilor sunt:
genomice si non-genomice
 Mecanismele genomice ale glucocorticoizilor

Mecanisme genomice:
Hormonii strabat membrana
celulara se leaga de receptorii
specifici in citosol. Apoi, receptorii
sunt eliberati dintr-un complex
proteic cu chaperoane si co-
chaperoane. Complexul hormon-
receptor actioneaza asupra
replicarii ADN (A, B); inhiba
actiunea unor factori de transcriere
(NF-κB, AP-1) (C1 si C2); intervin in
degradarea ARNm prin
recunoasterea unor secvente de
nucleobaze (bogate in adenina si
uracil) de la extremitatea 3’(D);
intervin in transportul ARNm in
citosol (E) sau la nivelul traducerii
ARNm in proteine (F).
 Mecanismele non-genomice ale glucocorticoizilor

Mecanisme non-genomice:
Hormonii glucocorticoizi pot
actiona: nespecific la nivelul
membranei plasmatice sau
mitocondriale (inteferand cu
transportul protonilor si al
cationilor) (A1 si A2); specific
prin legarea de un receptor
membranar urmata de
cresterea concentratiei inozitol
trifosfatului (IP3) si a Ca2+
intracelular (B); inhibarea
productiei de acid arahidonic
si a prostaglandinelor prin
intemediul unor co-chaperoane
desprinse din complexul
proteic dupa legarea
hormonilor de receptorii
citosolici (C).
 Hormonii liposolubili
Hormonii tiroidieni

• Hormonii tiroidieni: tiroxina (contine in molecula 4

atomi de I) si triiodotironina (contine in molecula 3 atomi
de I).
• Sunt transportati in circulatie legati de globulina de
legare a tiroxinei (engl. thyroxine-binding
globulin),prealbumina de legare a tiroxinei (thyroxine-
binding prealbumin), sau de albumina.
• Controleaza cresterea si dezvoltarea organismului,
producerea de caldura, metabolismul celular (hidroliza
ATP-ului, intensifica oxidarea acizilor grasi,
glicogenoliza), consumul de oxigen.
 Mecanismul de actiune al hormonilor tiroidieni

Hormonii tiroidieni strabat

membrana plasmatica si
nucleara si actioneaza prin
intermediul unui receptor
nuclear. Receptorul
hormonilor tiroidieni (TR) este
localizat aproape exclusiv
nuclear fiind este asociat cu
receptorul retinoidic X
(retinoid-X receptor) (RXR).
Receptorul activat de hormon
se leaga la elementele de
raspuns la hormonii tiroidieni
(hormone response elements
(TRE’s)) pentru a altera sau
stimula transcrierea genelor
(gene ce codifica proteine
implicate in evolutia
embrionului, pentru anhidraza
carbonica, miozina, gene
implicate in cai catabolice etc).
 Hormoni hidrosolubili
• Hormonii peptidici si proteici (glucagon, insulina) si catecolaminici (adrenalina
(epinefrina), noradrenalina (norepinefrina)
• Hormonii hidrosolubili nu pot pătrunde liber prin membrana celulară hidrofobă.
Au receptorii membranari.
• Mecanismul de actiune implica:
1) participarea mesagerilor secundari cu rol de a amplifica mult semnalul
hormonal. Astfel, un singur complex ligand-receptor poate cataliza activarea mai
multor molecule de proteină G care, la rândul lor, vor genera formarea
mesagerilor secundari implicaţi în cascada de reacţii biochimice. Mesageri
secundari sunt: 3',5'-adenozinmonofosfatul ciclic (cAMP), 3',5'-
guanozinmonofosfatul ciclic (cGMP), inozitol-1,4,5-trifosfatul (IP3),
diacilglicerolul (DAG), acilsfingozina, ADP-riboza ciclică (cADP-riboza), ionii
de calciu (Ca++), şi monoxidul de azot (NO).

2) Un sistem transductor (traductor) care face legatura intre complexul hormon-

receptor si producerea de mesager secundar. Fixarea hormonului hidrofil de
receptorul său membranar activează un sistem transductor care transformă
semnalul extern (hormonul, ca “prim mesager”), într-un semnal intracelular
(“mesager secundar”), care va declanşa apoi evenimentele celulare.
Sisteme transductoare sunt: proteine din clasa G cuplate cu enzime ce genereaza
mesageri secundari (adenilat-ciclaza, fosfolipaza C)
 Proteinele G
• Proteinele G sunt un sistem de
cuplare a complexului hormon-
receptor cu sistemul efector.
• Sunt proteine membranare a
căror denumire se datorează
proprietăţilor lor de a lega
guanin-nucleotide (GDP şi GTP).
• Proteinele G sunt heterotrimeri
αβγ alcătuiţi din trei subunităţi
diferite: a,  şi . Subunitatea a
prezintă un situs de legare
pentru GDP/GTP.
• Proteina G inactivă este sub
formă de trimer: Ga-GDP-GβGγ,
în timp ce proteina G activă se
găseşte sub formă de monomer
legat de GTP: Ga-GTP. Procesul
de activare/inactivare este
reversibil.
 Mecanismul de actiune al hormonilor hidrofili prin
intermediul adenilat-ciclazei

Exemplu:
degradarea
glicogenului sub
actiunea
glucagonului.

Complexul hormon-receptor cuplat cu proteina G stimulatoare Gs determină

ataşarea GTP la subunitatea Gs şi disocierea trimerului în Gs-GTP (proteina
G activată) şi G-G. Complexul Gs-GTP activează adenilat-ciclaza, care va
genera AMP ciclic. În calitate de mesager secundar, AMPc activează o protein-
kinază care, la rândul ei, va cataliza fosforilarea pe seama ATP a altor proteine
enzimatice ce vor da în final răspunsul celular. De aici şi denumirea de
“cascadă de reacţii”. Toate efectele cunoscute ale AMPc în celulele eucariote
sunt rezultatul activării unor protein-kinaze care vor transfera o grupare fosfat
de pe molecula de ATP pe resturile serinice sau treoninice ale unor proteine
funcţionale ce devin astfel activate, sau inhibate.
 Tipuri de proteine G

Proteinele G pot fi atat stimulatoare(Gs) cat si inhibitoare (Gi). În timp

ce unii hormoni ca adrenalina, glucagonul, hormonul adrenocorticotrop
(ACTH) legaţi de receptorul hormonal vor determina activarea adenilat-
ciclazei, alţi liganzi cum sunt prostaglandina E1 (PGE1), adenozina,
somatostatina, angiotensina II etc., vor inactiva adenilat-ciclaza.
 Mecanismul de actiune al hormonilor hidrofili
prin intermediul fosfolipazei C
• Un alt sistem transductor al
semnalelor externe ce generează hormoni hipotalamici
de eliberare hormonilor
mesageri secundari este alcătuit hipofizari
din fosfolipaza C, cuplată cu o
proteină din familia proteinelor G
(Gp).
• Interacţiunea receptor-ligand
(hormon sau alt agonist) activează
prin intermediul proteinei Gp-GTP
fosfolipaza C. Această enzimă
membranară va cataliza hidroliza
unor fosfolipide membranare, cum
este fosfatidilinozitol 4,5-bisfosfatul
(PIP2), eliberând doi mesageri
secundari: inozitol 1,4,5-trifosfatul
(IP3) şi diacilglicerolul (DAG).
 Hormoni hidrosolubili
Insulina
Un caz particular este receptorul pentru
insulină -o glicoproteină membranară, un
heterotetramer (22) alcătuit din două
catene polipeptidice  situate în spaţiul
extracelular şi două catene 
transmembranare, legate între ele prin trei
punţi disulfurice. Domeniul tirozin-kinazic
este situat pe catenele , în partea lor
citosolică, carboxiterminală.
Legarea insulinei la receptor determină
apariţia unei funcţii tirozin-kinazice a
receptorului activat, care va cataliza astfel
fosforilarea resturilor de tirozină din
proteinele ţintă. Receptorul activat are şi
funcţie autofosforilantă, fosforilând pe
seama ATP câte două resturi tirozinice din
domeniul tirozinkinazic al fiecărei catene
. Această autofosforilare creşte
capacitatea receptorului de a fosforila
resturile tirozinkinazice de proteine ţintă.
O consecinţă deosebită a autofosforilării
este aceea că activitatea tirozinkinazică a
receptorului se păstrează chiar dacă
insulina disociază de receptor.