Leucemia limfatică cronică (LLC)

Definiţie: Sindrom limfoproliferativ cronic caracterizat prin proliferare clonală

şi acumularea de limfocite cu aspect morfologic relativ matur, dar cu funcţie
imatură. Iniţial prezente în măduva osoasă şi sânge apoi se acumulează în
ggl, splina, ficat.
Cinetica lentă- acumularea de limfocite patologice, mai mult prin inhibarea
apoptozei decât prin proliferare – sensibilitate relativ scăzută la
chimioterapice
Epidemiologie
- 30% din leucemii
- Peste 50-55 ani
- Sex masculin
Etiologia
- insecticide, ierbicide,fertilizatori
- Radiaţii ionizante, câmp electromagnetic
- Industria cauciucului – benzen, tetraclorura de carbon, xilen
- HTLV I,II, virusul Ebstein- Barr
- Agregari familiale
Originea celulei leucemice
- 95% LB – panB- CD19,CD20,CD21, CD24
- Ig membranare în cantitate redusă cu aceleaşi tip de lanţ uşor şi
greu , M+/-D
- în 90% din cazuri CD5 (panT)
- 5% LT
LB CD5+ normale –ţesutul fetal (80% din LB cordon ombilical) şi adult (5-
30% din LB circulante)
- implicate în secreţia de autoAc
- posibil celula de origine – răspunzătoare pentru prezenţa
autoAc în LLC
Citogenetică şi biologie moleculară
- FISH
- PCR
Trisomia 12 – prima anomalie recurentă în LLC
- cromosom 12 conţine nr mare de gene implicate neoplazii
- asociată cu forme agresive
Deleţia 13q14 – implică o genă supresoare de tumori
- prognostic mai bun
Deleţia 11q22-23 – inactivarea unei gene supresoare de tumori (ATM)
- vârste mai tinere , evoluţie mai rapidă – terapie mai
agresivă+ grefă
Deleţia 17p13 – mutaţii ale genei p53
- eşec terapeutic
Anomalia 14 q32 – transformare prolimfocitară, limfomatoasă
- chimiorezistenţă
- situs gena codantă pentru lanţuri grele Ig
Manifestări clinice
- Poliadenopatie superficială, nedureroasă
- Hipertrofie amigdaliană
- Splenomegalie
- Hepatomegalie
- Infiltrate cutanate
Examen paraclinic
Hemograma – hiperleucocitoză cu hiperlimfocitoză persistente
limfocite în valoare absolută peste 5000/mmc, frecvent
cu morfologia unui limfocit matur normal
- anemie normocromă/normocitară
- Trombocitopenie
- neutropenie
M.o. – infiltraţie medulară limfocitară , peste 30%
- biopsia – tipul histologic – infiltraţie intersitiţială, difuză (rezervat),
nodulară (prognostic bun)
Biospia ganglionară
- Nu necesar pentru dg – aspect LMNH subtipul limfocitic
- Suspiciune de transformare în limfom agresiv
Tulburări imunologice
- Hipogamaglobulinemie
- Prezenţa Ig monoclonale
- Prezenţa auto Ac – FR, AAN, etc
Criterii dg pozitiv
- Grupul internaţional pentru studiul LLC/ Grupul de lucru al National Cancer
Institute
- 1. Limfocitoză sanguină peste 5000/mmc sau peste 10.000/mmc , formată
predominant din limfocite cu aspect matur, prolimfocite nu depăşesc 55%
-2. infiltrare medulară limfocitară peste 30%
-3. majoritatea limfocitelor sanguine sunt monoclonale cu fenotip B cu
coexpresia CD19, CD20, CD24, CD5.
Dg = 1+2 sau 3; dacă L<5000/mmc = 2+3
Diagnostic diferenţial
1. Limfocitoze benigne sau reactive
- Infecţii virale, bacteriene
- Tineri, tranzitorii
limfocitoza policlonală persistentă cu LB – femei, 40-50 ani, fumătoare
- limfocite mature cu nucleu
bilobat, fără CD5
2. Limfocitoze maligne:
a. Limfom limfocitic difuz – limfocitoza sanguină redusă sau absentă
b. Limfom limfoplasmocitar – diferenţiere plasmocitară
- m.o.- mielofibroză, hiperplazie mastocitară
c. Boala Waldenstrom
d. Limfom splenic cu limfocite viloase- domină splenomegalia,
imunofenotipare
e. Leucemia cu tricholeucocite
f. Leucemia cu prolimfocite
g. Limfomul folicular – biopsia ggl, ex. Citogenetic, t(14,18)
h. Limfomul cu celule din manta – imunofenotipare
Stadializarea
- Supravieţuire sub 2 ani- 20 ani
Clasificarea Rai (1975)
Stadiu tablou clinico-biologic grupa risc supravieţuire
O limfocitoză sang+m.o scăzut peste 10 ani
I limfocitoză sang, m.o + intermediar 8 ani
adenopatie
II limfocitoză sang,m.o+ intermediar 6 ani
splenoşi/sau hepato±ADP
III Limfocitoză, Hb<10g/dl, crescut 2,5 ani
±ADP±spleno±hepato
IV limfocitoză, TR <100000/mmc crescut 2,5 ani
±ADP±spleno±hepato
Clasificarea Binet (1981)
Stadiu tablou clinico-biologic grupa risc supravieţuire

A Hb>10 g/dl, TR> 100000/mmc scăzut peste 10 ani

+ <3 arii ggl

B Hb>10 g/dl, TR> 100000/mmc intermediar 5 ani

+ ≥3 arii ggl

C Hb<10 g/dl, TR< 100000/mmc crescut 2,5 ani

indiferent de numărul de arii ggl

Grupul internaţional pentru studiul LLC – A/O, B/I+II, C/III+IV

Monserrat – “smoldering LLC” – Hb >13 g/dl, limfocitoză sub 30.000/mmc,
infiltraţie medulară nodulară; 30% din LLC
Factori prognostici nefavorabili
- Stadiu avansat – C, III,IV
- Procent crescut de prolimfocite sau celule atipice în sâng
- infiltraţie medulară difuză
- Timpul de dublare a limfocitelor sub 12 luni
- Nivel seric crescut LDH
- Fenotip anormal ( CD13)
- Cariotip anormal
- Răspuns insuficient la tratament

Tratament
Clorambucil - Interferon alfa
Ciclofosfamidă Ac monoclonali – Rituximab (anti
CD20)

Vincristină - Campath-1H
Vinblastină -Transplant medular
Dg de boală NU = început tratament
Indicaţii de instituire a tratament
- Prezenţa semne de insuficienţă medulară- Anemie şi/sau Trombocitopenie
- Simptome generale – febra, transpiraţii profuze, scădere ponderală peste
10%
- Adenopatii voluminoase, spleno şi/sau hepatomeg
- Limfocitoză peste 250.000/mmc
- Timpul de dublare a limfocitelor sub 12 luni
- Stadiile III,IV, prezenţa anomalii citognetice
- Anemie şi/sau Trombocitopenie autoimune rezistente la corticosteroizi
- Progresie bruscă a bolii în cazurile cu evoluţie indolentă
Criterii de răspuns la tratament
Grupul internaţional pentru studiul LLC (IWCLL)
Răspuns complet – lipsa semn, simptom
- limfocite<4000/mmc, neutrofile peste 1500/mmc, TR peste
100000/mmc, m.o.-normal sau infiltrare nodulară
Răspuns partial – regresia din C în B sauA, din B în A.
Boala staţionară
Boala progresivă

National Cancer Institute (NCI) SUA

RC – fără semne, simptome
- hemograma normală
timp de 2 luni, apoi m.o – normala, apoi se repetă m.o. după 1 lună.
RP – scăderea limfocitozei periferice cu 50%
- reducerea adenopatiilor cu peste 50% (ficat, splină)
- cel putin 1 criteriu timp de cel puţin 2 luni – GA 50% ameliorare
- TR peste 100000/mmc
- Hb peste 11g/dl sau 50%
ameliorare
Boală progresivă – creştere cu cel puţin 50% a sumei diametrelor a cel puţin 2
ggl, la 2 examene consecutive, efectuate la 2 săpt interval
- apariţia de noi arii ggl
- Creşterea cu cel puţin 50% a limfocitelor circulante
Boala stabilă – absenţa RC , RP
- absenţa semnelor de progresie a bolii
Leucemia prolimfocitară - variantă rară a LLC
Galton 1974
- LB,T
- Splenomegalie masivă, frecvent hepatomegalie, adenopatii nesemnificative
- Limfocitoză peste 100000/mmc+ anemie+Trcitopenie
- Prolimfocite cu talie mare, nucleu rotund cu nu cleoli, citoplasma bazofilă
abundentă
- Lipsa CD5
- Evoluţie subacută – 3 ani
LLC cu celule T
1. LLC-T “adevărată” sau LLA-CD4
2. LLC-CD8- limfocitoza cu limfocite mari granulare
3. Leucemia/limfomul cu celule T a adultului LLTA
4. Leucemia prolimfocitară cu celule T, LPT
Formează “sdr limfoproliferativ cu celule T”
Limfocitele LLC-T - nu au Igs
- nu formează rozete M, dar au CD2 – rozete de oaie
- nu au Tdt
Au CD2, CD3, CD5, CD4
1. LLC-T “adevărată” sau LLA-CD4
- Leziuni cutanate+ neurologice
- Seamănă cu LLC-B
- Fenotip limfocit de tip helper
- Supravieţuire 2 ani
- Tratament – LLC-B
2. LLC-CD8- limfocitoza cu limfocite mari granulare
- Caracteristic – prezenţa limfocite mari granulare, citoplasma abundentă,
granulaţii azurofile, peste 1000/mmc
- Evoluţie blândă
3. Leucemia/limfomul cu celule T a adultului LLTA
- Ac anti-HTLV-I
- Celula nucleu polilobat – CD1, CD2, CD3, CD4
- Refractară la tratament
4. Leucemia prolimfocitară cu celule T, LPT
- Se deosebeşte de LPB doar prin leziunile cutanate
-fenotip CD4, CD8 sau mixt
-evoluţie 6 luni - ? Leucemie cronică?
 Hairy cells leukemia – leucemia “cu celule păroase”
Definiţie – formă rară de limfoproliferare cronică a adultului
- caracterizată prin splenomegalie, pancitopenie frecventă şi prezenţa
de celule mononucleare anormale în sânge, măduva osoasă şi splină
- celulele numeroase prelungiri pe suprafaţa lor – HC
Epidemiologie
- Sex masculin
- 50 ani (26-81)
Celula de origine
- LB neoplazic – rearanjări clonale ale genelor pentru Ig şi exprimă panB:
CD19,CD20,CD22, Igs; lipsesc CD5, CD21, CD23.
- LB în stadiu de preplasmocit – PCA-1
- lipsesc pe LB normal – CD11 (monocite, neutrofile), CD25,
CD103 (ag limfocitar mucos uman –HML-1, limfocite T intraepiteliale)
Examene paraclinice
- Hemograma – pancitopenia – 40-60% din cazuri – insuficienţa medulară prin
infiltrare cu HC + fibroză reticulinică+ sechestrare splenică
- anemia adesea macrocitară poate asocia eritroblastoză sanguină
- trombopenia – este moderată, sub 50.000/mmc doar la 30% din
cazuri
- neutropenie – pot fi sub 500/mmc ; monocitopenie
Forme hiperleucocitare la 20% - nu mai mult de 50.000/mmc
- m.o – puncţia – dg de certitudine
- adesea eşec din cauza fibrozei- dg de insuficienţă medulară
- citologie – HC – celula mononucleata d=10-25µ, citoplasma albastru
deschis, abundentă, lipstă frecvent de granulaţii; nucleu rotund , ovalar,
reniform, cromatina fină, omogenă, uneori nucleol vizibil- aspect mai degrabă
monocitoid
Examen în contrast de fază – preparat proaspăt, efectuat din concentrat leucocitar,
simple sau coloraţie supravitală – prelungiri citoplasmatice lungi
Citochimie – reacţia pozitivă pentru izoenzima 5 a fosfatazei acide rezistentă la
denaturarea cu acid tartric
- Biopsia medulară – infiltraţie – difuză , “ou prăjit”, sau “fagure de miere”
din cauza aspect HC – diferenţiază de LLC
- fibroză reticulinică difuză – coloraţie argentică
Stadializarea clinică
Stadiul I – Hb > 12g/dl+ splină ≤ 10 cm sub rebord
- Hb > 8,5g/dl + splina<4 cm sub rebord

Stadiul II - Hb > 12g/dl+ splină >10 cm sub rebord

sau
- Hb = 8,5-12g/dl + splina 4 -10 cm sub rebord
sau
- Hb< 8,5g/dl + splina<4 cm sub rebord
Stadiul III - Hb = 8,5-12g/dl + splina >10 cm sub rebord
sau
- Hb< 8,5g/dl + splina > 4 cm sub rebord
Tratament
- Principii – abţinerea de la tratament la pacienţii în vârstă, cu evoluţie
stabilă, cu splina uşor mărită, afectare medulară minimă
- splenectomia – terapie de elecţie – pacienţi cu splină mare+
hipersplenism
- contraindicată terapia citostatică agresivă – agravea
mielosupresiei şi imunosupresiei
- corticoterapia – aplicată cu prudenţă, doze mici – agravează
pericolul infecţiilor
- Criterii de terapie sistemică – splenomegalia simptomatică
- anemia Hb<10g/dl
- TR<100.000/mmc
- neutrofile <1000/mmc
- faza leucemică – L peste 20.000/mmc
- infiltrare tisulară cu HC
- complicaţii autoimune
Răspuns complet sau parţial
- Hb>12g/dl
- TR> 100.000/mmc
- Neutrofile > 1500/mmc
- Absenţa HC din m.o.
Răspuns minor
- Normalizarea unei linii celulare

Analogi purinici – cladribina

- pentostatin
- fludarabina
Interferon
Splenectomia
Rituximab