Sunteți pe pagina 1din 49

Rolul inflamaţiei în

etiopatogenia bolilor
prostatei
Prof. Dr. Ioan Ioiart
Univ. de Vest „Vasile Goldiş” Arad
Clinica de Urologie
Aspecte
macrosco
pice
LUTS sugestive în HBP

SIMPTOME IRITATIVE si
Vezica OBSTRUCTIVE

Prostata Hipertrofia
muschiului
detrusor
Uretra

Obstructia
tractului urinar
Bolile prostatei şi
inflamaţia
 HBP;
 Leziuni
precanceroase:
 PIAşi HGPIN, • Uroteliale,
 Metaplaziile: • Epidermoi
de,
 Cancerul de prostată.
• Mixte.
HBP
 Definiţie:
 mărirea progresivă (0,6 ml/an
=2,5% la BMI<25, 1 ml/an la
BMI>25) a prostatei prin
proliferarea celulelor stromale şi
epiteliale, legate de vârstă în
prezenţa androgenului şi a R.A. 1

1. Berry et al. J. Urol. 1984;


132: 479-9
Androgeni
(DHT)
Agonişti KGF
Antagonişti EGF TGF-β
IGFs

Proliferare Moarte celulară


programată
celulară
Echilibru

HBP este produsă de


dezechilibrul dintre:
• proliferarea celulară şi
• moartea celulară
HBP
 Incidenţă HBP simptomatic:
 Rară < 40 ani;
 50% la 50 ani;

 80% la 80 ani.

 75% > 50 ani au HBP simptomatic


ajungând la operaţie 30% dacă
trăiesc până la 80 ani.
Relaţia HBP-factori
favorizanţi
Sindromu
l
metabolic

Remodela
Alterări
rea HB hormon
prostatei
prin
P ale
vârstă 1. Bushmann W. Urol. Clin.
North Am. 2009; 36: 403-15;
Inflamaţ 2. Briganti A. et al Eur. Urol.
Suppl. 2009, 8: 865-7;
ia 3. Liu CC. et al. Urology 2007;
70: 677-80;
4. Untergasser G et al Exp.
Eur. Urol. Suppl. 12 (2013) 110-115
Fig 4. pg 114 – The proposed link between chronic inflammation and
methabolic syndrome
Metabolic
syndrome
Insulin Hormo Pelvic Inflammati
resistan ne atherosclero on
ce change sis
High High Increase Bladder Cytokine
insulin cytosolic- s
d and release
level free estradiol prostatic (IL-1, IL-2, IL-
High IGF-1 calcium Lower ischaemi 5, IL-8, IL-13,
level in smooth testoster a IL-17, IL-23,
Lower muscle one IL-18, TGF-α,
IGF-1 and IFN-γ, FGF-2)
binding neural
Sympathetic
cells
nervouse
system
activation
Increase in LUTS/BP
prostate
smooth muscle H
Celulele inflamatorii în
prostată
 Prostată = organ imunocompetent (limfoid)1;
 Prostată normală are puţine celule inflamatorii
(limfocite T, B, macrofage şi mastocite)2;
 Limfocite B mai frecvente în HBP;
 Limfocite T reglatoare CD4+ în stromă şi
 Limfocite T citotoxice CD8+ în epiteliu (HBP , CaP).
 Prostată chirurgicală: inflamaţie cronică în HBP
şi CaP (limfocite T, B, macrofage şi mastocite)
(macrofage CD68+ domină în HBP iar CD204+
în CaP) 3,4.

1. Head J.R. et al Persp. Biol. Med. 3. Gerstenbluth et al J. Urol.


1985; 29: 125-31; 2002; 162: 2267-70;
2. Bostwick DG et al. Prostate 2003; 4. De Marzo AM Cancer 2007; 7:
55: 187-93; 256-69.
Clasificarea prostatitelor
Tip Denumire
I Prostatită acută bacteriană
II Prostatită cronică bacteriană
III Prostatită cronică abacteriană
•IIIA •Inflamatorie (leucocite în secreţia
•IIIB prostatică)
•Noninflamatorie (fără leucocite)
IV Prostatită cronică inflamatorie
asimptomatică (histologic)
EAU Guideline 2013
A) B)

C) D)

Stadiile inflamaţiei prostatice: A) fără inflamaţie; B) inflamaţie


uşoară; C) inflamaţie moderată; D) inflamaţie severă.
Kohnen et al. J. Urol. 1979; 121:
Inflamaţia în bolile
prostatei
Incidenţă şi istoric
 1937 Moore: „Inflammation of the prostate
gland”1;
 1979 Kohnen şi Drach 98,1% 2;
 1990 Mc Neal J.E. 44% 3;
 1993 Bennett BA et al 73% 4;
 2003 Di Silverio 43% 5;
1. Moore J. Urol. 1937; 38: 173- 4. Bennett et al citat de Bob Djavan
82; Eur. Urol. 2009 (suppl: 872-878);
2. Kohnen et al J. Urol. 1979; 121: 5. Di Silverio F. Eur. Urol. 2003; 43:
255-6; 166-75;
Inflamaţia în bolile
prostatei
Incidenţă şi istoric
Continuare
 2006 MTOPS (Roehrmann) 45,4% 6;
 2008 REDUCE 95% (80% cronic + 15%
acut) 7;
 2010 ARAD 84,82% ( 94,18% în HBP şi
68,75% în CaP) + metaplazii U şi E
79,85% (mai frecvente în HBP).

6. Roehrman et al Br. J. Urol. Int. 2006; 97 (suppl: 7-


11);
7. Nickel J.C. Eur. Urol. 2008; 54: 1379-84.
Corelaţii dintre
inflamaţie şi bolile
prostatei
 ↑ Volumul prostatei (factor de progresie);
 ↑ I.P.S.S. (în special simptomele de stocare);
 ↑ R.A.U. ;
 ↑ necesitatea operaţiilor;
 ↑ P.S.A. ;
 ↓ eficacitatea tratamentelor (α-blocant,
inhibitor-5-α-reductază, tratament
combinat).

BJU Int. Giorgio Gandaglia 112: 432-441, 2013.


Diagnosticarea inflamaţiei
din prostată
 PBP → cel mai bun dar neutilizabil datorită agresivităţii;
 Biomarkeri:
 IL-8;

 ICOS (inducible T cell co-stimulator) – proteină cu rol


în semnalele celulare implicate în răspunsul imun şi
proliferare celulară;
 MCP-1: monocyte chemotactic protein-1 (macrofage
CD-68);
 Clinic: IPSS (mai ales simptome de stocare);
 Imagistic: ecografia (imagini hiperecogene variabile,
calcificări).

BJU Int. Giorgio Gandaglia 112: 432-441, 2013.


70% T-limfocit Perpetuar
15% B-limfocit ea
15% macroface răspunsul
ui imun
cronic
IL-6
Citochine (IL-
IL-8
2, IFM-‫ץ‬, TGF-
IL-
B)
17

Proliferarea Acţiune
musculară auto/parac
rină
De Marzo et al. Nat. Rev. Cancer 2007; 7: 256-
Tratamentul inflamaţiilor
prostatei

1. Addla et al. Eur. Urol. 2006; 49: 3. Di Silverio et al. Eur. Urol.
720-6 2005; 47: 72-9;
2. Kirschenbaum A et al. Urology 4. Ozdemir et al. Urology 2009;
2000; 56: 671-6; Hussain T et al. 74: 431-5.
Eur. Urol. Suppl. 12 (2013) 116-122
Tratamentul inflamaţiilor
prostatei
Continuare

3. Agonişti ai receptorului vit. D


(V.D.R.):
• elocalcitol (BXL 628) → ↓ VDR → ↓ Vp
prin: ↑ apoptozei şi inhibarea activităţii
factorilor de creştere.*

* Crescioli et al. Eur. Urol. J. Endocrinol. 2004; 150: 591-


603
4. Extractul hexanic lipido-sterolic de Serenoa
repens ↓ P.G. prin: ↓ phospholipazei A2 şi ↓
5-lipooxigenazei.1

P.G. ↓: → ef. antiandrogenic,


→ ef. antiproliferativ,
→ ef. antiinflamator prin inhibarea
genelor proinflamatorii (IL-6, IL-8,
CCL-5, CCL-2, COX-2, TNF α, iNOS)2,
→ ↓ translocarea factorului nuclear
NF-kB p 65 (ciclin D, Bcl-2, MMPs,
COX-2, VEGF)3
1. Paubert-Braquet M et al. citat de Alexandre de la Taille Eur. Urol.
Suppl. 12 (2013): 116-122;
Vela Navarete R. Eur. Urol. Suppl. 2003; 44: 549-55;
2. Sirab M et al. Int. Mol. Sci. 2013; 14: 14301-20;
Inflamaţia şi carcinogeneza
prostatei
(mecanisme)
 Eliberarea de citochine, chemochine şi
factori de creştere epiteliale şi stromale;
 Inducţia NF-kB-65 şi COX-2;
 Generarea de specii reactive de oxigen
(ROS) şi nitrogen (RNS).

Ganesh S.P. et al Carcinogenesis vol 26, no 7: 1170-1181, 2004;


Coussens L. M. et al Nature 420: 860-70; 2002.
Citochine şi chemochine

 Proinflamatorii: IL-1, IL-6, IL-10,


TNF-α, RANK;
 Chemochine: IL-8, Gro α;
 Factori de creştere: TGF-β şi VEGF.

Reviewed in Balkwill and Mantovani Lancet 357: 539-545,


2001.
NF-kB-65 – Factorul
nuclear kB
 Factor de transcripţie specific secvenţial, care
activează genele proinflamatorii (IL-6, IL-8,
TNFα şi iNOS);
 Deasemenea NF-kB reglează expresia genelor
implicate în proliferarea celulară, anti-
apoptoză, migrarea celulară şi angiogeneză
(cyclin D1, Bcl-2, MMPs, COX-2, VEGF);
 ↑ activităţii NF-kB în diferite cancere umane;
 Strategii terapeutice de blocare a activităţii
NF-kB.

De Marzo A.M. et al Nat. Rev. Cancer 7: 256-69, 2007


Inflama ROS/RN
S Leziuni
ţia ADN Inactivar
Citochin Peroxinitri Peroxida
ea
e ţi rea
enzimelor
lipidelor
NF-kB COX-2 reparatoa
re de
ADN
VEGF PGE-2
Reglarea
diviziunii Mutaţii
celulare, ↑ fixate
transcrie angiogeneze

i proliferarea
rea,
celulalră
apoptoză ↓ Tumorigen
apoptozei
eză

De Marzo A.M. Et al Nat. Rev. Cancer: 256-


69, 2007
Toxicologia inflamaţiei
asupra genelor
 Inflamaţia are 2 componente:
 Umorală (citochine şi chemochine) şi
 Celulară (leucocite, granulocite, limfocite T
şi B, macrofage şi mastocite);
 Scopul inflamaţiei: recunoaşterea şi
repararea leziunilor celulare cu
eradicarea celulelor infectate şi de
nereparat.

Coussens L.M. and Werb Z. Nature; 420: 860-867, 2002


Modificări genetice în Ca
P
 Alterări genetice somatice
(genomice):
 Mutaţii,
 Deleţii,

 Rearanjări,

 Amplificări şi

 Metilarea DNA.

Ganesh S.P. Et al Carcinogenesis v26, no7: 1170-


1181, 2004
Modificări genetice în Ca
P – (continuare)
 ↓RNASEL → ↓ răspunsul imun la
infecţii
endoribo-
nuclează
 Degradarea ARN prin interferon
(apoptoza în infecţii virale).

Silverman et al citaţi de Ganesh S.P. Et al Carcinogenesis 2004;


v26, no7: 1170-1181.
 MSR1 (8p22) macrofage scavanger
receptor → fixarea unor liganţi:
 Lipopolizaharide bacteriene,
 Acidul lipoteichoic,

 Lipoproteinele din ser cu densitate mică


şi oxidate cu densitate mare.

Platt N and Gordon S, Xa J and al citaţi de Ganesh: Carcinogenesis v26,


no7: 1170-1181; 2004
 GSTP1: clasa π a genei glutation
transferază → detoxifierea celulei de
carcinogen;
 Hipermetilarea zonei CpG din zona
promotoare→ inactivarea GSTP1 (apare
în >90% din CaP).

Sorensen M et al, Kingler et al citaţi de Ganesh et al Carcinogenesis


v26, n7: 1170-81, 2004
De Marzo A.M. Et al Lancet 361: 955-964, 2003.
 NKX 3.1 (8p21) codifică gena specific
prostatic → dezvoltarea normală a
prostatei prin legarea de ADN şi
represarea genei transcriptoare de PSA.
 Fuziunea genelor TMPRSS2:ERG (50%-
P.R.)
 Fuziunea genelor TMPRSS2:ETS (10%-
P.R.)

Bioberch et al citaţi de Ganesh et al Carcinogenesis v26, n7:


1170-1181, 2004.
Eur. Urol. Suppl. V59: 407-414, 2011.
Eur. Urol. Suppl. 12: 110-115,
2013.
Briganti A. et al Eur. Urol. Suppl. 2009, 8: 865-71;

OGG1 CaP
BRCA
Inflamaţia ROS 2
Mutaţii CHEK Tumoră
cronică GSTPi
metilar 2
secundară
infecţiei RNase e HGPIN RNaseL-
ROS L defect
MSR1 de
PON1 apoptoz
MIC-1 ă

Leziuni Hiperprolifera
celulare re
PIA

Modelul patogenezei cancerului de prostată legată


de infecţie, inflamaţie cronică şi defecte în
apărarea celulară împotriva stresului oxidativ (în
celula stem).
Concluzii
Inflamaţia

HBP

Leziuni metaplazice (precanceroase):


 Glandulare (PIA → HGPIN → CaP);
 Epiteliale → CaP epidermoid;

 Uroteliale → CaP urotelial;

 Mixte → CaPu+CaPe±CaPg
Vă mulţumesc!