Virusul Epstein Barr

Virusul Epstein Barr

 Membru al familiei Herpseviridae care
determină una dintre cele mai frecvente
infecţii ale omului, mononucleoza
infecţioasă.
Virusul Epstein Barr
 Răspândire universală;
 în SUA aproape 95% dintre adulţi, între 35 – 40 de
ani au trecut deja prin boală.
 Copii devin susceptibili la boală imediat ce titrul
protector al Ac transmişi transplacentar scade.
 Mulţi dintre copii se infectează, dar frecvent
infecţia rămâne subclinică sau doar sub forma unui
tablou clinic benign, asemănător altor afecţiuni ale
copilăriei.
Virusul Epstein Barr
 In ţările dezvoltate infecţia survine mai
frecvent la adolescenţi şi adulţii tineri, când
se manifestă ca mononucleoză infecţioasă
(MNI) în 35 – 50% din cazuri.
Structura virusului, antigene
virale:

 Antigene asociate ciclului productiv

 antigene precoce, “imediat timpurii”, sunt
proteine transactivatoare;
 Ag-le Z şi R activează gene care codifică
proteine timpurii;
 antigene “timpurii”, early antigen (EA),
prezente în nucleu şi citoplasmă;
Structura virusului, antigene
virale:
 antigene “târzii”, proteine structurale, sunt
reprezentate de antigenul capsidei (VCA- viral
capsid antigen) şi antigene ale învelişului (gp
majoră, cu rol în legarea la receptori specifici şi
inducerea de Ac neutralizanţi):
- gp85, de înveliş, cu rol în fuziunea cu membrana
celulară şi inducerea de Ac neutralizanţi;
- gp42, de înveliş, determină intrarea virusului în
celulă şi legarea la CMH de clasa II.
Antigene asociate latenţei

 Complexul EBNA (Epstein Barr nuclear

antigen) este alcătuit din 6 proteine,
localizate în nucleu
 EBNA1, rol în menţinerea latenţei;
 EBNA2, rol în imortalizarea limfocitelor B;
Antigene asociate latenţei

 EBNA 3, 4 (rol în imortalizare) şi 6

(transactivator al proteinelor latente de
membrană LMP – latent membrane
protein).
 EBNA 5, probabil amplifică imortalizarea.
 Proteine latente de membrană (LMP), LMP
1 şi 2, intervin probabil în activarea şi
diferenţierea limfocitelor B.
VEB - replicarea
Infecţia cu VEB la purtătorii sănătoşi
Imunitate:
 Răspunsul umoral, în Ac este rapid, primii Ac
sunt cei faţă de structuri de înveliş (VCA şi EA),
iniţial IgM apoi IgG.
 Ulterior, apar Ac anti-EBNA1.
 După aproximativ 4 săptămâni dispar Ac anti-
VCA IgM, cei IgG scad, dar persită la titruri
reduse toată viaţa.
 Ac anti-EA pot persista aproximativ 6 luni,
reapariţia lor fiind dovada reactivării infecţiei
latente.
 Ac anti-EBNA sunt caracteristici perioadei de
convalescenţă.
Imunitate:
 Caracteristic pentru MNI este apariţia Ac
heterofili, de tip IgM.
 Sunt diferiţi faţă de Ac anti-VEB şi sunt
aglutinaţi de hematii de oaie, cal şi bovine.
 Evidenţierea lor face parte dintre testele
nespecifice de laborator deoarece apar doar
în 50% din cazuri şi, în plus, sunt puşi în
evidenţă în absenta infecţiei cu VEB.
Mononucleoză : adenopatie
Mononucleoză: faringe cu
exsudat purulent
Aspecte clinice:

 După o incubaţie de 4 – 6 săptămâni, MNI se

manifestă
 Clinic cu: febră, disfagie şi tumefierea
ganglionilor.
 Uneori se notează hepato- sau splenomegalie
moderată.
 Rar: probleme cardiace sau afectarea SNC dar, de
regulă, MNI nu este fatală.
 Nu afectează produsul de concepţie.
Aspecte clinice:

 Simptomatologia se remite în 1-2 luni, dar

VEB rămâne dormant sau latent în câteva
celule la nivelul faringelui, în sânge sau
celule ale sistemului imun, pentru tot restul
vieţii.
 Periodic, virusul poate fi reactivat, fiind
decelabil în salivă.
 Reactivările sunt, de regulă, asimptomatice.
.
Aspecte clinice:

 Complicaţii: după mulţi ani, unii pacienţi sunt

diagnosticaţi cu:
- limfom Burkitt (copii de culoare, cu malarie),
- cancer naso-faringian (rasa galbenă, bărbaţi),
cancer gastric,
- sarcoame.
 Patogenia este neclară şi se pare că VEB joacă
doar rol de co-factor.
Rash cutanat (sindrom Gianotti-
Crosti)
Diagnosticul

 clinic – sugerat de simptomele enumerate şi de

vârsta pacientului.
 de laborator – este necesar pentru a confirma
suspiciunea clinică: cresc celulele albe ca şi
celulele albe atipice (10%) şi testul “monospot”
devine pozitiv (test rapid pe lamă pentru eviden-
ţierea aglutininelor =Ac heterofili) şi se confirmă
prin testul Paul Bunell (TPB)
Diagnosticul - nespecific:

 la tabloul clinic clasic: febră, faringită,

limfadenopatie care durează 1-4 săptămâni,
se adaugă TPB pozitiv.
 Alte teste nu mai sunt necesare dacă se
îndeplinesc aceste criterii.
 Ac heterofili detectaţi prin TPB cresc în
prima lună de boală şi scad repede după
săptămâna a 4-a.
Diagnosticul

 Există şi reacţii fals pozitive la un număr

mic de pacienţi şi reacţii fals negative, la
10-15% dintre bolnavi.
 Reacţiile fals (+) apar mai ales la copii sub
10 ani.
 Titru minim semnificativ: 40.
Diagnosticul

 Dacă testul “mono spot” este negativ sau Ac

heterofili sunt absenţi se impun alte teste.
 (diagnostic diferenţial cu infecţiile cu VCM,
adenovirusuri, Toxoplasma gondii)
Frotiu din sânge periferic
Limfocite atipice din infecţia cu VEB
Limf T “ucigase”: granulatii vacuolare, abundene in citoplasma; nu
se evidentiaza incluzii (nucleu pleomorf – sediul replicarii)
Diagnostic direct
 prin izolarea VEB din sânge sau ţesut
limfatic (nu este de rutină) pe culturi de
limfocite;
 izolarea presupune evidenţierea efectului
transformant al VEB asupra unei CC de
limfocite, acestea, sub acţiunea antigenelor
virale dau naştere unei linii permanente
limfoblastoide;
Diagnostic direct
 PCR şi hibridizarea, utile pentru
evidenţierea genomului în secţiuni biopsice
Serodiagnosticul
 pe ser acut este posibil prin evidenţierea de Ac
specifici faţă de diferite antigene ale VEB:
- antigenul de capsidă (VCA),
- antigenul precoce (EA)
- antigenul nuclear (EBNA)
 In plus, se pot face diferenţieri între diferite
subclase de Igs (Ig G sau IgM), care apar faţă de
antigenul capsidal (VCA) (util mai ales pentru
confirmare).
Dinamica anticorpilor
Dinamica anticorpilor
 Dacă reacţia PB este negativă se preferă
următoarea combinaţie de teste:
 IgM şi IgG faţă de Ag capsidal (VCA);
 IgM faţă de Ag precoce (EA)
 Ac faţă de Ag nuclear (EB nuclear antigen
– EBNA)
 IgM faţă de Ag capsidal apar precoce şi
dispar în săptămâna 4-6 de boală.
Dinamica anticorpilor
 IgG faţă de Ag capsidal (VCA) apar din
faza acută, cu un maximum în săptămânile
2-4 de la debut, scad încet şi apoi persistă
toată viaţa.
 IgG faţă de Ag precoce (EA) apar din
timpul fazei acute, devenind în general
nedecelabili după 3 – 6 luni.
Dinamica anticorpilor
 La cei mai mulţi pacienţi, evidenţierea IgG
anti-Ag precoce (EA) este semn de infecţie
activă, deşi aproximativ 20% dintre persoa-
ne pot prezenta aceşti Ac pentru perioade de
ani de zile.
Dinamica anticorpilor
 Ac anti-Ag precoce, determinaţi prin IF nu
se evidenţiază în faza acută;
 devin decelabili la 2-4 luni de la debut,
persistând toată viaţa.
 In cazul ELISA, aceşti Ac devin decelabili
mai repede, respectiv după câteva săptă-
mâni de boală.
Dinamica anticorpilor
 Când unele teste, ca de exemplu Ac anti-Ag
precoce, sugerează o reactivare a infecţiei
acest rezultat nu implică automat că VEB
este responsabil de starea respectivă a
pacientului: unii indivizi sănătoşi, asimpto-
matici, au Ac anti Ag-precoce timp de ani
de zile.
Dinamica anticorpilor
 In acest context interpretarea rezultatelor de
laborator devine dificilă şi trebuie făcută de
medici care au experienţă în domeniul
infecţiilor cu VEB şi care, în plus, cunosc
tabloul clinic al pacientului pus în discuţie.
Dinamica anticorpilor
 In concluzie:
 Ac anti-VCA (anti proteină a capsidei)
(IgM) apar rapid şi persistă 3 luni; fac
dovada, cu certitudine a infecţiei recente;
 Ac anti-VCA IgG se evidenţiază prin IF;
ating nivelul maxim la 3-4 săptămâni şi
persistă la titruri mici toată viaţa, evoluând
în paralel cu cei neutralizanţi;
Dinamica anticorpilor
 Ac anti-Ag precoce, componenta difuză
(EBV-EA), se evidenţiază la 70% dintre
pacienţii cu infecţii acute;
 Ac anti-antigen nuclear (EBNA-IgG) apar
la 1-2 luni de la primo-infecţie şi persistă
toată viaţa la imunodeprimaţi;
Algoritmul de diagnostic presupune:

 detectarea antigenelor virale în celule;

 izolarea VEB în culturi de limfocite;
 cultivarea limfocitelor bolnavului;
 detectarea sau/şi cuantificarea ADN/VEB
 detectarea de ARN viral intermediar;
 detectarea sau/şi titrarea de Ac;
IF- VEB
IF - VEB antigen precoce (EA)
IF - VEB antigenul capsidei
(VCA)
IF-VEB (VCA) celule
multinucleate
IF - VEB antigenul de membrana
Epidemiologie

 Sursa virusului este umană iar transmiterea

presupune un contact intim cu saliva celui
infectat ( de unde şi denumirea de “boala
sărutului”).
 Nu se transmite, de regulă, prin aer sau
sânge.
Epidemiologie

 Persoana cu MNI poate răspândi virusul mai multe

săptămâni.
 Nu se impun măsuri speciale de izolare ale acestor
pacienţi atât timp cât virusul este prezent şi în
saliva persoanelor sănătoase.
 De fapt multe persoane sănătoase poartă şi răspân-
desc, intermitent, virusul.
 Astfel de persoane reprezintă sursa de virus pentru
transmiterea se la o persoană la alta.
 De aceea transmiterea VEB este practic imposibil
de controlat.
Prevenţie:

 Prevenţie generală şi specială, comună cu a

celorlalte herpesvirusuri.
 Prevenţie specifică beneficiază de mai
multe tipuri de vaccin:
 vaccin viu atenuat, cu administrare orală;
Prevenţie:

 vaccin cu virus omorât: nu a dat rezultate

satisfăcătoare;
 vaccin din fracţii polipeptidice
antigenice, determină seroconversia la 80%
dintre vaccinaţi; fără reacţii adverse;
 vaccinurile recombinante şi vaccinurile
prin clonarea genomului sunt în curs de
experimentare.
Tratament:
 aciclovir sau ganciclovir - au rol modest