LEUCEMIILE ACUTE

Conf.dr. Gabriela GURAU

 BOALA MALIGNA: definitie
 Anomalie fenotipica

 Monoclonalitate
 HEMATOPOIEZA NORMALA

 Procesul de formare a elementelor

celulare din sange
 Celula stem multipotenta:
- autoreplicare
CFU = Unitati Formatoare de - migrare in sange periferic
Colonii( CS angajate ) - diferentiere ( angajare )

Linia mieloida Linia

limfoida
HEMATOPOIEZA NORMALA

lipocit

sinus

lipocit

Vena centrala
megakariocit
Celule endoteliale
 HEMATOPOIEZA NORMALA

Care este suportul genetic al procesului de

diferentiere ?
 rearanjament genic
CFU = Unitati Formatoare de => diferentiere
Colonii( CS angajate )

Linia mieloida Linia

limfoida
Studiul celulelor hematopoietice:

 Examen citologic si histologic

 Imunofenotipare

 Biologie moleculara
Patologia maligna hematologica:
clasificare
SINDROAME SINDROAME
MIELOPROLIFERATIVE LIMFOPROLIFERATIVE
SINDROAME SINDROAME
MIELOPROLIFERATIVE LIMFOPROLIFERATIVE

Acute: Acute:
-LAM -LAL

Cronice
Cronice - LLC
- PV - HCL
- TE - LNH
-_LGC - BH
- MMM - BW
- MM
 Leucemii Acute : Definitie

 Leucemiile acute ( LA) sunt un grup heterogen de

boli maligne ale celulelor stem hematopoietice
nediferentiate sau partial diferentiate.
 Incidenta – 3-5 cazuri / 100 000 loc/ an
- pred. sex masculin
 Varsta mediana: 62-65 ani pentru LAM
30-40 ani pentru LAL
 Factori de risc pentru aparitia
leucemiilor acute
 Radiatiile ionizante
 Substante chimice si medicamente
 Hipoplazia medulara
 Factori genetici
 Agenti virali
 Radiatiile Ionizante:

 Expunere accidentala
 Expunere profesionala
 Expunere terapeutica
 Factori de risc pentru aparitia
leucemiilor acute
 Radiatiile ionizante
 Substante chimice si medicamente
 Hipoplazia medulara
 Factori genetici
 Agenti virali
 Substante chimice si medicamente:

 Benzen
 Arsenic
 Fenilbutazona
 Cloramfenicol
 Agenti alchilanti
 Inhibitori de topoisomeraza II
 Factori de risc pentru aparitia
leucemiilor acute
 Radiatiile ionizante
 Substante chimice si medicamente
 Hipoplazia medulara
medular
 Factori genetici
 Agenti virali
 Hipoplazia medulara

 Anemia aplastica dobandita

 Anemia Fanconi
 Hemoglobinuria paroxistica nocturna
 Factori de risc pentru aparitia
leucemiilor acute
 Radiatiile ionizante
 Substante chimice si medicamente
 Hipoplazia medulara
 Factori genetici
 Agenti virali
 Factori genetici:

 Sindromul Down
 Sindromul Fanconi
 Sindromul Bloom
 Sindromul Klinefelter
 Telangiectazia ereditara ataxica
 Factori de risc pentru aparitia
leucemiilor acute
 Radiatiile ionizante
 Substante chimice si medicamente
 Hipoplazia medulara
 Factori genetici
 Agenti virali
 Agenti virali

 HTLV1( retrovirus )=> Limfomul / Leucemie

cu celule T al adultului
 Patogeneza leucemiilor acute:

 Transformare maligna clonala

 Proliferarea unei populatii celulare imature si fara
functie fiziologica
Hematopoieza leucemica:
- monoclonala
- blocare in maturatie / diferentiere
- necontrolabila
 Mecanismul transformarii leucemice:
1. ONCOGENE CELULARE

Factori de crestere extracelulari sis

Tirozin-kinaze membranare fms, kit, erb-B

Transductori de semnal intracelular:

a.) leaga GTP H-ras, K-ras, N-ras
b.)Serina / Treonina kinaza raf, mos
c.) nuclear – factori de transcriptie jun, fos, myc, myb, ets,
-receptori pt vit. / hormoni erb-A, RARA-
- tirozin- kinaza abl
2. GENE SUPRESOARE DE TUMORA p53, Rb

3. INHIBITORI DE APOPTOZA bcl-2

 Rezultatul expansiunii populatiei
leucemice:

 Infiltrare leucemica medulara=>

insuficienta medulara
 Infiltratie leucemica in tesuturi si organe
 LEUCEMII ACUTE: tablou clinic

 Sindrom anemic
 Sindrom infectios
 Sindrom hemoragipar: - cutanat
- mucos
- visceral
 Alte manifestari: - hipertrofie de organe
- hipertrofie gingivala
- neurologice
- tumori mediastinale
Hipertrofie gingivala – LAM 5
 LEUCEMII ACUTE: diagnostic

Criterii FAB:
1. Examen citologic ( SP / MO )
2. Examen citochimic standard
3. Citochimia ultrastructurala
4. Examenul markerilor de suprafata si
intracitoplasmatici = citometrie in flux
5. Citogenetica si biologie moleculara
 LEUCEMII ACUTE: diagnostic
criterii FAB

1. Examen citologic :
- recunoasterea celulelor blastice
- numararea blastilor in MO .
> 20 % = leucemie acuta
< 20 % = sindrom mielodisplazic
Leucemie acuta M1
Leucemie acuta limfoblastica
 LEUCEMII ACUTE: diagnostic
criterii FAB

2. Examen citochimic :
- PAS
- Negru Sudan
- Mieloperoxidaze
- Esteraza
- TDT
Blasti PAS +
Blasti MPOX +
Blasti Esterazo +
 LEUCEMII ACUTE: diagnostic
criterii FAB

3. Citochimia ultrastructurala:
 LEUCEMII ACUTE: diagnostic
criterii FAB

4. Examenul markerilor de suprafata si

intracitoplasmatici ( imunofenotipare )
foloseste Ac. Monoclonali
Anticorpi Monoclonali
Citometria in flux
 LEUCEMII ACUTE: diagnostic
criterii FAB

4. Examenul markerilor de suprafata si

intracitoplasmatici ( imunofenotipare )
foloseste Ac. Monoclonali
- LAL B - CD 10; CD 19; CD 20; CD 22
- LAL T - CD 1; CD 2; CD 3: CD 4; CD5;
CD 7 ; CD 8
- LAM - CD13; CD33
 LEUCEMII ACUTE: diagnostic
criterii FAB

5. Examenul citogenetic si biologie moleculara

- citogenetica clasica
Examen citogenetic
Examen citogenetic
 LEUCEMII ACUTE: diagnostic
criterii FAB

5. Examenul citogenetic si biologie moleculara

- citogenetica clasica in LA
t 8:14 (q24:q32) = LAL 3
t 15:17 (q22:q21) = LAM3
t 8:21 (q22:q22) =LAM 2
 LEUCEMII ACUTE: diagnostic
criterii FAB

5. Examenul citogenetic si biologie moleculara

- reactia de hibridizare fluorescenta in situ
( FISH )
 LEUCEMII ACUTE: diagnostic
criterii FAB

5. Examenul citogenetic si biologie moleculara

- PCR ( reactia in lant cu polimeraza )
- RT- PCR
- secventializarea ADN
Examene de biologie moleculara = structura genei
 LEUCEMII ACUTE: diagnostic
criterii FAB
5. Examenul citogenetic si biologie moleculara
- PCR ( reactia in lant cu polimeraza )
- RT- PCR
- secventializarea ADN
Avantaje:
- identifica celulele nediferentiate
- demonstreaza caracterul clonal al proliferii
- studiul bolii minime reziduale
 CLASIFICAREA LEUCEMIILOR
ACUTE:
 Leucemii acute limfoblastice (LAL )

 Leucemii acute mieloide (LAM )

 CLASIFICAREA LEUCEMIILOR
ACUTE:
 Leucemii acute limfoblastice (LAL )
Citologic: L1
L2
L3
Imunofenotipic:
LAL comuna ( CALLA +)
LAL B ( Burkitt like)
LAL T
LAL null
Genetic :
 CLASIFICAREA LEUCEMIILOR
ACUTE:
 Leucemii acute mieloida ( LAM ):
- LA mieloida cu diferentire minima(LAM-M0 )
- LA mieloida fara maturatie (LAM-M1 )
- LA mieloida cu maturatie (LAM-M2 )
- LA promielocitara (LAM-M3 / LAP )
- LA mielo- monocitara (LAM-M4 )
- LA monocitara (LAM-M5 )
- Eritroleucemia (LAM-M6 )
- LA megacariocitara (LAM-M7 )
Leucemia acuta promielocitara - particularitati:
- citologice  corpi AUER
- biologice => CID
- citogenetic => t 15:17 (q22:q21) => onc PML / RAR alfa
TRATAMENTUL LEUCEMIILOR ACUTE:

 Principii:

 Criterii de remisiune completa:

- < 5% blasti in MO
- sange periferic normal
- absenta altor determinari de boala

 Remisiune moleculara
TRATAMENTUL LEUCEMIILOR ACUTE:

 Tratamentul LA are 2 faze:

1. Faza de inductie: chimioterapie agresiva
pentru obtinerea RC.
LAL: VCR, Cortizon, FRB, L-ASP, CFA,
MTX, ARA-C
LAM: FRB, ARA-C
2. Faza de postinductie are 2 etape:
- intretinere
- intensificare ( consolidare )
 TRATAMENTUL LEUCEMIILOR ACUTE:

 Terapie speciala:
 Terapie ajutatoare:
- terapia suportiva - substitutie – ME
- MG
- MT (afereza Tb)
- terapia infectiilor
- factori de crestere
- reechilibrare H-E si metabolica
- psihoterapia
- izolare
 TRATAMENTUL LEUCEMIILOR ACUTE:
 Transplantul de celule stem hematopoietice (CSH):
- in functie de sursa de CSH :
=> allotransplant
=> autotransplant

- in functie de modalitatea de recoltare a CSH:

=> CSH (CD 34 + ) din maduva osoasa
=> CSH (CD 34 + ) din sangele periferic
prin citafereza
=> CSH ( CD 34 + ) din cordonul ombilical
 TRATAMENTUL LEUCEMIILOR ACUTE:
 Transplantul de celule stem hematopietice -
rezultate: Supravietuire libera de boala
(Leukemia free survival) la 3 ani.

Transplant CSH Chimioterapie

LAL
prima RC 30-60 % 20-70 %
a doua RC 30-50 % 10 %
LAM
prima RC 40-60 % 10-50 %
a doua RC 30 % 10 %