Ciroza hepatică

Introducere
• Ciroza hepatică = proces hepatic difuz caracterizat prin fibroză și
transformarea arhitecturii hepatice normale în noduli.
Etiologie
• Cele mai frecvente cauze:
hepatita cronică virală C
hepatita cronică virală B (+/- hepatita cronică virală D)
alcoolul
ciroza criptogenică
 Alte cauze mai rare:
hepatita autoimună
ciroza (colangita) biliară primară
ciroza biliară secundară (asociată cu obstrucția canalului biliar extrahepatic)
colangită sclerozantă primitivă
hemocromatoza
boala Wilson
deficitul de alfa-1 antitripsina
inflamațiile hepatice granulomatoase (ex: sarcoidoza)
tezaurismozele (ex: glicogenozele)
medicamente (ex: metotrexat, alfa-metildopa, amiodarona)
tromboza venoasă (sindrom Budd-Chiari, boala hepatică veno-ocluzivă)
insuficiența cardiacă dreaptă
regurgitarea tricuspidiană
 • B
Cauze virale • C
• D

Cauza alcoolica
• Colangita biliara primara
Cauza colestatica • Ciroza biliara secundara

• Boala Wilson
• Hemocromatoza
Cauza metabolica • Deficit de alfa-1 antitripsina
• glicogenoza

• Ciroza cardiaca
Cauza vasculara • Sd Budd-Chiari

Cauza • Metrotrexat, amiodarona, izoniazida

medicamentoasa
Cauza autoimuna • Secundara hepatitei autoimune

Ciroza criptogenetica • De cauza nedeterminata

Epidemiologie
• La nivel mondial, ciroza este a 14-a cea mai comună cauză de deces,
iar în Europa este a patra cauză de deces.
 Fiziopatologie
Fibroza hepatică.
• alterare a echilibrului dintre producția și degradarea matricei extracelulare
• Matricea extracelulară :
colagen (în special tipurile I, III și V), glicoproteine și proteoglicani.
• Celulele stelate, localizate în spațiul perisinusoidal, sunt esențiale pentru
producerea matricei extracelulare.
• Celulele stelate se pot activa în celule formatoare de colagen sub influența a
diferiți factori paracrini (eliberați de către hepatocite, celulele Kupffer și endoteliul
sinusoidal lezat)

• De exemplu, la pacienții cu hepatită cronică virală C și la cei cu ciroză hepatică se

observă niveluri crescute ale TGF-beta 1 care stimulează celulele stelate activate
pentru a produce colagen tip I.
• Depunerea crescută de colagen în spațiul Disse și diminuarea mărimii
endoteliului fenestrat duce la capilarizarea sinusoidelor.
• Celulele stelate activate au de asemenea proprietăți contractile.
• Capilarizarea și contracţia sinusoidelor sub influența celulele stelate
contribuie la dezvoltarea hipertensiunii portale.

• Medicamentele pentru prevenţia fibrozei hepatice ce ar putea să apară

în viitor ar trebui să acționeze prin reducerea inflamației hepatice,
inhibarea activării celulelor stelate, inhibarea activității celulelor
fibrogenice stelate și stimularea degradării matricei.
Tablou clinic
• Ciroza hepatica
compensată
decompensată

• definite prin prezența sau absența complicațiilor clinice ale cirozei

(ascită, HDS și EH).
 Hipertensiunea portală (HTP)
Definiție.
= creşterea gradientului de presiune portală (hepatic vein – portal gradient, HVPG),
definit ca și diferența dintre presiunea din vena portă şi venele hepatice, peste 5 mm
Hg.
•  pacienții cu ciroză compensată pot fi clasificaţi:
 HTP ușoară (HVPG între 5-10 mm Hg)
hipertensiune portală clinic semnificativă (CSPH) = HVPG de peste 10 mmHg
• CSPH este asociată cu un risc crescut de apariţie a varicelor esofagiene, de
decompensare clinică (ascită, HDS și EH), decompensare postchirurgicală și carcinom
hepatocelular (HCC)
• Pacienții cu CSPH
cu varice gastroesofagiene
fără varice gastroesofagiene
Mecanismele HTP

• Mecanism: creșterea fluxului venos portal și rezistența crescută la

fluxul sangvin portal.
• Pacienții cu ciroză prezintă o creștere a fluxului arterial splanchnic și,
prin urmare, o creştere a fluxul venos splanchnic în ficat.
• Fluxul arterial splanchnic crescut se explică parțial prin scăderea
rezistenței vasculare periferice și creșterea debitului cardiac (Oxidul
nitric are un rol principal în acest fenomen).
• În plus, există vasodilatație splahnică. Vasodilatatorii splahnici sunt
glucagonul, peptidul intestinal vasoactiv, substanța P, prostaciclina,
acizii biliari, factorul de necroză tumorală alfa (TNF-alfa) și oxidul nitric.
• Rezistența vasculară crescută la nivel sinusoidelor hepatice este determinată de factori
statici şi factori dinamici.

• Factorii statici: modificările arhitecturii hepatice

formarea de noduli de regenerare și, după producerea de colagen de către celulele
stelate, depunerea colagenului în spațiul Disse.

• Factorii dinamici sunt responsabili de o treime din rezistența vasculară intrahepatică.

Celulele stelate servesc drept celule contractile pentru celulele endoteliale hepatice
adiacente. Oxidul nitric produs de celulele endoteliale, la rândul său, controlează gradul
de vasodilatație sau vasoconstricție produs de către celulele stelate.
În ciroză, scade producția locală de oxid nitric de către celulele endoteliale permiţând
contracția celulelor stelate, cu vasoconstricție sinusoidală hepatică. Creșterea nivelului
local de vasoconstrictoare, cum ar fi endotelina, poate contribui, de asemenea, la
vasoconstricția sinusoidală.
CAUZE HTP
• Cea mai frecventă cauză a hipertensiunii portale este ciroza hepatică, dar
aceasta poate fi observată și în alte condiții, noncirotice.
• Cauzele HTP se clasifică în prehepatice, intrahepatice și posthepatice.

Cauze prehepatice.
• tromboza venoasă splenică
• tromboza venei porte.
• Acestea sunt asociate cu stările de hipercoagulabilitate și cu bolile
maligne (ex: cancerul pancreatic).
Cauze intrahepatice.
• presinusoidale, sinusoidale și postsinusoidale.

Cauza sinusoidală: ciroza hepatică.

Hipertensiunea portală presinusoidală: depunerea de ovocite de Schistosoma în venulele

portale presinusoidale, cu dezvoltarea ulterioară a unei inflamații granulomatoase și a fibrozei
portale.
• Schistosomiaza este cea mai frecventă cauză noncirotică a sângerării variceale la nivel
mondial.
• Infecție cu Schistosoma mansoni este descrisă în Puerto Rico, America Centrală și de Sud,
Orientul Mijlociu și Africa; S. japonicum este descrisă în Orientul Îndepărtat.

Cauza postsinusoidală clasică este reprezentată de boala veno-ocluzivă.

• Obliterarea venulelor hepatice terminale poate rezulta din ingerarea de alcaloizi de
pirolizidină sau după chimioterapie în doze mari care preced transplantul de măduvă osoasă.
Cauze posthepatice
insuficienţa cardiacă dreaptă, regurgitarea tricuspidiană, obstrucționarea
venei cave inferioare și a venelor hepatice (sindromul Budd-Chiari).
• Condițiile predispozante: stările de hipercoagulabilitate, invazia tumorală
în vena hepatică sau vena cavă inferioară și obstrucția venei cave
inferioare.
• Simptomele sindromului Budd-Chiari sunt atribuite scăderii fluxului
sangvin în ficat, ducând la congestie hepatică și hipertensiune portală:
hepatomegalia, durerile abdominale și ascita (ciroza apare mai târziu în
cursul bolii).
• Ecografia abdominală cu examinare Doppler se efectuează pentru
verificarea permeabilităţii venelor hepatice.
• CT abdominală cu s.c. i.v., IRM si angiografia pot furniza informații despre
permeabilitatea vaselor hepatice.
Diagnosticul HTP

• Măsurarea presiunii portale reprezintă gold standardul pentru diagnosticul

HTP.
• În timpul angiografiei, se plasează un cateter în mod selectiv, transjugular sau
transfemural în vena hepatică.
• La un pacient sănătos, presiunea venoasă hepatică liberă (FHVP) = cu
presiunea în vena cavă inferioară.
• Presiunea venoasă hepatică blocată (WHVP) este măsurată prin umflarea
unui balon la vârful cateterului, blocând astfel o ramură a venelor hepatice.
Măsurarea WHVP oferă o aproximare a presiunii portale.
• WHVP și presiunea portală sunt crescute la pacienții cu hipertensiune portală
sinusoidală, așa cum se observă în ciroză.
Complicaţii
• Gradientul de presiune venoasă hepatică (HVPG) = diferența de
presiune între vena portă și vena cavă inferioară.
• HVPG = WHVP - FHVP.
• HVPG normală = 3-5 mm Hg.
• HVPG de 10 mm Hg este considerată a fi pragul peste care pot apare
complicaţiile (ascita, varicele esofagiene).
• HVPG > 12 mm Hg  risc crescut de hemoragie variceală.
Metode noninvazive de diagnostic.

rigiditatea hepatică măsurată prin elastografie hepatică > 20-25 kPa,

singură sau în combinaţie cu nivelul trombocitelor și mărimea splinei.
• Prezența la explorările imagistice a colateralelor portosistemice este
suficientă pentru a diagnostica CSPH.
• Pacienții cu varice gastroesofagiene la endoscopie au, prin definiție,
CSPH.
• elastografiei hepatice < 20 kPa și trombocite > 150.000 / mm3 
probabilitate foarte mică (< 5%) de a avea varice esofagiene mari și
EDS poate fi evitată în acest caz. 
• La pacienții care nu îndeplinesc aceste criterii, se recomandă
screeningul varicelor gastroesofagiene prin EDS încă din momentul în
care se stabileşte diagnosticul de ciroză.
• Tablou clinic.
• Unii pacienți cu ciroză sunt complet asimptomatici.
• Alţii prezintă simptome mai severe, mai ales în stadiul terminal.
• Semnele și simptomele:
scăderea funcției hepatice de sinteză (ex: coagulopatia)
hipertensiunea portală (ex: sângerarea variceală)
scăderea capacității de detoxifiere a ficatului (ex: encefalopatia
hepatică).
 Tratament profilactic.
• Profilaxia hemoragiei variceale la pacienţii cu varice esofagiene medii / mari:

1. Propranolol 20-40 mg oral, X 2/zi (maxim: 320 mg/zi la pacienții fără ascită, 160 mg/zi la
pacienții cu ascită)
• Scop: frecvență cardiacă de repaus de 55-60 bătăi pe minut; TAs nu ar trebui să scadă sub
90 mm Hg

2. Nadolol 20-40 mg oral, X 1/zi (maxim:  160 mg/zi la pacienții fără ascită, 80 mg/zi la
pacienții cu ascită)

3. Carvedilol: se începe cu 6,25 mg o dată pe zi. După 3 zile se poate crește la 6,25 mg X 2/zi
(maxim: 12,5 mg/zi - cu excepția pacienților cu HTA persistentă)

4. Ligatura varicelor esofagiene se va efectua la fiecare 2-8 săptămâni, până la eradicarea lor.
Tratamentul hemoragiei digestive
superioare variceale
• Transfuziile sangvine
Indicatie: hemoglobina prag 7 g/dL
Scop: Hb = 7 - 9 g/dL
O creștere a valorii Hb peste această limită s-a asociat cu o recurență crescută a HDS
variceală.

•  Profilaxia cu antibiotice pe termen scurt (maxim 7 zile) trebuie să fie instituită la orice
pacient cu ciroză și hemoragie gastrointestinală.
Ceftriaxona i.v 1 g/24 ore este antibioticul de elecţie
se întrerupe când hemoragia s-a remis şi medicamentele vasoactive s-au oprit

• Medicamentele vasoactive
somatostatina sau analogul său, octreotidul; vasopresina sau analogul său, terlipresina
 trebuie inițiate imediat ce este suspectată HDS
 Agentii vasoactivi
1. Octreotidul (analog de somatostatină)
• i.v., un bolus inițial de 50 micrograme (poate fi repetat în prima oră, dacă sângerarea
este activă), apoi în perfuzie intravenoasă continuă de 50 mg / oră, timp de 2-5 zile.

2. Terlipresina (analog de vasopresină)

• Doza în primele 48 de ore: 2 mg i.v. la fiecare 4 ore până la controlul sângerării.
• Doza de întreținere: 1 mg i.v. la fiecare 4 ore pentru a preveni resângerarea
• Se poate administra 2-5 zile.

EDS trebuie efectuată în termen de 12 ore de la internare și când pacientul este

stabil hemodinamic.  În cazul în care este confirmată o sursă variceală, se va efectua
ligatura de varice esofagiene.
Esofag normal
Ascita
= acumulare de lichid în exces în cavitatea peritoneală.
• Poate fi o complicație a unei afecțiuni hepatice sau nonhepatice
• Paracenteza este importantă pentru a determina dacă ascita este determinată de
hipertensiunea portală sau de altă cauză.
• Poate fi transudat sau un exudat

TRANSUDAT
• lichidul traverseză capsula hepatică din cauza unui dezechilibru al forțelor Starling
• proteinele sunt mai mici de 2,5 g/dL.
• O cauză clasică a ascitei transudat este hipertensiunea portală secundară cirozei și
insuficienței cardiace congestive.
EXUDAT
• lichidul provine din peritoneul inflamat sau tumoral
• proteinele din lichid sunt mai mari de 2,5 g/dL
• Poate apare în carcinomatoza peritoneală și în peritonita tuberculoasă

O altă clasificare a ascitei: originea sa peritoneală sau nonperitoneală

• După Bruce Runyon, gradientul concentrației de albumină serică/
albumină în ascită (SAAG) diferențiază aceste condiții.
• Afecţiunile nonperitoneale produc ascită cu un SAAG > 1,1 (ex: ascita
din ciroza hepatică)
Rolul HTP în patogeneza ascitei.

• Formarea ascitei în ciroză depinde de prezența forțelor Starling nefavorabile în

sinusoidele hepatice și de un anumit grad de disfuncție renală
• Pacienții cu ciroză au flux limfatic hepatic crescut.
• Proteinele plasmatice  endoteliul sinusoidal (permeabilitate ridicată)  spațiul
Disse  canalele limfatice din cadrul zonelor centrale ale ficatului.
• Deoarece gradientul oncotic trans-sinusoidal este aproximativ egal cu zero,
creșterea presiunii sinusoidale din HTP crește cantitatea de lichid care intră în
spațiul Disse.
• Creșterea producției limfatice din hipertensiunea portală depășește capacitatea
chililor și cisternei canalului toracic de a goli limfa, lichidul trecând în interstițiul
hepatic.
• Fluidul poate extravaza apoi prin capsula hepatică în cavitatea peritoneală.
Rolul disfuncției renale în patogeneza ascitei.

• Pacienții cu ciroză dezvoltă retenție de sodiu, excreție alterată a apei și

supraîncărcarea volumului intravascular (chiar si cu o rată normală a
filtrării glomerulare) - acestea apar din cauza nivelurilor crescute de
renină și aldosteron.
• Ipoteza vasodilatației arteriale periferice susţine că vasodilatația
arterială splahnică, dată de un nivel ridicat al oxidului nitric, duce la
umplere insuficientă intravasculară. Acest lucru duce la stimularea
sistemului renină-angiotensină și a sistemului nervos simpatic și are ca
rezultat eliberarea hormonului antidiuretic. Aceste evenimente sunt
urmate de o creștere a retenției de sodiu și apă și a volumului
plasmatic, precum și de revărsarea fluidului în cavitatea peritoneală.
 Caracteristicile clinice ale ascitei

Examen fizic:
• distensie abdominală
• bombarea flancurilor
• matitate deplasabilă în flancuri

• Examenul fizic este mai puțin sensibil decât ecografia abdominală, care poate
detecta mai puțin de 30 ml de lichid. În plus, ecografia abdominală Doppler
poate ajuta la evaluarea permeabilităţii vaselor hepatice.
• Factorii asociați cu agravarea ascitei sunt excesul de lichid, aportul de sare,
tumorile maligne, ocluzia venoasă (ex: sindromul Budd-Chiari), boală hepatică
progresivă și peritonita bacteriană spontană (PBS).
 Tratamentul medical al ascitei.
• Unii pacienți cu ascită în cantitate mică răspund la restricția de sodiu sau
diuretice administrate o dată sau de două ori pe săptămână.
• Alți pacienţi necesită tratament agresiv cu diuretice, monitorizarea atentă
a electroliților şi spitalizare ocazională pentru a facilita diureza intensivă.
• ascita masiva, refractara la terapia medicală  prognostic grav.
Restricția de sodiu.
• Dieta hiposodată este prima linie de tratament.
• ascită refractară: regim alimentar < 2000 mg Na/zi, uneori mergând până
la 500 mg/zi.
• Restricţia lichidiană: Na < 125 mmol/L.
• medicamente cu efecte adverse semnificative la pacienții cu ascită:
o inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei și a blocanţilor
receptorilor de angiotensină la pacienții cu ciroză și ascită poate fi
dăunătoare.

o riscurile vs. beneficiile beta-blocantelor trebuie să fie atent cântărite la

orice pacient cu ascită refractară. Hipotensiunea arterială sistemică
apare adesea după utilizarea lor. Trebuie luată în considerare
întreruperea acestor medicamente.
Diureticele.
• a doua linie de tratament.
Spironolactona
• blochează receptorii de aldosteron la nivelul tubilor distali.
• Doza = 50-300 mg o dată pe zi.
• Deși medicamentul are un timp relativ scurt de înjumătățire plasmatică,
blocajul receptorilor de aldosteron este de cel puțin 24 de ore.
• Efectele adverse: hiperpotasemie și ginecomastie.
• Alte diuretice care economisesc potasiul, amiloridul și triamterenul, pot fi
utilizate ca agenți alternativi, în special la pacienții care se acuză
ginecomastie și mastodinie.
Furosemidul
• singur sau în asociere cu spironolactona.
• blochează reabsorbția sodiului în ansa lui Henle.
• Doză = 40-240 mg/zi în 1-2 doze.
• Tratamentul diuretic agresiv la pacienții spitalizați cu ascită masivă
poate induce în condiții de siguranță o pierdere în greutate de 0.5-1
kg/zi, cu condiția ca funcția renală să fie monitorizată atent
Albumină.
• poate crește eficienţa și siguranța diureticelor.
• Infuzia cu albumină umană post-paracenteză poate să nu fie necesară
în cazul unei singure paracenteze mai mici de 4 - 5 L.
• Pentru paracenteze de volum mai mare, o perfuzie cu albumină de 6-8
g pe litru de fluid îndepărtat poate îmbunătăți supraviețuirea.
• Albumina poate proteja împotriva dezvoltării insuficienței renale la
pacienții cu PBS.
• Pacienții care au primit Cefotaxim și Albumină 1 g/kg pe zi au prezentat
un risc mai mic de insuficienţă renală şi o rata a mortalității mai mică în
spital.
Antagoniști ai receptorilor de vasopresina tip 2 (V2), numiți și vaptani.
• stimulează excreția de apă liberă, îmbunătățesc diureza și scad necesarul
de paracenteză.
• Vaptanii pot îmbunătăți nivelul de sodiu seric la pacienții cu ciroză și
ascită.
• Cu toate acestea, utilizarea lor nu este în prezent justificată având în
vedere costul lor, riscurile potențiale, precum și lipsa de dovezi de
eficacitate semnificative clinic.
• Ex: Tolvaptanul - A primit aprobarea FDA (2009) numai pentru
tratamentul hiponatremiei, dar se poate asocia cu o incidență crescută a
sângerărilor gastro-intestinale la pacienții cu ciroză.
Paracentezele de volum mare.
• Terapia agresivă cu diuretice poate fi ineficientă în controlul ascitei.
• Pacienții cu ascită masivă necesită paracenteze cu volum mare pentru a
scădea disconfortul abdominal, anorexia sau dispneea.
• Procedura reduce şi riscul de hernie ombilicală.
• Paracenteza cu volum mare este considerată a fi mai sigură la pacienții
cu edeme periferice și la pacienții care nu au fost tratați cu diuretice.
• Perfuziile cu substanțe coloidale (ex: 5-10 g de albumină la 1 L de ascită
eliminată) sunt necesare pentru a preveni epuizarea volumului
intravascular la pacienții cărora li se administrează tratament cu diuretice
sau la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată.
Şunturile peritoneovenoase.
• Șunturile LeVeen și Denver sunt dispozitive care permit revenirea lichidului
de ascită și a proteinelor în spațiul intravascular.
• Tubul de plastic este inserat subcutanat sub anestezie locală.
• Cavitatea peritoneală se conectează la vena jugulară internă sau vena
subclavie printr-o cameră de pompare.
• Şunturile se pot înfunda și necesită înlocuire.
• Complicațiile grave: infecția peritoneală, sepsisul, CID, insuficiența cardiacă
congestivă și decesul.
• Şuntul peritoneovenous este o ultimă soluție pentru pacienții cu ascită
refractară care nu sunt candidați pentru TIPS sau transplant de ficat.
Leeven shunt
Șunturile portosistemice și șunturile portosistemice transjugulare intrahepatice.
• Indicația principala: managementul hemoragiei variceale refractare.
• pot ameliora ascita prin decomprimarea sinusoidelor hepatice.
• Șuntul porto-sistemic transjugular (TIPS) este o manevră de radiologie
intervențională care produce o scădere a presiunii sinusoidale și a concentrațiilor
plasmatice de renină și aldosteron, cu o mai bună excreție urinară de sodiu.
• Multiple studii au demonstrat că TIPS este superior paracentezei de volum mare
atunci când este vorba despre controlul ascitei.
• Indicația chirurgicală pentru tratamentul ascitei trebuie să fie pusă în balanță cu
riscul crescut de mortalitate asociat cu această intervenție şi cu riscul de inducere
a encefalopatiei hepatice, cu riscul de agravare a EH şi exacerbare a disfuncţiilor
care stau la baza insuficienţei hepatice.
 Peritonită bacteriană spontană
(PBS)
• ¼ dintre pacienții cu ascită.
• Apare cel mai frecvent la pacienţii al căror conţinut de proteine din
ascită e scăzut (< 1 g/dL) şi la cei cu niveluri scăzute de complement,
ceea ce duce la o activitate opsonică scăzută.
• Mecanism: translocarea bacteriilor din tractul gastrointestinal prin
peretele intestinal și, de asemenea, prin răspândirea hematogenă a
bacteriilor.
• Cele mai frecvente microrganisme implicate: Escherichia coli,
Streptococcus pneumoniae, specii de Klebsiella și alte organisme
enterice gram-negative.
• La pacienții cu ascită internaţi în spital: paracenteza exploratorie
• Paracenteza trebuie repetată la pacienții care dezvoltă semne,
simptome sau modificări de laborator sugestive pentru infecție:
sensibilitate sau dureri abdominale
febră
encefalopatie
insuficiență renală
acidoză
leucocitoză periferică
• Diagnostic: PMN > 250 celule/mm3 în ascită și culturi pozitive din
ascită.
• Când ascita unui pacient cu ciroză are PMN peste 250 celule/mm3 și
există o suspiciune de peritonită secundară, pentru diferențierea PBS
de peritonita secundară, suplimentar din ascită se vor mai testa și:
proteinele, LDH, glucoza, colorația Gram, CEA și fosfataza alcalină.
• De asemenea, ar mai fi utilă o tomografia computerizată.
Tratamentul PBS
• Tratament empiric, cu antibiotice i.v.: cefalosporine de a treia
generație, de preferință cefotaxim 2 g / 8 ore, 5 zile.
• Ofloxacina oral (400 mg x 2/zi) poate fi considerată un substitut
pentru cefotaxim iv la pacienţii fără expunere anterioară la chinolone,
care nu prezintă vărsături, șoc, encefalopatie hepatică stadiul II (sau
mai mare) sau creatininei serice > 3 mg /dl.
• Se recomanda paracenteze repetate, la 48-72 de ore pentru a
documenta scăderea numărului PMN din ascită la mai puțin de 250
celule/mm3.
• Terapia profilactică cu antibiotice poate reduce rata de recurență a PBS.
• norfloxacina 400 mg oral, în fiecare zi sau trimetoprim-sulfametoxazol
doză dublă, 5 zile pe săptămână.
• indicatii pt utilizarea norfloxacinei pe termen lung (sau a trimetoprim-
sulfametaxozolului) la pacienții cu ciroză și ascită:
proteinele din ascită < 1,5 g/dL, împreună cu afectarea funcției renale
(creatinina ≥ 1,2 g/dL, uree ≥ 25 g/dL sau Na seric ≤ 130 mEq/L) sau
insuficiență hepatică (scor Child ≥ 9 și bilirubina ≥ 3 g/dL).
• Pacientii cu PBS care au un nivel al creatininei serice > 1 mg/dL, uree >
30 mg/dL sau bilirubina totală > 4 mg/dL trebuie să primească 1,5 g
albumin /kg greutate corporală la 6 ore și 1,0 g/kg în ziua 3.
Sindromul hepatorenal

• Disfuncția renală ce apare la pacienții cu ciroză și ascită.

• Mecanism: vasoconstricția arterelor renale mari și mici și scăderea
perfuziei renale.
• un dezechilibru între substanțele vasoconstrictoare și cele
vasodilatatoarele renale.
• Nivelurile plasmatice ale vasoconstrictoarelor (angiotensina,
hormonul antidiuretic și noradrenalina) sunt crescute la pacienții cu
ciroză.
• Perfuzia renală este protejată de vasodilatatoare, prostaglandinele E2
și I2 și de factorul natriuretic atrial.
• AINS inhibă sinteza prostaglandinelor.
• AINS pot potența vasoconstricția renală, cu scăderea filtrării
glomerulare.
DECI AINS sunt contraindicate la pacienții cu ciroză decompensată.

• Rinichii pacienţilor cu sindrom hepatorenal au modificări minime

histologice.
• Funcţia renală revine, de obicei, atunci când pacienții cu ciroză și
sindrom hepatorenal efectuează transplant hepatic.
Tipuri de sindrom hepatorenal.

• Progresia sindromului hepatorenal poate fi rapidă (tip I) sau lentă (tip II).
Tipul I
insuficienţă hepatică rapid progresivă.
Hemodializa poate ajuta temporar
necesită transplant hepatic.
Excepțiile de la această regulă sunt pacienții cu insuficiență hepatică
fulminantă sau hepatită alcoolică severă, care recuperează spontan funcția
renală și hepatică.
Tipul II
insuficiență renală stabilă sau lent progresivă.
Pacienţii pot dezvolta ascită, care este rezistentă la tratamentul cu diuretice.
 Diagnostic.

clearance al creatininei < de 40 ml/min sau creatinina serica > 1,5mg/dL

diureza mai < 500 ml/zi
nivelul urinar al sodiului < 10 mEq/L

• Osmolaritatea urinară este > decât osmolaritatea plasmei.

• În sindromul hepatorenal, disfuncția renală nu este în cadrul unor boli renale
pre-existente, azotemie prerenală, utilizarea de diuretice sau expunerea la
nefrotoxice.
• Din punct de vedere clinic, diagnosticul poate fi stabilit dacă presiunea venoasă
centrală este normală sau în cazul în care nu se obţine nici o ameliorare a
funcției renale după perfuzia a cel puțin 1,5 L de plasma expander.
Tratament

• Medicamentele nefrotoxice, inclusiv antibioticele aminoglicozide,

trebuie evitate la pacienții cu ciroză.

• Pacienții cu sindrom hepatorenal în fază iniţială pot fi recuperaţi prin

expansiunea agresivă a volumului intravascular cu albumină și
plasmă proaspătă congelată și prin evitarea diureticelor.
• Vasoconstrictoarele sistemice sunt folosite pentru a anula efectele oxidului
nitric asupra vasodilataţiei arteriale periferice.
Terlipresina i.v. (analog de vasopresină) îmbunătăţeşte disfuncția renală la
pacienții cu sindrom hepatorenal.
• O combinație de midodrine (alfa agonist oral), octreotid subcutanat și
infuzie de albumină îmbunătățeşte funcția renală la pacienții cu sindrom
hepatorenal tip I.
• Infuzia cu albumină plus administrarea norepinefrinei ar trebui să fie, de
asemenea, luate în considerare în tratamentul sindromului hepatorenal de
tip I, atunci când pacientul se află în unitatea de terapie intensivă.
• Pacienții cu ciroză, ascită și sindrom hepatorenal de tip I sau tip II au
indicaţie pentru transplantul de ficat.
Encefalopatia hepatică (EH).

• constă în schimbări de personalitate, tulburări intelectuale, precum și

alterarea stării de conștiență.
• Cauza: devierea sângelui portal înspre circulația sistemică.
• Encefalopatia hepatică se poate dezvolta la pacienții fără ciroză
hepatică care au fost supuşi unei intervenții chirurgicale de șunt
portocav.
Patogeneză.

• O serie de teorii au fost emise pentru a explica patogeneza

encefalopatiei hepatice la pacienții cu ciroză.
• Pacienții pot avea modificări ale metabolismului energetic cerebral și
o creştere a permeabilităţii barierei hemato-encefalice.
• Aceasta din urmă poate facilita trecerea neurotoxinelor în creier: acizi
grași cu lanț scurt, mercaptani, neurotransmițători falşi (ex: tiramina,
octopamine, beta feniletanolamine), amoniacul și acidul gamma-
aminobutiric (GABA).
Ipoteza amoniacului
• Amoniacul este produs în tractul gastro-intestinal prin degradarea
bacteriană a aminelor, aminoacizilor, purinelor și a ureei.
• În mod normal, amoniacul este detoxifiat în ficat, prin conversia la
uree și glutamină.
• În afecțiuni hepatice sau șunturi portosistemice, amoniacul din
sângele portal nu este convertit în mod eficient la uree.
• Nivelurile crescute de amoniac pot intra în circulația sistemică prin
șunturile portosistemice.
• Amoniacul are multiple efecte neurotoxice, inclusiv modificarea
transportului aminoacizilor, apei și electroliților prin membrana
neuronală.
Ipoteza acidului gamma-aminobutiric
• GABA este o substanță neuroinhibitorie produsă în tractul gastro-intestinal.
• GABA traversează bariera hemato-encefalică ce prezintă permeabilitate crescută
la pacienţii cu ciroză şi apoi interacţionează cu receptorii GABA
postsinapticirezultand generarea de potențiale postsinaptice inhibitoare.
• Din punct de vedere clinic, această interacțiune poate produce simptome de
encefalopatie hepatică.
• Studii ulterioare au sugerat că nivelurile GABA din creier nu sunt crescute la
pacienții cu ciroză. Cu toate acestea, nivelurile de neurosteroizi sunt crescute la
pacienții cu ciroză. Acestea sunt capabile să se lege la receptorul lor din cadrul
complexului receptor GABA neuronal și poate crește neurotransmisia inhibitorie.
• Unii cercetători consideră că neurosteroizii ar putea juca un rol cheie în
encefalopatia hepatică.
Clasificare.

1. După afecțiunea de bază:

• Tipul A, din insuficienţa hepatică acută
• Tipul B, din bypass-ul portosistemic
• Tipul C, din ciroza hepatică

2. După severitatea manifestărilor, EH are 4 stadii ce vor fi descrise mai

jos.
• Stadiul 0, 1, 2, 3, 4
3. După evoluţie:
• Episodică
• Recurentă (episoade care apar la un interval de 6 luni sau mai puțin)
• Persistentă (modificările de EH sunt întotdeauna prezente)
 
4. După factorii precipitanți:
• Neprecipitată
• Precipitată (infecţii, tulburări electrolitice, sângerare gastrointestinală,
diuretice în exces, constipație)
Tablou clinic.

• Stadiul 0 (subclinic): status mental normal, dar minime modificări ale memoriei,
concentrării, funcției intelectuale, coordonării.
• Stadiul 1: confuzie uşoară, euforie sau depresie, scăderea atenției, încetinirea
capacității de a efectua sarcini mentale, iritabilitate, tulburări ale somnului (ritm
circadian inversat).
• Stadiul 2: somnolență, letargie, alterarea capacităţii de a efectua sarcini mentale,
modificări ale personalităţii evidente, comportament inadecvat, dezorientare
intermitentă (de obicei, în ceea ce privește timpul).
• Stadiul 3: pacient somnolent, dar poate fi trezit; incapacitatea de a efectua sarcini
mentale; dezorientare temporo-spaţială; confuzie marcată; amnezie; accese
ocazionale de furie; discursul este prezent, dar neinteligibil.
• Stadiul 4: coma, cu sau fără răspuns la stimuli dureroşi.

• La examenul fizic se remarcă asterixis și fetor hepatic.

Investigaţii paraclinice.

• Nivelul seric al amoniacului este crescut (poate ajuta la stabilirea unui

diagnostic corect la un pacient cu ciroză care se prezintă cu alterarea
statusului mental).
• EEG poate arăta modificări ale undelor de mare amplitudine:
frecvență joasă și unde trifazice.
• CT si RMN cranian pot fi importante la diagnosticul diferenţial pentru
excluderea leziunilor intracraniene.
Factori precipitanți.

• terapia diuretică
• hipovolemia
• insuficiența renală
• sângerările gastro-intestinale
• infecţiile
• constipația
• excesul proteic
• medicamentele, în special opiacee, benzodiazepine, antidepresive și
agenți antipsihotici
Diagnostic diferenţial.

• Leziunile intracraniene: hematom subdural, hemoragie intracraniană,

accident vascular cerebral, tumori, abcese.
• Infecțiile SNC: meningita, encefalita.
• Encefalopatia metabolică: hipoglicemie, dezechilibre electrolitice,
anoxie, hipercapnie, uremie.
• Hiperamoniemia de alte cauze: secundară ureterosigmoidostomiei,
tulburărilor ciclului ureei.
• Encefalopatia toxică alcoolică: intoxicația acută, sevrajul, encefalopatia
Wernicke.
• Encefalopatia toxică medicamentoasă: sedativ-hipnotice,
antidepresive, agenți antipsihotici, salicilați.
Tratament.

Lactuloza
• utilă la pacienții cu debut acut al simptomelor de encefalopatie severă și la pacienții
cu simptome mai uşoare, cronice.
• dizaharid neabsorbabil care stimulează trecerea amoniacului din țesuturi în lumenul
intestinal și inhibă producția de amoniac intestinal.
• Doza inițială: 30 ml oral, 1 – 2 ori / zi.
• Doza se creşte până când pacientul are 2- 4 scaune moi/zi.
• Doza trebuie redusă în cazul în care pacientul prezintă diaree, crampe abdominale
sau balonare.
• Pot fi administrate doze mai mari de lactuloză printr-o sondă nasogastrică sau rectală
la pacienții spitalizați cu encefalopatie severă.
• Alte purgative, inclusiv soluțiile care conțin polietilen glicol (PEG) pot fi eficiente la
pacienții cu encefalopatie severă.
Antibioticele.
• Neomicina şi alte antibiotice (ex: metronidazol, vancomicina orală,
paromomicina, chinolone) sunt agenți de a doua linie.
• scad concentrația bacteriilor amonioformatoare.
• Doza de neomicină = 250-1000 mg oral de 2-4 ori / zi.
• Reactii adverse la neomicină: ototoxicitate și nefrotoxicitate.
• Rifaximina este un antibiotic neabsorbabil ce scade nivelul de bacterii
colonice amonioformatoare, ceea ce determină o îmbunătățire a
simptomelor de encefalopatie hepatică.
Restricția proteică.
• Dieta cu conţinut scăzut proteic a fost recomandată în trecut pentru
pacienţii cu ciroză.
• Nivelurile ridicate ale aminoacizilor aromatici din proteinele de
origine animală pot duce la creșterea nivelurilor sanguine de
neurotransmitatori falşi, tiramină și octopamine, cu agravarea
simptomelor de encefalopatie.
• Restricția proteică este rareori necesară la pacienții cu simptome de
encefalopatie cronică.
• Mulţi pacienţi cu ciroză au malnutriție protein-calorică, restricția
aportului de proteine agravând, astfel, malnutriția.
Recomandări nutriţionale.
• Aportul zilnic de energie = 35-40 kcal/kg greutatea corporală ideală.
• Consumul zilnic de proteine = 1,2-1,5 g/kg/zi. 
• Mesele mici sau suplimentele nutritive lichide trebuie distribuite uniform pe
parcursul zilei și ar trebui să fie oferită o gustare târzie.
• Suplimentarea orală BCAA (branched chain amino acids, aminoacizi cu catenă
ramificată de tip leucina, izoleucina și valina) permite aportul de azot recomandat
care trebuie realizat și menținut la pacienții cu intoleranță la proteinele
alimentare.
• BCAA orali: agenţi alternativi sau suplimentari pentru tratarea pacienților care nu
răspund la terapia convențională.
• LOLA (l-ornitin-l-aspartat) i.v: agent alternativ sau suplimentar pentru tratarea
pacienților care nu răspund la terapia convențională.
Alte manifestări ale cirozei.

oboseală, anorexie, pierdere în greutate şi atrofie musculară.

Manifestările cutanate: icterul, angioamele stelate, eritemul palmar,
unghiile albe, dispariția lunulei și clubbingul digital, mai ales în sindromul
hepatopulmonar.
Pacienții cu ciroză pot avea o conversia crescută a steroizilor androgenici
în hormoni estrogeni la nivelul țesutului cutanat, adipos, mușchi și os,
astfel pacienţii de sex M pot dezvolta ginecomastie și impotenţă.
• Pierderea parului axilar și pubian se poate remarca atât la bărbaţi cât şi la
femei.
• Hiperestrogenemia poate explica angioamele cutanate și eritemul palmar.
Manifestări hematologice.
• Anemia poate rezulta din deficitul de acid folic, hemoliză sau
hipersplenism.
• Trombocitopenia este secundară hipersplenismului și nivelurilor scăzute
de trombopoietină.
• Coagulopatia rezultă din producția hepatică scăzută de factori de
coagulare.
• Când colestaza este prezentă, mai puține micelii ajung în intestinul subțire
ducând la scăderea absorbției de vitamină K, ceea ce determină scăderea
producției hepatice a factorilor II, VII, IX și X.
• Pacienții cu ciroză pot prezenta fibrinoliză și coagulare intravasculară
diseminată.
Manifestările pulmonare și cardiace.
• Pleurezia și ascensionarea diafragmului determinate de ascita masivă pot altera
funcțiile de ventilație-perfuzie.
• Edemul interstițial sau dilatarea precapilară a vaselor pulmonare pot reduce
capacitatea de difuziune pulmonară.
• Pacienții pot prezenta un sindrom hepatopulmonar (SHP) care este o complicaţie
potenţial progresivă și letală
- anastomozele arteriovenoase pulmonare realizează șunturi arteriovenoase.
- platipnee (dispnee care se agravează în ortostatism și se ameliorează în clinostatism)
- ortodeoxie (hipoxemie instalată la schimbarea poziției din clinostatism în ortostatism)
- sindromul trebuie să fie luat în considerare la orice pacient cu ciroză care prezintă
desaturaţia oxigenului.
• Diagnosticul SHP: ecocardiografie cu contrast (după injectare de ser fiziologic agitat), se
observă bule ce apar tardiv în atriul stâng.
• PaO2 lor este < 70 mm Hg.
• Unele cazuri de SHP pot fi corectate prin transplant hepatic.

• Hipertensiunea portopulmonară (HTPP) este o altă complicație ce se poate observa la

pacienții cu ciroză.
- Etiologia acesteia este necunoscută.
- HTPP este definită de prezența unei presiuni medii în artera pulmonară mai mare de 25 mm
Hg în condiţiile unei presiuni pulmonare capilare normale.
- Ecocardiografia Doppler este efectuată de rutină, ca parte a evaluării pretransplant hepatic
pentru a exclude dezvoltarea HTPP.
- O presiune pulmonară medie mai mare de 35 mm Hg crește semnificativ riscul de
transplant de ficat.
- Pacienții care dezvoltă HTPP severă pot necesita terapie medicală agresivă pentru a stabiliza
presiunile arteriale pulmonare şi pentru a scădea riscul de mortalitate perioperatorie.
• Carcinomul hepatocelular și colangiocarcinomul.
Carcinomul hepatocelular (HCC)
• 10-25% dintre pacienții cu ciroză.
• Apare în mod tipic cu o frecvență de 3% dintre pacienți pe an, atunci când etiologia
cirozei este hepatita B, hepatita C sau alcoolul.
• Mai frecvent la pacienții cu hemocromatoză ereditară sau la cei cu deficit de alfa-1
antitripsină
• mai puțin frecvent în colangita biliară primara și în boala Wilson.
• Scintigrafia hepatobiliară poate ajuta la planificarea tratamentului prin embolizare la
pacienții cu HCC, atunci când datele clinice și de laborator nu sunt suficiente. Această
metodă are și capacitatea de a estima rezervele funcționale hepatice și distribuția
segmentară a ariilor funcționale la pacienții cu ciroză hepatică.
• Colangiocarcinomul apare la aproximativ 10% dintre pacienții cu colangită sclerozantă
primară. Diagnosticul precoce al HCC este important, deoarece poate fi curabil prin
rezecție hepatică sau transplant hepatic.
Evaluarea severității cirozei
• Cel mai frecvent instrument de prognostic utilizat la pacienții cu ciroză
a fost sistemul Child-Turcotte-Pugh (CTP).
• Child și Turcotte au introdus pentru prima dată sistemul în 1964, ca un
mijloc de a stabili mortalitatea operatorie asociată cu chirurgia
șuntului portocav. Sistemul a fost revizuit de Pugh în 1973.
• Scorul CTP prezice speranța de viață la pacienții cu ciroză avansată.
• Un scor CTP de 10 sau mai mare este asociat cu un risc de 50% de
deces în decurs de 1 an.
 Scorul Child-Turcotte-Pugh
Variabila clinică 1 punct 2 puncte 3 puncte
Encefalopatie absentă grad 1-2 grad 3-4
Ascită absentă mică moderată sau mare
Bilirubina (mg/dL) <2 2-3 >3
Bilirubină în CBP* sau CSP** <4 4-10 10
(mg/dL)
Albumina (g/dL) >3.5 2.8 - 3.5 < 2.8
Timpul de protrombină < 4 s sau INR < 1.7 4-6 s sau INR 1.7-2.3 >6 s sau INR >2.3
(secunde sau INR)
*CBP = ciroza (colangita) biliară primitivă 
**CSP = colangita sclerozantă primitivă
CHILD A = 5-6 p, CHILD B = 7-9 p, CHILD C = 10-15 p 
• Din 2002, pentru evaluarea severităţii bolii hepatice se foloseşte
scorul MELD (Model for End-Stage Liver Disease), care are avantajul
de a include și funcția renală (creatinina).

• Formula : MELD = 3.78×ln[serum bilirubin (mg/dL)] + 11.2×ln[INR] +

9.57×ln[serum creatinine (mg/dL)] + 6.43
• există aplicații pe calculator care generează automat rezultatul după
ce sunt introduse valorile parametrilor respectivi.
• Pacienții pot avea un scor MELD de 6-40 puncte.

• Rata mortalității la 3 luni asociată cu scorul MELD este următoarea:

2,9% pentru un scor MELD < 9

7,7% pentru un scor MELD = 10-19
23,5% pentru un scor MELD = 20-29
60% pentru un scor MELD = 30-39
81% pentru un scor MELD > 40
Tratament
• Tratamentele medicale specifice:
prednison și azatioprină pentru hepatita autoimună,
interferon și alți agenți antivirali pentru hepatita B și C,
flebotomie pentru hemocromatoză,
acidul ursodeoxicolic pentru colangita biliară primară,
trientina și zinc pentru boala Wilson.
• Aceste terapii devin mai puțin eficiente odată ce modificările caracteristice
cirozei, mai ales în etapa decompensată, s-au instalat.
• În ciroză, tratamentul are ca scop gestionarea complicatiilor pe măsura ce acestea
apar. Sângerarea variceală, ascita și encefalopatia hepatică sunt printre cele mai
grave complicații apărute la pacienții cu ciroză.
Deficienţa de zinc.
• frecventa la pacienții cu ciroză.
• sulfat de zinc oral 220 mg, X 2/zi poate ameliora disgeuzia și poate
stimula apetitul.
• În plus, zincul este eficient în tratamentul crampelor musculare și este
o terapie adjuvantă pentru encefalopatie hepatică.
Pruritul.
• manifestare comună în bolile hepatice colestatice (ex: colangita biliară primară)
și în bolile hepatice cronice noncolestatice (ex: hepatita C).
• Cu toate că nivelurile crescute de acizi biliari au fost considerate a fi cauza
pruritului, opioidele endogene sunt mai susceptibile de a fi pruritogene.
• Pruritul uşor: antihistaminice și crema cu lactat de amoniu topic.
• Colestiramina: tratamentul principal pentru pruritul din bolile hepatice.
• Alte medicamente: difenhidramina, hidroxizinul, acidul ursodeoxicolic, doxepina
și rifampicina.
• Naltrexona poate fi eficace, dar este adesea prost tolerată.
• Gabapentina este o terapie nesigură.
• Prurit sever: terapie cu lumină ultravioletă sau plasmafereza.
Hipogonadismul.
• Unii pacienți de sex M suferă de hipogonadism.
• simptome severe: preparate topice de testosteron (dar siguranța și
eficacitatea lor nu este bine studiată)
• În mod similar, utilitatea și siguranța tratamentului cu hormoni de
creștere rămâne neclară.
Osteoporoza.
• Suplimentarea cu calciu și vitamina D este importanta la pacientii cu
risc crescut de osteoporoză, în special la pacienții cu colestază cronică
sau ciroza biliară primară și pacienții tratați cu corticosteroizi pentru
hepatită autoimună.

Vaccinarea.
• Pacienții cu boli hepatice cronice ar trebui să fie vaccinaţi pentru a fi
protejați împotriva hepatitei A.
• Alte măsuri de protecție: vaccinarea împotriva gripei și pneumococului.
 
Hepatotoxicitatea medicamentoasă la pacientul cu ciroză:
• Anti-inflamatoarele nesteroidiene (AINS)
• Izoniazida
• Acidul valproic
• Eritromicina
• Amoxicilina-clavulanat
• Ketoconazolul
• Clorpromazina
• Ezetimib
• Statinele
Analgezicele.
• Utilizarea analgezicelor la pacienții cu ciroză poate fi problematică.
• Cu toate ca acetaminofenul în doze mari este un hepatotoxic bine-
cunoscut, este permisă utilizarea sa la pacienții cu ciroză în doze de
până la 2000 mg pe zi.
• Utilizarea AINS poate predispune pacienții cu ciroză la hemoragii gastro-
intestinale.
• În plus, la pacienții cu ciroză decompensată există un risc de insuficiență
renală indusă de AINS, probabil datorită inhibării prostaglandinelor și
scăderii fluxului sanguin renal.
• Analgezicele opioide nu sunt contraindicate, dar trebuie utilizate cu
precauție la pacienții cu encefalopatie hepatică pre-existentă.
Alte medicamente.
• Antibioticele aminoglicozidice sunt considerate nefrotoxice la
pacienții cu ciroză și trebuie evitate.

• În general, la pacienții cu ciroză ar trebui să fie utilizate doze mai mici

de medicamente, în special la cei cu disfuncție hepatică semnificativă.
• IPP și blocantele histaminice tip 2 trebuie utilizate numai pentru
cazuri bine selecţionate, deoarece acestea pot duce la infecții grave în
cazul pacienților cirotici.