LIPOPROTEINELE

LIPOPROTEINELE
 Lipidele provenite din dietă (exogene) şi lipidele sintetizate
endogen sunt transportate la ţesuturi fie în vederea
utilizării fie a stocării. Deoarece sunt compuși înprincipal
hidrofobi, circulația lipidelor în plasmă nu se poate realiza
în formă liberă, ci în combinație cu proteine, formând
particule lipoproteice care sunt hidrosolubile.

 Lipoproteinele sunt particule aproximativ sferice formate

din:
- un strat de suprafață ce conține lipide amfipatice
(fosfolipide și colesterol liber) și proteine numite
apolipoproteine. lipidele sunt orientate cu partea hidrofilă
spre exterior şi partea hidrofobă spre interior.
- miez – trigliceride si colesterol esterificat (lipide hidrofobe)
CLASIFICAREA LIPOPROTEINELOR
 Lipoproteinele pot fi separate in 4 clase prin ultracentrifugare (dupa continutul in
proteine – densitate) sau prin electroforeza (dupa incarcarea eletrica).
 În ordinea crescătoare a densității și descrescătoare a dimensiunilor, cele 4 clase de
lipoproteine sunt:
- chilomicronii (CM)
- VLDL (very low density lipoproteins)
- LDL (low density lipoproteins)
- HDL (high density lipoproteins)
Pe langa lipoproteine, in plasma se gasesc si acizi grasi liberi legati de albumina; sunt
eliberaţi din țesutul adipos (în conditiile in care este favorizata lipoliza) şi
transportaţi în plasmă, către țesuturi.
APOPROTEINELE
Există cinci clase de apoproteine (A, B, C, D, E), unele dintre ele conținând mai
multe subtipuri. Apoproteinele îndeplinesc diverse roluri:
Contribuie la solubilizarea particulelor lipoproteice în plasma.
Unele sunt componente structurale ale lipoproteinelor si nu pot fi indepartate,
altele sunt transferate liber intre lipoproteine.
Sunt activatori ai unor enzime implicate în metabolismul LP:
- apo C-II activează LPL (lipoprotein lipaza);
- apo A-I activează LCAT (lecitin-colesterol-acil-transferaza);
Sunt liganzi pentru receptori implicați în captarea celulară a LP:
- apo B-100 este ligand pentru receptorul LDL;
- apo E este ligand pentru captarea chilomicronilor remanenți și a IDL.
CHILOMICRONII
 Se formeaza in celula intestinala.
 Transporta lipidele alimentare catre tesuturile periferice.
 Contin trigliceride (cca. 90%) iar restul de 10% este constituit
din colesterol liber si esterificat, fosfolipide, vitamine
liposolubile precum si din apo B-48, apo C, apo E.
 Dupa actiunea enzimelor pancreatice (lipaza, colesterol
esteraza, fosfolipaza A2) produșii de digestie sunt absorbiți în
enterocite, unde are loc resinteza lipidelor inițiale:TG, colesterol
esterificat, fosfolipide. Acestea se combină cu apo B-48 și
formează CM.
 Aceste particule sintetizate in enterocite se numesc CM
nascenti si sunt secretate in vasele limfatice de unde ajung in
circulatia sanguina sistemica. In sânge, primesc apo C şi apo E de
la particulele HDL și devin CM maturi
CHILOMICRONII
 Încapilarele din unele țesuturi extrahepatice (muşchi scheletic, ţesut adipos,
miocard, glanda mamară în lactaţie), CM sunt supuşi acţiunii lipoprotein lipazei
(LPL), enzimă situată pe suprafaţa luminală a celulelor endoteliale si ancorată prin
lanțuri polizaharidice de heparan sulfat.

 În
prezența cofactorului său activator, apo C-II, de pe suprafata CM, LPL
hidrolizează o parte importantă din TG din CM, rezultând acizi grași și glicerol.
CHILOMICRONII
Acizii grași rezultati sunt fie stocați sub formă de trigliceride în țesutul adipos
fie degradati, cu eliberare de energie, în mușchiul scheletic și miocard. O
mică parte din acizii grași rezultați în urma acțiunii LPL sunt eliberați în
sânge, unde circulă spre alte țesuturi, fiind transportați de albumină.
Glicerolul rezultat este eliberat în sânge și preluat de către ficat, pentru a fi
folosit în sinteză de TG sau gluconeogeneză.
CM care rezulta dupa pierderea TG sub actiunea LPL se numesc CM
remanenți. Acestia sunt mai densi si mai mici si cedează apo C particulelor
HDL, rămânând cu apo B-48 și apo E.
Sub această formă sunt recunoscuţi de receptori specifici pentru apoE, iar la
nivelul polului sinusoidal al membranei hepatocitului este „ancorată” lipaza
hepatică (HL) care are dublu rol: (1)- acţionează ca un ligand pentru
lipoproteine şi (2)- hidrolizează TG şi FL încă prezente în CM remanenţi.
Colesterolul din CM remanenți are un efect de inhibiție a sintezei de colesterol
în hepatocite, la nivelul HMG-CoA reductazei; astfel se explică faptul că o
dietă bogată în colesterol determină scăderea sintezei endogene hepatice a
acestui lipid.
CHILOMICRONII
VLDL (VERY LOW DENSITY
LIPOPROTEINS)
 VLDL (pre-ß-lipoproteine)
 VLDL (lipoproteine cu densitate foarte mică)
se sintetizează în hepatocit ca VLDL nascente;
se aseamănă structural cu CM, în sensul că şi
aceste particule conţin în principal TG
(sintetizate la nivel hepatic) şi concentraţii
mici de colesterol esterificat şi fosfolipide.

 VLDL nascente conțin inițial, pe lângă lipide,

apo B-100. După secreția de către hepatocite
în circulația sanguină, primesc de la HDL apo
C și apo E și devin VLDL mature.
VLDL
 În capilarele din unele țesuturi extrahepatice, lipoprotein lipaza (activată de
apo C-II) degradează o parte din TG din VLDL, acizii grași rezultați fiind în
mare parte captați în țesuturile respective pentru a fi degradați ca sursă de
energie (în mușchiul scheletic, miocard) sau depozitați sub formă de TG (în
țesutul adipos).
 Apoi, particula VLDL cedează apo C înapoi particulelor HDL.
Particulele care rezultă sunt mai mici și mai dense și se numesc VLDL
remanente sau IDL (LP cu densitate intermediară). Comparativ cu VLDL, IDL
conțin o cantitate mai mică de TG și proporțional mai mult colesterol, iar
dintre apoproteine conțin apo B-100 și apo E.
 La nivel hepatic:
- IDL pierde ApoE (transferata pe HDL)
- lipaza hepatica degradează majoritatea TG conținute încă în IDL.
Aceste modificari duc la formarea particulelor lipoproteice cu densitate
scazuta LDL (low density lipoproteins)
VLDL
VLDL – FICATUL GRAS
Desi in mod normal TG nu se acumuleaza in ficat ci sunt
exportate ca VLDL, exista o situatie patologica numita
steatoza hepatica (ficat gras).
Daca initial procesul este reversibil, in timp, si daca
factorul cauzator persista poate evolua spre afectare
grava a ficatului (ciroza hepatica)
FICATUL GRAS (STEATOZA
HEPATICA)
Cauze:
1. Sinteza crescuta de TG in hepatocite
 concentrații crescute de acizi grași liberi în plasmă (lipoliza
accentuata, dieta bogata in lipide)
 Perturbarea balanței dintre degradarea acizilor grași și sinteza
trigliceridelor (ex. alcoolism)

2. Incapacitatea formarii de particule VLDL

 Blocaj de asamblare intre apoproteine si lipide
 Sinteza proteica scazuta, inclusiv de apoproteine.
LDL (LOW DENSITY
LIPOPROTEIN)
Particulele rezultate din IDL sunt bogate în colesterol (predominant
esterificat) si conțin cantități foarte mici de TG, iar dintre
apoproteine au numai apo B- 100. Acestea se numesc LDL –
lipoproteine cu densitate scazuta.
LDL contine Apo B100, proteina netransferabila, care serveste pentru
recunoasterea particulei de catre receptorii celulari. De menționat
că, pe parcursul conversiei VLDL în LDL, are loc o modificare a
conformației spațiale a apo B-100, astfel încât domeniul de
recunoaștere de către receptorul LDL este expus pe suprafață.
Dupa fixarea LDL pe receptor se formeaza complexul receptor-LDL
care este captat si internalizat prin mecanismul de endocitoza
mediata de receptor.
LDL
 Dupa intrarea in celula se formeaza un endozom care ramane liber
de receptori (sunt reciclati) si fuzioneaza cu lizozomii unde
particulele LDL sunt degradate la : cholesterol, acizi grasi,
fosfolipide, aminoacizi (proveniti din B100). Mecanismul este
similar pentru preluarea si degradarea CM si HDL la nivel hepatic.
 Așadar, receptorul LDL recunoaște doi liganzi: apo E (prezentă pe
suprafața CM remanenți și a IDL) și apo B-100 de pe suprafața LDL.
Din acest motiv mai este numit receptor apo B-100/E.
 Deficitul genetic al acestui receptor duce la boala numită
hipercolesterolemia familială, boala ce se manifestă prin reducerea
marcată a captării particulelor LDL, acumularea acestora în exces în
plasmă și creșterea semnificativă a riscului de dezvoltare a
aterosclerozei și bolilor cardiovasculare.
LDL
LDL
Colesterolul ajuns intracelular prin intermediul particulelor LDL este utilizat de celule pentru refacerea
membranelor celulare şi subcelulare, în cortisuprarenală şi gonade este precursorul hormonilor steroizi, iar în piele
este precursoul vitaminei D3.
In ceea ce priveste Colesterolul adus la ficat de CM, IDL, LDL, HDL si cel dus la tesuturi de LDL, acesta va influenta

sinteza intracelulara de colesterol astfel:

- Inhiba sintezei de novo a colesterolului în celulă, prin represia HMG-CoA reductazei (enzima reglatorie din
calea de sinteză a colesterolului) drept consecinta, o celulă care primește colesterol din plasmă își va reduce sinteza
de colesterol.
 Reduce sintezei de noi receptori LDL prin represia genei. Are loc un fenomen de „down regulation” – scaderea
numărului de receptori LDL de pe suprafaţa celulelor ce nu va permite captarea de noi particule LDL, prevenind
supraincarcarea celulei cu colesterol.
 Colesterolul rămas în exces față de necesitățile tisulare de moment este esterificat sub
acțiunea unei enzime numită ACAT (acil-CoA colesterol acil transferaza) și depozitat temporar
în citoplasmă. Enzima ACAT este activată de către colesterol.
HDL (HIGH DENSITY
LIPOPROTEIN)
 Particulele lipoproteice HDL sunt sintetizate in intestin si ficat sub
forma nascenta care este discoidala. Ele contin proteinele Apo AI
(activator al LCAT) si Apo AII (inhibitor al lipoprotein lipazei hepatice).
 Colesterolul prezent la suprafata membranelor celulare este preluat
de HDL nascent si esterificat de catre LCAT (lecitin colesterol acil
transferaza) activata de Apo AI la suprafata particulei. Prin
esterificare colesterolul este transferat si sechestrat in miezul
hidrofob al particulei nemaiputand fi transferat altor celule.
HDL
 Transferul colesterolului din țesuturi spre HDL este mediat de o
proteină membranară numită ABC-1 (ATP-binding cassette
transporter-1) – transportă colesterolul utilizând energia rezultată
din hidroliza ATP.
HDL

Dupa actiunea LCAT, colesterolul esterificat care rezultă este în întregime
nepolar și migrează spre centrul particulei HDL, formând un miez hidrofob
→ particula HDL devine sferică și se numește HDL3 sau HDL matur.


Pe masura ce sub actiunea LCAT continutul de colesterol esterificat creste,
acesta migreaza spre miezul particulelor care devin mai mari si si mai bogate
in colesterol (mai putin dense). Acestea particule se numesc HDL2.


HDL2 sunt transportate spre ficat, unde se cuplează cu receptori numiți
SRB1 (scavenger receptor class B1). Colesterolul esterificat din miezul
particulei este captat selectiv în celula hepatică, dar particula HDL nu este
internalizată, ci rămâne în sânge și redevine HDL3 (în urma scăderii
conținutului de colesterol), urmând să reînceapă ciclul.
HDL
 S-a dovedit ca pe langa transferul colesterolului
intre celule si HDL, exista si un interschimb de lipide
intre particulele lipoproteice circulante prin
intermediul unei proteine numita cholesterol ester
tranfer protein (CEPT). Acest transfer se realizeaza
in timpul transformarii: CM nascent in CM matur si a
VLDL matur in LDL. Scopul acestui transfer este:
- Imbogatirea VLDL si (indirect a) LDL in cholesterol pe
care acesta din urma il livreaza tesuturilor.
- Preluarea de TG si mai ales de fosfolipide care sa
mareasca suprafata particulei de HDL si deci
capacitatea ei de transport.
HDL
 În ficat, colesterolul esterificat adus de către HDL este hidrolizat sub acțiunea colesterol
esterazei → colesterolul liber este secretat în căile biliare ca atare sau, în mare parte, după
transformare în acizi biliari.
 Acizii biliari ajung impreuna cu bila in intestin si o parte sunt reabsorbiti (circuit entero-hepatic)
iar o parte vor fi eliminați în materiile fecale. Aceasta este principala cale de eliminare a
excesului de colesterol din organism, iar particulele HDL au o contribuție majoră în cadrul
acestui proces.
PERTURBAREA PROFILULUI
LIPIDIC - ATEROSCLEROZA
 Daca majoritatea celulelor prezinta receptori reglabili pentru
colesterol, exista celule, asa cum sunt macrofagele care contin
receptori “scavager” (scavenger receptors class A – SR-A) ce au
urmatoarele caracteristici:
- preiau cantitati nelimitate de cholesterol deoarece nu prezinta
fenomenul de saturatie (nu suferă fenomenul de „down
regulation”)
- au afinitate mare recunoscand si preluand rapid particule LDL
modificate la nivelul B100 (oxidare, glicozilare, acetilare)
 Ca urmare, aceste celule se încarcă cu cantităţi mari de esteri de
colesterol, transformându-se în „celule spumoase” („foam cells”).
Aceste celule se acumulează în spaţiul subendotelial arterial, unde
inițiază și întrețin un focar inflamator, prin atragerea de noi
monocite și alte celule inflamatorii
PERTURBAREA PROFILULUI
LIPIDIC - ATEROSCLEROZA
 Intr-o etapa ulterioara are loc migrarea în spațiul
subendotelial și proliferarea celulelor musculare
netede din tunica medie a peretelui arterial. Toate
aceste modificări duc la formarea plăcii de aterom,
care prezintă în interior miezul lipidic şi celulele
inflamatorii iar la exterior este acoperită cu ţesut
fibros.

 Această placă determină in timp rigidizarea peretelui

vascular și îngustarea lumenului, cu scăderea fluxului
de sânge prin vasul respectiv (ischemie) și reducerea
oxigenării ţesuturilor irigate de aceste vase (hipoxie
tisulară).

 Pe de alta parte, capsula fibroasa poate sa se fisureze

declansand formarea trombilor care pot bloca partial
sau total lumenul vascular cu stoparea aportului de
oxigen la tesuturi, ceea ce are drept consecinta
necroza tesutului irigat de acel vas (ex. infarc de
miocard).