Terapia biologica

Definitie
• Utilizarea de materiale biologice, celule sau produsi
celulari, care actioneaza direct asupra proliferarii
celulare sau a diferentierii celulare sau care
modifica raspunsul gazdei impotriva celulelor
canceroase.
• Poate ucide celulele canceroase sau poate stopa
dezvoltarea lor sau poate imbunatati raspunsul
imun al gazdei impotriva tumorii (cresterea
numarului sau a eficacitatii celulelor
„imunocompetente, efectorii”).
Istoric
 Toxina Coley

Remisiunea complete a unui sarcom la un pacient dupa

2 episode de erizipel produs prin inocularea cu
streptococcus pyogenes

William Coley, 1893

 Raspunsul imun
• Componenta aferenta
– Limfocite T si B – recunosc antigenele celulelor tumorale –
celule prezentatoare de antigene
• Centrul imun
– Organe limfoide
• Componenta eferenta (efectoare)
– Celule active (efectorii): limfocite T helper, limfocite T
citotoxice, celule natural killer (NK), limfocite killer activate,
limfocite infiltrative tumorale (TILs), macrofage
– anticorpi – produsi de limphocitele B
– cytokine - produse de limphocite si monocite
 Raspunsul imun

• Limfocitele T indeplinesc functii complexe atat de efector al raspunsului

imun celular, cat si de reglator al raspunsului imun prin factorii umorali
secretati - limfokine. Acestea au următoarele funcții: regleaza raspunsul
imun, lizeaza celulele care exprima molecule nonself pe suprafata lor si nu in
ultimul rand mediaza reactiile de hipersensibilitate intarziata.
• Limfocitele B participa la raspunsul imun umoral specific -
anticorpi
• Celulele "Natural-killer" (NK) mediaza citotoxicitatea naturala
(innascuta), independenta de anticorpi, intervenind direct in
eliminarea celulelor tumorale si a celor infectate viral.
 Imuno-editarea (cei trei E)

Eliminare Echilibu Evadare

Imunosupravegherea Cancer Progresia
cancerului dormant cancerului
Imunoterapia
Chiara di Tucci et al – Journal of Gynecologic Oncology – may 2019
 Imunoterapia activa

• Principiu – sa determine un raspuns imun al gazdei impotriva

tumorii
• Depinde de capacitatea imuna a gazdei si de capacitatea tumorii de
a induce un raspuns imun
 Imunoterapia activa nespecifica

• locala
– Raspuns imun imediat indus prin injectarea locala a unor derivate bacteriene
– Exemple: injectii intratumorale sau intracavitare (vezica urinara) (BCG, C.
parvum, citokine)
• sistemica
– Stimularea nespecifica cu interferon si/sau interleukina 2 (melanom). Rectiile
inflamatorii sunt induse fie direct, fie prin eliberarea de mediatori (IL-6);
aceste reactii inflamatorii pot fi de asemenea directionate impotriva
anumitor celule tumorale.
 Imunoterapia activa specifica

• Vaccinarea cu celule tumorale autologe sau heterologe.

• Suprafata celulara a acestor celule tumorale este modificata prin
infectarea cu virusuri apatogene in asa fel incat sa fie recunoscute de
catre sistemul imun al gazdei, sau aceste celule tumorale sunt
preparate prin incubare impreuna cu celule potente prezentatoare
de antigene (celule dendritice) si administrate apoi pacientului.
• Cele doua metode se pot combina si se afla deja in etapa de teste
clinice sub denumirea de ASI therapy (terapie imuna activa specifica)
(cancer de colon)
Imunoterapia activa specifica

• Capacitatea tumorii de a exprima antigene este foarte

importanta
• Vaccinarea cu proteine specifice tumorale determina raspuns
imun celular (celule T), dar pana in prezent nu au fost
obtinute rezultate utile si dependenta de anumite
subtipuri HLA limiteaza administrarea
 Imunoterapia activa
• Stimuleaza sistemul imunitar al gazdei pentru a determina un
raspuns imun impotriva tumorii
– Raspuns intarziat
– Efect de lunga durata
– Induce memorie imuna
– Eficienta redusa in cazul pacientilor imunodeprimati
• Vaccinuri
– Peptide si proteine
– Celule dendritice
– Acizi nucleici
– Vectori virali sau bacterieni
 Imunoterapia pasiva

• Administrarea de limfocite ce distrug celulele tumorale,

expandate in vivo sau in vitro (LAK = lymphokine-activated
killer cells = celule killer activate prin limfokine, TIL = tumor-
infiltrating lymphocytes = limfocite infiltrative tumorale)
 Imunoterapia pasiva

• Administrarea anticorpilor impotriva antigenelor

specifice tumorii. Acesti anticorpi fie au un efect
citotoxic direct, fie induc un raspuns imun specific prin
anticorpi anti-idiotip sau inhiba indirect diviziunea
celulara prin blocarea semnalelor factorului de
crestere.
• Aceasta forma de terapie poate deveni foarte
importanta in viitor, deoarece este directia principala
in cercetarile stiintifice actuale.
 Imunoterapia pasiva
• Administrarea componentelor sistemului imunitar produse exogen
sau manipulate pentru a promova un raspuns imunitar anti-tumoral
– Raspuns imediat
– Efect de scurta durata
– Nu induce memorie imuna
– Are efect si pentru pacientii imunodeprimati
• Terapie adoptiva celulara
• Anticorpi
– Anticorpi bispecifici activatori ai celulelor T - Bispecific T cell activation
antibodies (BiTE)
– Inhibitori ai punctelor de control imune - Immune ceckpoint inhibitors
• Citokine
Imunomodularea
• Terapie nespecifica pentru a creste imunocompetenta generala, de
exemplu - inhibitori ai IDO-2,3-deoxigenazei cu indoleamina,
inhibitori ai ciclooxigenazei COX-2
 Activarea la nivelul celulelor T – CTLA-4
(cytotoxic T lymphocyte-associated protein)
Blocada CTLA-4
 Rolul PD-1 in activarea celulelor T
Inhibition

PD-1
PD-L1 PD-L2 PD-L2
PD-1 PD-L1
Activated APC/Tumor cell Inactivated
cytotoxic T cell cytotoxic T cell

• PD-1 (programmed cell death receptor 1 = receptorul mortii celulare programate) este
o cale importanta pentru punctele de control imunitar implicate în inhibarea
raspunsului imun mediat de celulele T.
• Celulele tumorale pot inhiba activitatea limfocitelor T exploatand calea PD-1 prin
intermediul liganzilor sai, PD-L1 si PD-L2
• PD-L1 si PD-L2 se leaga de receptorul PD-1 de pe suprafata limfocitelor T pentru a le
inactiva, permitand astfel celulelor tumorale sa evite raspunsul imun.
Blocada PD-1
Incarcatura mutationala
 Chimioterapia

Textul dvs.
aici

Chimioterapia are potentialul de a creste prezentarea antigenica, de a creste

imunogenicitatea tumorala, crescand astfel susceptibilitatea la atacul imun
Chimioterapia
 Instabilitatea genomica

Le DT, et al. J Clin Oncol. 2015;33(suppl): Abstract

LBA100.
D.T. Le The new england journal o f medicine 2015