Anemiile megaloblastice

Anemia B12-deficitară
Anemia prin deficit de acid folic
Definiție: Anemiile megaloblastice: rezultatul formării
ineficiente a eritrocitelor prin dereglarea multiplicării
eritrocariocitelor în măduva oaselor, din cauza sintezei scăzute a
acizilor nucleici
Epidemiologie: Anemia B 12-deficitară are o incidenţă mult mai joasă decît cea
fierodeficitară. Frecvenţa bolii variază în funcţie de regiunile geografice, fiind mult mai mare
(pînă la 0,13% din populaţie) în ţările populate de „rase nordice” (Olanda, Ţările Scandinave,
SUA, Canada) versus sudul şi estul Europei şi foarte redusă în Extremul Orient . Ea se
dezvoltă preponderent după vîrsta de 40-50 de ani şi foarte rar afectează persoanele pînă la
30 de ani. Nu se exclude faptul că această anemie este răspîndită în comparaţie cu datele
înregistrate. Nu este diagnosticată în toate cazurile probabil de aceea că medicii deseori,
fără a preciza diagnosticul, administrează tratamentul antianemic, cu folosirea şi a
Cianocobalaminei care după prima injecţie, transformă hematopoieza megaloblastică în
normoblastică şi în aşa mod dispare criteriul de bază de stabilire a diagnosticului de anemie
prin deficitul vitaminei B12 . Se dezvoltă cu aceeaşi frecvenţă la bărbaţi şi la femei . 
Anemia megaloblastică prin deficit de folaţi este frecvent atestată în ţările slab dezvoltate
economic , cu un nivelul scăzut de viaţă şi cu o alimentaţie insuficientă.
Anemia prin deficitul de acid folic se dezvoltă la persoanele de toate vîrstele şi cu aceeaşi
frecvenţă la bărbaţi şi la femei
Surse de vitamina B12 și acid folic
Clasificare:
 după formele etiopatogenice:
-Anemia B12-deficitară
-Anemia prin deficit de acid folic 
-Anemii megaloblastice de alte cauze (aciduria orotică, sindromul Lesch-
Nyhan, anemia megaloblastică cu răspuns la Tiamină)
Notă: anemii megaloblastice de alte cauze se înregistrează la copii.

 după gradul de anemizare:

-Gradul I – conţinutul de hemoglobină 91-110 g/l 
-Gradul II – conţinutul de hemoglobină 71-90 g/l 
-Gradul III – conţinutul de hemoglobină < 71 g/l
 Aspecte patogenetice:
 Vitamina B12 şi acidul folic nu se sintetizează în organism, ele fiind aduse cu alimentele. Absorbţia lor este activă; în
cazul vitaminei B12, ea are loc la nivelul ileonului şi este dependentă de cuplarea sa prealabilă cu o glicoproteină secretată de
stomac (factorul intrinsec Castle). Acidul folic este absorbit în jejunul proximal. Ficatul constituie locul principal de
depozitare al celor două vitamine (el conţine 1-5 mg de vitamina B12 şi 5-10 mg de acid folic); consumul zilnic relativ mic
(2,5 micrograme de vitamina B12 şi 5-100 micrograme de acid folic) face ca aceste depozite să fie suficiente timp de aproape 5
ani în cazul vitaminei B12, dar numai de cel mult 3 luni pentru acidul folic. Vitamina B12 precum şi acidul folic şi derivaţii
acestuia (folaţii) sunt necesari sintezei acizilor nucleici. Acţiunea vitaminei B12 se exercită indirect, prin intermediul
ciclului metabolic al folaţilor.
 Vitamina B12 (conţinând un ciclu tetrapirolic ca în hem, metalul fiind însă cobaltul) se prezintă sub două forme: ciancobalamina
şi hidroxicobalamina (după cum atomul de cobalt se leagă de gruparea "cian" sau de cea "hidroxi"). Acestea se transformă în
compuşi cu activitate de coenzime.
- Ciancobalamina este transformată în adenozilcobalamină (forma principală de depozit a vitaminei B12 în ţesuturi); aceasta
asistă metilmalonilmutaza în calea de degradare a acidului propionic prin ciclul Krebs. Absenţa vitaminei B12 blochează această
cale de degradare, acidul propionic se va acumula şi va cauza tulburări în metabolismul ţesutului nervos (se produce
demielinizarea prin efectul toxic asupra tecilor nervoase). Acumularea acidului propionic este răspunzătoare de eliminarea urinară a
ac. metilmalonic.
-Hidroxicobalamina este transformată în metilcobalamină (forma predominantă în circulaţia plasmatică); aceasta va prelua
grupările metil de la acidul folic de depozit şi le va transfera pe homocisteină, cu eliberarea formelor active metabolic de acid
folic (tetrahidrofalaţii).
Vitamina B12 (factorul extrinsec) se absoarbe numai în prezenţa factorului intrinsec (al lui Castle) secretat în stomac de
aceleaşi celule care secretă acidul clorhidric şi pepsina; complexul vitamina B12 - factor intrinsec este preluat de receptori specifici
pentru factorul intrinsec la nivelul ileonului terminal, unde are loc procesul de endocitoză în urma căruia vitamina B12 este preluată
de către transcobalamina plasmatică şi depozitată în ficat. De aici ea este "repartizată" pentru toate celulele organismului şi joacă
un important rol (indirect, prin intermediul folaţilor) în sinteza de ADN.
 Acidul folic, aflat îndeosebi în vegetalele verzi sub formă de poliglutamaţi, respectă un traseu
metabolic similar vitaminei B12. Nu necesită o proteină protectoare pentru absorbţie. Este
depozitat în ficat sub forme metilate, inactive. Disponibilitatea de forme active (tetrahidrofolaţi)
este asigurată în permanenţă prin intermediul activităţii coenzimatice a vitaminei B12. În lipsa
vitaminei B12, eficienţa ciclului folaţilor scade (se produce "capcana" metilfolatului), având urmare
încetinirea sintezei acizilor nucleici, element de bază în apariţia megaloblastozei.
 Ca atare, megaloblastoza poate avea două mecanisme de producere:
-fie absenţa disponibilităţii de acid tetrahidrofolic sub formă metilată;
-fie absenţa vitaminei B12, care impiedică producerea formelor active de folat.
 Deficienţa sintezei de ADN va avea următoarele consecinţe:
-o disproporţie cantitativă între ADN (sinteză încetinită) şi ARN (a cărui sinteză decurge normal);
-celulele nu pot parcurge numărul normal de diviziuni, creşte cantitatea de ADN şi talia celulară;
nucleul prezintă anomalii, rămâne mare şi cu aspect "tânăr", reticulat-perlat; apar mitoze atipice;
apare înmugurirea nucleului şi hipersegmentare (în seria albă), ca şi aspecte de cariorexis şi resturi
nucleare (corpi Jolly numeroşi). Sinteza ARN nefiind afectată, citoplasma se dezvoltă normal; în
consecinţă, se constată un asincronism de maturaţie nucleo-citoplasmatică (pe lângă aspectul
megaloblastic);
-eritropoeza este ineficientă, se produce o hiperplazie eritroblastică, dar cu un număr scăzut de
hematii în sânge (există o distrucţie intramedulară crescută a acestor celule).
-tulburările cantitative şi calitative amintite sunt prezente şi la seriile granulocitară şi
megacariocitară (ca de altfel şi la alte sisteme celulare, îndeosebi epiteliul tractului digestiv).
Etiologie:
Anemia B12 deficitară

 Aport insuficient al vitaminei B12 (malnutriţie severă prelungită, regimuri vegetariene absolute, nou-
născuţii de la mamele cu anemia B12-deficitară)
 Disociaţie inadecvată a vitaminei B12 din proteinele alimentare (gastrită atrofică, gastrectomie parţială cu
hipoclorhidrie) 
 Deficit ereditar de factorul intrinsec (factorul intrinsec absent sau funcţional anormal) 
 Atrofia sau pierderea sectorului mucoasei care produce factorul intrinsec (gastrectomia parţială şi totală,
distrucţia autoimună – maladia pernicioasă la adulţi şi juvenilă, cancer gastric, distrucţia de substanţe
chimice – arsuri, etanol nediluat etc.)
 Situaţii patologice în intestinul subţire (insuficienţă pancreatică, sindromul Zollinger-Ellison, diverticuloză,
stricturi, fistule, anastomoze, anse excluse, sclerodermie, pseudoobstrucţie, infestare cu botriocefal)
 Diminuarea sau absenţa receptorilor factorului intrinsec – intervenţii chirurgicale (rezecţia vastă a
ileonului, anastomoze jejunocolice sau gastrocolice)
 Patologii morfofuncţionale ale mucoasei intestinale (sprue, boala Crohn, enteropatia glutenică, ileită
tuberculoasă, afectare în limfoame) 
 Defect genetic al receptorilor factorului intrinsec şi al receptorilor post-factorului intrinsec (sindromului
Immerslund-Gräsbeck, deficit de transcobalamina II)
 Dereglări de transport plasmatic (deficit genetic al transcobalaminei II, transcobalamina anormală)
 Dereglări metabolice prin defecte enzimatice congenitale (deficit de metilmalonil – CoA mutază, deficit de
CH3-FH4 homocistein transferază etc.) şi prin analogi structurali ai vitaminei B12 (experimental):
cobaloxime, derivaţi cu substituiri amidice şi anilice).
Anemia prin deficit de acid folic

 Deficit nutriţional în cazul consumului numai al produselor vegetale prelucrate

termic şi în cazurile de alimentare insuficientă, la copii nou-născuţi alimentaţi
preponderent cu lapte de capră
 Cerinţele sporite ale organismului în acid folic (sarcina, multiparitatea cu interval
mic între sarcini, gemelaritatea)
 Consum sporit de acid folic pentru eritropoieza hiperactivă compensatorie la
persoanele cu anemii hemolitice, la pacienţii cu maladii mieloproliferative,
dermatite exfoliative (psoriazis)
 Destrucţia acidului folic în organism la persoanele care timp îndelungat folosesc
remedii anticonvulsive (Difenin, Fenobarbital etc.), tuberculostatice (Cicloserină,
Izoniazidă), anticoncepţionale orale etc.
 Folosirea medicamentelor antifolice (Metotrexat, Pentamidină*, Trimetoprim,
Triamteren*, Pirimetamină*)
 Dereglarea de absorbţie a acidului folic (enterită cronică, sprue tropicală,
sindromul de malabsorbţie, enteropatie glutenică, rezecţii vaste de jejun proximal,
malabsorbţie ereditară de foliaţi, consum de alcool, hepatite, ciroză hepatică
 Tablou clinic:
Anemia B12 deficitară
 Boala apare de obicei după vârsta de 45-50 de ani (în cazuri rare poate apare şi la vârste mai tinere). Simptomatologia cuprinde trei
sindroame principale de manifestări: anemic, gastroenterologic şi neurologic.
 Pe primul plan este o anemie progresivă şi severă: tegumentele devin foarte palide, adesea cu o nuanţă uşor gălbuie - galben-pai (din
cauza unui uşor icter hemolitic asociat); uneori există o hiperpigmentare, eventual cu zone de vitiligo. Sindromul anemic este răspunzător
de starea de oboseală, de ameţeli şi palpitaţii care pot să apară pe parcursul bolii. De menţionat însă că anemia, deşi severă, este în
general tolerată bine de către bolnavi (spre deosebire de alte tipuri de anemie cu grad similar de severitate). Starea de nutriţie este
bună, există o hepato- şi splenomegalie moderate; uneori există edeme (disproteinemice) şi febră ("metabolică", neinfecţioasă).
 Fenomenele digestive sunt caracteristice şi uneori pot preceda instalarea sindromului anemic:
-glosita Hunter începe de regulă pe marginile şi la vârful limbii, cu depapilare a mucoasei linguale prin lipsa de regenerare a epiteliului
lingual; se manifestă cu usturime şi dureri în limbă; limba este roşie, lucioasă cu aspect "lăcuit".
-uneori sunt prezente şi fenomene de atrofie a mucoasei faringo-esofagiene, cu jenă la deglutiţie (ca în sindromul Plummer-Vinson din
anemiile feriprive severe).
-mucoasa gastrică prezintă o atrofie netă, cu pliurile practic dispărute (la examenul radiologic şi mai ales endoscopic). Aclorhidria
gastrică histamino-rezistentă este foarte caracteristică şi condiţie obligatorie pentru diagnosticul de anemie Biermer; ea se exprimă prin
fenomene dispeptice: inapetenţă, dezgust pentru carne, plenitudine epigastrică, uneori greţuri cu vărsături cu miros fad (fără acid). În
aproximativ 6% din cazuri coexistă o polipoză gastrică.
 Fenomenele neurologice sunt şi ele foarte caracteristice bolii. Ele se datoresc degenerescenţei produse prin demielinizarea fibrelor albe
lungi (vitamina B12 având rol esenţial în sinteza meilinei) şi efectului toxic al acumulării de acid propionic. Se produce "sindromul neuro-
anemic" sau "mieloza funiculară" cu tulburări de sensibilitate (degenerescenţa cordoanelor posterioare ale măduvei, cu sindrom de tip
pseudotabetic), de coordonare a mişcărilor (degenerescenţa cordoanelor laterale) şi apoi motorii (degenerescenţa cordoanelor anterioare,
fascicolele piramidale). În cazuri grave se poate ajunge la forme neuro-psihice (tulburări de atenţie şi concentrare, agitaţie, stări
depresive, maniacale sau paranoide, halucinaţii auditive, tulburări afective, uneori demenţă). Sindromul neurologic se poate instala uneori
şi înaintea celui anemic.
 Alte manifestări: pot apare insuficienţă cardiacă, leziuni hepatice, leziuni pancreatice, atrofia şi friabilitatea părului etc
Anemia prin deficit de acid folic
 Sindromul anemic:
-astenie
-vîrteje
-acufene
-fosfene
-dispnee la efort fizic
-tahicardie
 Sindromul gastroentestinal:
-anorexie
-dureri epigastrale
-diaree
-uneori constipație
Investigații de laborator:
 Investigaţiile pentru confirmarea AM (investigaţii obligatorii)
-Analiza generală a sîngelui periferic, cu reticulocite şi cu trombocite
-Puncţia măduvei osoase (depistarea hematopoiezei megaloblastice)(se va efectua de hematologi) 
-Investigarea reticulocitelor la a 4-5-a zi de tratament cu Cianocobalamină pentru determinarea „crizei
reticulocitare” care confirmă definitiv diagnosticul de anemie B 12-deficitară. În cazurile de lipsă a „crizei
reticulocitare” care exclude anemia B12-deficitară, se indică Acid folic, şi la a 4-5-a zi de tratament, se cercetează
reticulocitele şi prezenţa „crizei reticulocitare” care confirmă diagnosticul de anemie prin deficit de acid folic
-Determinarea conţinutului de vitamină B 12 şi de concentraţie de homocisteină în serul sangvin (vitaminei B12 în
normă – 160-700 μg/l, homocisteina totală în normă 5-15 μmol/l) (în funcţie de posibilităţi – în prezent în Moldova nu
se efectuează)
-Determinarea conţinutului de acid folic în ser (în normă 3-16 μg/l) şi de eritrocite (în normă 95-570 μg/l) (în funcţie
de posibilităţi – în prezent în Moldova nu se efectuează şi nu este obligatoriu)

Analiza generală a sîngelui permite depistarea anemiei. Se observă micşorarea conţinutului de hemoglobină şi a
numărului de eritrocite. O importanţă deosebită o are studierea morfologică a eritrocitelor pe frotiul sangvin. Se
depistează macrocite, megalocite (pînă la 15 μm şi mai mult), hipercromia, anizocitoza, poichilocitoza, corpusculii
Jolly, inelele Kebot. Numărul de reticulocite este redus. Tabloul leucocitar se caracterizează prin leucopenie,
granulocite mai mari, cu tendinţa de hipersegmentare a nucleului. Trombocitele sunt moderat scăzute.
În măduva osoasă se depistează hematopoieza megaloblastică, cu o densitate celulară mare, şi creşterea
raportului eritrocite: granulocite – 1:1.
 Investigaţiile pentru determinarea cauzei AM (investigaţii obligatorii) 
-Examinarea fecalelor la botriocefal
-Radioscopia stomacului cu pasaj pe intestinul subţire
-Fibrogastroduodenoscopia

 Investigaţiile recomandabile:
-Analiza generală a urinei 
-Ureea, creatinina, bilirubina totală şi fracţiile ei, transaminazele, amilaza, glucoza în sînge
-Grupul sangvin şi Rh-factorul, în cazurile cu indicaţii pentru hemotransfuzie
-Examinarea la HIV/SIDA pînă la hemotransfuzie, cînd ultima va fi indicată
-Determinarea antigenelor hepatitelor B şi C pînă la hemotransfuzie, cînd ultima va fi indicate

În analizele biochimice se determină o hiperbilirubinemie moderată din contul fracţiei neconjugate, din cauza
hiperdestrucţiei moderate a eritrocitelor în măduva osoasă. Conţinutul de vitamină B 12 în ser este scăzut,
conţinutul de acid metilmalonic în ser – scăzut, conţinutul de acid folic în ser şi de eritrocite – scăzut.

 Investigaţiile suplimentare speciale :

-Trepanobiopsia măduvei oaselor (la necesitate) 
-Testul Ham (la necesitate)
-Analiza urinei la hemosiderină (la necesitate)
 Pancitopenie,
-Anizocitoza eritrocitelor (macrocite, schizocite)
-Poichilocitoza eritrocitelor (diferită formă)
-Corpusculi Jolly (rămășițe de nucleu)
-Inele Kebot (rămășițe de membrană nucleară)
-Hipercromia eritrocitelor
-Polisegmentarea nucleului neutrofilelor

Criza reticulocitară constatată la a 4-5-a zi de

administrare a v. B12
Tratament:
Principiile de tratament medicamentos în anemia B 12-deficitară:
 Principiile de tratament al anemiei B12-deficitară în condiţii de ambulatoriu şi în staţionar sunt
identice
 Metoda principală de tratament a anemiei B 12-deficitare constă în administrarea parenterală a
Cianocobalaminei în două etape: etapa de saturare a organismului cu vitamina B 12 şi etapa
tratamentului de menţinere
 Dacă este prezent sindromul neurologic zilnic, se administrează Cianocobalamină în doză de
1000 μg timp de 10 zile, după aceasta se folosesc dozele obişnuite de 500 μg pe zi. Dacă
sindromul neurologic lipseşte, mai întîi se indică Cianocobalamina în doze obişnuite
 Normalizarea hemoglobinei în majoritatea cazurilor are loc peste 4-6 săptămîni. După
normalizarea indicilor sangvini, se efectuează tratamentul de menţinere, care constă în
administrarea parenterală a Cianocobalaminei – o dată în săptămînă în doză de 500 μg, pentru
tot parcursul vieţii.
 Există două forme injectabile de vitamina B 12: Cianocobalamină şi Hidroxocobalamină*.
Hidroxocobalamina mai repede şi mai bine se include în metabolismul celulei şi mai uşor se
reţine în circulaţie datorită fixării mai puternice de proteinele tisulare şi transportatorii plasmatici.
Aceste priorităţi permit a administra Hidroxocobalamina în tratamentul de menţinere (cîte 500 μg
la 6-8 săptămîni).
 La persoanele care nu suportă Cianocobalamina în injecţii ori care refuză tratamentul parenteral
cu Cianocobalamină aceasta se administrează sublingval în doză de 1000 μg/zi în etapele de
saturare şi de menţinere
Principiile de tratament medicamentos în anemia prin
deficit de acid folic:

 Principiile de tratament al anemiei prin deficit de acid folic în condiţii de

ambulatoriu şi în staţionar sunt identice 
 Pentru tratament se foloseşte Acidul folic pe cale orală – cîte 15 mg/zi timp
de 4-6 săptămîni. Doza de 15 mg/zi este suficientă pentru situaţiile de
diminuare a absorbţiei 
 Tratamentul de menţinere nu este necesar
 Tratamentul anemiei prin deficit de acid folic la gravide se efectuează cu
Acid folic pe cale orală
 – cîte 15 mg/zi pînă la normalizarea hemoglobinei, ulterior – Acidul folic se
administrează cîte 5 mg/zi pentru toată perioada de sarcină şi de lactaţie
Profilaxia
:
 Profilaxia primară a anemiei B12-deficitare:
Administrarea Cianocobalaminei în doză de 1000 μg intramuscular o dată în lună pe tot parcursul vieţii, la
persoanele după gastrectomie totală, rezecţie vastă a ileonului

 Profilaxia primară a anemiei prin deficit de acid folic:

-Alimentarea corectă care include legume, fructe neprelucrate termic, poate preveni anemia prin deficit
de acid folic
-Administrarea Acidului folic pe cale orală în doză de 5 mg/zi, la persoanele din grupul de risc, cît persistă
cauza.
-Profilaxia acestei anemii la gravide trebuie efectuată cu Acid folic per os, în doza de 5 mg/zi pentru toată
perioada de sarcină şi de lactaţie
-Combaterea alcoolismului va contribui la profilaxia primară a deficitului de acid folic.

 Profilaxia secundară a anemiei B12-deficitare:

După finisarea tratamentului cînd sursa anemiei B 12-deficitară nu este lichidată se administrează
Cianocobalamină în doză de 500 μg o dată în săptămînă pe tot parcursul vieţii

 Profilaxia secundară a anemiei prin deficit de acid folic:

Nu este necesară profilaxia secundară
Diagnostic diferențial:
 Anemia prin deficit de acid folic:
-Spre deosebire de anemia B12-deficitară, lipseşte sindromul neurologic
Conţinutul de acid metilmalonic în ser este în normă
-

-Conţinutul de acid folic în ser şi eritrocite este redus

-Lipsa „crizei reticulocitare” pe fundal de tratament cu vitamina B 12 exclude anemia B12-deficitară
 Anemiile hemolitice:
-La pacienţii cu anemii hemolitice pot fi semne de hematopoieză megaloblastică ca rezultat al consumării excesive a
Acidului folic în timpul crizelor hemolitice
-Semne pronunţate de hemoliză manifestate prin hiperbilirubinemie, asociată de reticulocitoză pînă la tratament
 Anemia aplastică:
-La pacienţii cu anemie aplastică este prezent sindromul hemoragic, iar cel neurologic şi gastroenterologic – lipsesc
-Pancitopenia în analiza generală a sîngelui este mai semnificativă, cu limfocitoză pronunţată în formula leucocitară
-Hematopoieza în aplazie nu este megaloblastică
-Rolul decisiv îi aparţine trepanobiopsiei osului iliacal
 Eritroleucemia:
-La pacienţii cu eritroleucemie, hematopoieza deseori este megaloblastică, însă în punctatul medular se depistează şi
celulele blastice, mai frecvent de tip mieloblastic
-Lipseşte „criza reticulocitară” la administrarea vitaminei B 12 şi a Acidului folic
Complicații:
 Anemia B12-deficitară frecvent este asociată cu:
-Cancer gastric 
-Polipoză gastrică
-Tiroidita Hashimoto
-Diabet zaharat
 
 Anemia prin deficit de acid folic frecvent este asociată cu:
-Psihoză
-Demenţie secundară
-Boală tromboembolică
 
 La gravide
-Defectul tubul spinării la făt şi alte anomalii ereditare
Referințe bibliografice:

 Anemiile megaloblastice- protocol clinic național

 Curs de medicină internă –Bolile hematologice ( Prof. Dr. Oltean

Galafteon)