SINDROM NEFROTIC (SN)

 DEFINIȚIE: entitate patogenică manifestată clinic prin

edeme, iar biologic prin proteinurie > 50mg/kg/zi in
urina din 24 ore, hipoalbuminemie sub 30g/l,
dislipidemie si hipercolesterolemie.
 entitate clinico-patogenică care asociază edeme, raport
proteine urinare/creatinină urinară ≥2000 mg/g,
proteinurie ≥300 mg/dL, sau 3+ pe dipstick urinar și
hipoalbuminemie ≤2.5 mg/dL.

 EPIDEMIOLOGIE: in 90% din cazuri sindromul

nefrotic este idiopatic, primitiv, afectând copii cu
vârsta între 2 – 10 ani. Este de 15 ori mai frecvent la
copil decât la adult. Incidența este de 2-7 cazuri la 100
000 copii mai mici de 16 ani.
 CLASIFICARE:
I. Sindrom nefrotic primitiv
 cu leziuni minime (79% cazuri)
 glomerulonefrite cronice: glomeruloscleroză segmentală și focală (GSFS),
glomerulonefrită membranoasă, glomerulonefrită membranoproliferativă (cu
depuneri de IgM, IgG, IgA, complement)
 sindrom nefrotic congenital primitiv (tip Finnish, Denys-Drash, Frasier, Schimke)
sau secundar infecțiilor/intoxicațiilor materno-fetale sau bolilor sistemice ale mamei
(LES, amiloidoză)

II. Sindrom nefrotic secundar:

 boli sistemice: LES, purpura Henoch-Schonlein, siclemie, hepatite B/C, sifilis,
malarie, varicelă, SIDA, diabet zaharat, amiloidoză, infecții de șunt ventriculo-
peritoneal, endocardita subacută, tiroidita Hashimoto
 boli metabolice: diabet zaharat
 malignități: limfoame, neuroblastom, carcinoame (rare la copii)
 boli ereditare: Alport
 medicamente: săruri de aur, D-penicilamina, mercur, AINS (diclofenac, etc), IECA
(catopril, etc).
 venin de șarpe, droguri injectabile (heroină), intoxicații cu hidrocarburi aromatice
volatile, vaccinuri
 FIZIOPATOLOGIE: modificarea esențială este creșterea permeabilității
membranei bazale glomerulare, care determină pierderea de proteine pe
cale urinară (albumină, imunoglobuline, factori de coagulare, proteine
de transport de iod, fier, vitamina D, etc).
 Proteinuria apare legată de modificarea încărcării electrostatice a
membranei bazale glomerulare, reducerea conținutului de acid sialic,
neutralizarea heparan-sulfatului din structura membranară. Proteinuria
este variabilă în timpul zilei, în medie peste 40mg/m 2/oră.
 Hipoalbuminemia apare secundar pierderilor renale, catabolismului
crescut, scăderii sintezei și pierderilor digestive (prin edem al mucoasei).
 Edemul, principalul semn clinic din sindromul nefrotic, este cauzat de
scăderea presiunii coloid-osmotice care determină extravazarea apei în
interstițiu, cu contractarea spațiului intravascular și hipoperfuzie renală.
Secundar se stimulează sistemul renină-angiotensină-aldosteron, cu
retenție de Na și apă (sub acțiunea ADH).
 Secundar hipoalbuminemiei apare dislipidemie cu hipercolesterolemie
și hipertrigliceridemie prin creștera sintezei hepatice.
 O complicație importantă în SN este tromboza.
 2 mecanisme sunt implicate în etiologia trombozei:
1. scăderea factorilor antitrombotici (pierderi urinare
de santitrombină III, proteină S și C)
2. creșterea nivelului de factori protrombotici
(trombocitoză, creșterea adezivității și agregării
plachetare, creșterea nivelului seric al factorilor V,
VIII, von Willebrand, fibrinogen, etc).
ANATOMIE PATOLOGICĂ: pentru sindromul nefrotic
primitiv, pur, cu leziuni minime (nefroză lipoidică) se
remarcă în:
 microscopie optică: absenţa oricărui semn de inflamaţie
glomerulară sau interstiţială
 imunfluorescență: negativă
 microscopie electronică: fuziunea pedicelelor, a proceselor
pediculate, fără depozite electronodense.

In funcție de etiologia sindromului nefrotic secundar

leziunile sunt tipice în microscopie optică/electronică și însoțite
de depozite de imunoglobuline, complement sau fibrinogen la
imunfluorescență.
DIAGNOSTICUL SINDROMULUI NEFROTIC:
I. ANAMNEZA:
- antecedente heredo-coletarale: sindrom nefrotic sau nefropatii familiale
-antecedente personale: infecții virale, bacteriene, parazitare, vaccinări
II. EXAMENUL CLINIC
Măsurători: greutate, talie, temperatură, TA, ingestă, diureză
1. Debut: insidios, cu paloare, inapetență, edeme (palpebrale, labii, scrot), oligurie și tulburări digestive,
tahicardie, dureri abdominale, uneori febră.
2. Perioada de stare:
- edemele domină tabloul clinic, de la edeme localizate, la edeme generalizate, însoțite de ascită,
epanșament pleural.
- debitul urinar scade sub 1ml/kg/oră (oligurie). Funcția renală este conservată în general.
- TA este de obicei normală, deși se pot constata creșteri moderate ale valorilor tensionale
în primele zile ale SN.
- hepatomegalia moderată, ficatul - consistență moale.
- se pot asocia: diaree, vărsături și dureri abdominale determinate de asocierea edemului
parietal intestinal, care pot fi de la intensitate mică la violente, mimând abdomenul acut
chirurgical.
- tulburări respiratorii apar în caz de pleurezii masive, asocierea infecțiilor, asecensionarea
diafragmului prin ascită masivă.
- rar febră și tablou clinic de sepsis cu punct de plecare peritoneal/respirator/urinar
- erupții cutanate specifice bolilor sistemice manifestate cu SN secundar
- modificări de comportament, anxietate
 Complicații:
 trombozele: complică evoluția în10% din SN congenitale și până la 25 % din SN
primitive. Riscul de tromboză crește cu vârsta, fiind mai mare la adolescenți decât
la copii, în teritoriul venelor renale, venei cave inferioare și tromboembolimul
pulmonar. Tromboze în teritoriul venos cerebral sunt rare, ca și trombozele
arteriale (artere axilare, mezenterice, subclavie, foarte rar coronare).

 peritonita primitivă: apare la 2 -6% din copii, determinată cel mai frecvent de
Streptococcus pneumoniae, Stafilococcus aureus, Escherichia coli.

 infecțiile (celulite, infecții virale, meningite, infecții ORL, etc) – cu o incidență

crescută, atât la debut, cât și în cursul terapiei imunosupresive (cortizon sau alte
imunosupresive). Sunt atribuite nivelului scăzut de IgG, pierderilor urinare de
factor B (implicat în opsonizarea bacteriilor capsulate prin activarea căii alterne a
complementului), modificării funcțiilor limfocitelor T și imunosupresiei indusă de
terapie.

 insuficiența renală acută – apare rar (0,8 – 1% din SN la debut), datorându-se

unei glomerulonefrite rapid progresive, trombozei de venă renală, nefritei
interstițiale acute (indusă de terapia cu antibiotice sau AINS, diuretice), necrozei
tubulare acute (indusă de sepsis sau hipovolemia severă).
BILANȚ METABOLIC – urmărește confirmarea
diagnosticului de SN, stabilirea severității bolii și a tipului de
SN (primitiv pur/impur, secundar)
- Hemograma: anemie moderată (cu aspect inflamator, dar și
carențial, prin pierderea proteinelor transportoare de Fe),
trombocitoză, leucocitoză (cu polinucloză sau limfocitoză în caz
de infecții asociate)
- Sindrom inflamator: VSH, CRP, Fibrinogen
- Proteine totale, electroforeză: scăderea dramatică a albuminelor
serice sub 25g/l, scăderea nivelului IgG și IgA, creșterea IgM.
- Profil lipidic: colesterol, trigliceride, lipide totale, lipidogramă
- Funția renală: uree, creatinină, clearance creatinină
- Sumar/bandeletă urinară: pune în evidență proteinuria nefrotică
- Urocultura în caz de febră, simptome urinare, leucociturie, nitriți
- Urina din 24 ore: rang nefrotic – peste 50mg/kg/zi
- Raportul proteine urinare/creatinina urinară peste 2000mg/g
DIAGNOSTIC DIFERENȚIAL:
1. Boli extrarenale asociate cu edem:
- edem angioneurotic
- malnutriţie protein-calorică
- boli hepatice cronice
- boli endocrine
- insuficienţa cardiacă
2. Glomerulonefrite cronice manifestate cu SN:
- glomeruloscleroza segmentală și focală -hematurie macroscopică +/- HTA și
glicozurie  PBR
- SN congenital : vârsta < 6 luni  PBR
- glomerulonefrita rapid progresivă: hematurie, hipocomplementemie PBR
3. SN secundar
- nefrita cu IgA, hepatite, malaria, limfoame, SIDA,
amiloidoza, sifilis
- SN asociat medicaţiei: antiiflamatorii, D penicilamina, săruri de Au, heroina

- SN asociat toxinelor, alergenilor

TRATAMENT
Obiective:
1. Obținerea remisiunii complete
2. Prevenirea recăderilor
3. Tratamentul complicațiilor acute sau a celor
legate de medicația de lungă durată
4. Asigurarea calității vieții pacientului
I. Managementul pacientului edematos:
- Repausul la pat – nu este necesar decât în edemele generalizate,
importante
- Dieta: desodată, normoproteică, normocalorică, hipolipidică,
hipoglucidică, impusă de dislipidemia asociată și de terapia cortizonică.
În faza oligurică este necesară restriciția de lichide (ingesta =
diureza+400ml)
- Terapia diuretică: nu se recomandă decât în cure scurte, la pacientul care
are diureză păstrată (în caz de hipovolemie poate precipita nefrita
interstitială acută sau necroza tubulară acută). În general se utilizează
diuretice de ansă (Furosemid) 1-2mg/kg/doză, după infuzia de
albumină/plasmă. Spironolactona se poate asocia pentru efectul de
economisire al potasiului, la terapia cu diuretice de ansă.
- Hipovolemia severă, care asociază hTA și tahicardie poate fi ameliorată
după perfuzie cu albumină umană 1g/kg (5ml/kg din soluția de 20%), în
perfuzie lentă, direct iv, sau diluată cu SG 5%, sub controlul TA. Un
nivel seric scăzut de albumină nu reprezintă indicație de administrare!!!
- Imunizări: cele cu virus viu atenuat sunt contraindicate in timpul terapiei
cortizonice și minim 6 luni după aceasta.
II. Terapia specifică
1. SN primitiv: Prednison oral, tb de 5 mg
- o lună de coticoterapie de atac: zilnic 60mg/m 2/zi
(sau 2mg/kg/zi), max 60mg/zi
- o lună aceiași doză administrată discontinuu (o zi
da şi o zi nu)
- 2 luni – scăderea treptată a dozelor, cu 10mg/săpt,
până la 0,25mg/kg pâna la acoperirea celor 4
luni de terapie
 
 Terapia cu Prednison trebuie să beneficieze de
adjuvante necesare contracarării efectelor adverse:
- protector gastric (protector de mucoasă sau nhibitor de
pompă de protoni)
- calciu si vitamina D pentru combatera osteoporozei
- KCl
- antiagregante plachetare – în situații de trombocitoza
importantă
În funcție de răspunsul inițial la terapie se descriu mai
multe forme evolutive:
1. Responder inițial: remisiune după 4 săptămâni de terapie
2. Recăderi rare: o recădere în primele 6 luni de la prima remisune
3. Recăderi frecvente: 2 sau mai multe recăderi în primele 6 luni
de la prima remisune
4. Corticodependent: recădere la sfârșitul atacului sau la debutul
terapiei discontinue
5. Corticorezistent inițial: lipsa de răspuns în primele 4
săpătămâni de la debut
6. Corticorezistent secundar: responder inițial care nu mai
răspunde ulterior la terapie, după prima recădere
7. Nonresponder: lipsa oricărui răspuns la terapie
8.Remisiune: eliminarea de proteine urinare sub 4mg/m2/oră, sau
urme 3 zile consecutiv
2. Terapia recăderilor spațiate: Prednison 60 mg/m2/zi, până la
remisiune, apoi reducere la 40 mg/m2/48 ore, 4 săptămâni. S-a
dovedit că prelungirea corticoterapiei în momentul recăderilor nu
creșterea durata remisiunii. De asemenea există proteinurie indusă
de infecții care, izolată, nu trebuie tratată ca recădere, existând
posibilitatea dispariției spontane după vindecarea bolii acute.

3. Terapia recăderilor frecvente: inducerea remisiunii cu schema

clasică și prelungirea corticoterapiei 18 luni. Se poate asocia un
imunomodulator în timpul reducerii dozelor, sau al doilea
imunosupresiv.
4.Terapia sindromului nefrotic corticodependent - apare la aproximativ 24% din copii
cu sindrom nefrotic după datele ISKDC. Studii randomizate efectuate în Europa si SUA au
demonstrat eficacitatea deflazacortului în comparație cu Prednisonul în aceste entități de
SN. Medicamentul nu este însă disponibil în multe state europene și în Statele unite, motiv
pentru care nu s-a constituit în recomandare în ghidurile KDIGO și ISKDC. Terapia cu
Ciclofosfamidă orală în doza de 2 – 3 mg/kg/zi pentru 8 – 12 săptămâni induce remisiunea
SN corticodependent, aceasta menținându-se la 40% copii la 2 ani și la 24% la 5 ani.

Precauții:
- se reduce doza la 50% dacă neutrofilele sunt între 1500 – 1000/mmc
- se sistează terapia dacă neutrofilele scad sub 1000/mmc Citotoxicitatea importantă
(neutropenie, cistită hemoragică, toxicitate gonadică, rar malignități secundare)
limitează utilizarea Ciclofosfamidei, fiind considerată terapie de linia a treia în SN
corticodependent

SN corticodependent putem utiliza ca terapie de linie a doua:

- pulsterapie cu MTP, în absența efectelor secundare severe ale glucocorticoizilor
- Cyclosporină A 3 – 5 mg/kg/zi, în 2 prize, maxim 3 ani
- Tacrolimus 0.05 - 0.1 mg/kg/zi, în 2 prize
- Mycofenolate de mofetil 24 - 36 mg/kg/zi sau 1200 mg/m 2 /zi divizat în 2 prize, maxim 3
ani
 Urmărirea terapiei cu cyclosporină se face prin dozarea nivelului seric
inițial la 2 săptămâni de la inițierea terapiei, nivelul optim fiind de 50 – 100
nmol/l, inițial. Ulterior dozarea se face lunar pentru alte 3 - 6 luni. Când
nivelul seric optim este stabilit dozarea ciclosporinemiei se poate face la 3
luni. La fiecare control se apreciază funcția renală, raportul proteine
urinare/creatinină urinară și, de asemenea TA pentru a pune în evidență
precoce efectele adverse ale terapiei. În timpul terapiei cu Cy A se
contraindică consumul de grepfruit și administrarea de macrolide care pot
interfera cu metabolismul hepatic al medicației, ducând la scăderea nivelului
seric eficace.

Terapia cu Micofenolat de mofetil are efecte secundare mai rare, în general

inducând diaree, supresie medulară cu leucopenie. Introducerea treptată a
terapiei poate controla fenomenele digestive.

Terapia de linia a doua este limitată de costurile mari ale medicației

imunosupresive pe care trebuie să le susțină familia, nefiind incluse pe
program național pentru pacienții cu SN și, de asemenea, de imposibilitatea
dozării nivelului seric de Ciclosporină și Tacrolimus fără de care terapia nu
se poate conduce.
 
5. Terapia sindromului nefrotic corticorezistent
 SN corticorezistent beneficiază de biopsie renală necesară
încadrării diagnostice, regimurile terapeutice fiind individualizate
ulterior după rezultatul histologic.
 Pacienții beneficiază de terapie suportivă asociată terapiei
imunosupresoare.
 Corticorezistența implică riscul apariției complicațiilor
sindromului nefrotic precum și cel al evoluției spre stadiul final de
boală renală cronică.
 Scopul terapiei este obținerea remisiunii și prezervarea funcției
renale. 3 mari categorii de tratamente sunt disponibile pentru
sindromul nefrotic corticorezistent:

Terapia imunosupresivă include pulsterapie cu MTP, inhibitori de

calcineurină, mycofenolate de mofetil, agenți alkilanți. Dozele și
precautiile terapiei imunosupresive sunt similare cu cele
recomandate pentru sindromul nefrotic corticodependent.
Protocolul KDIGO recomandă:
 terapie cu inhibitori de calcineurină 6 luni (CyA, Tacrolimus) dacă se obține
remisune completă
 prelungirea treapiei cu inhibitori de calcineurină până la 12 luni dacă la 6 luni
remisiunea era parțială
 terapia imunospresoare de linia a doua se poate asocia cu doze mici de prednison
(0,25mg/kg/zi)
- în cazul recăderii după remisune completă terapia se reia utilizând corticosteroizi
oral sau schema utilizată anterior sub care s-a obținut remisunea. În cazul efectelor
adverse serioase se poate utiliza un alt imunosupresiv pentru obținerea remisunii.

Terapia imunostimulatoare include levamisolul în doză de 2,5mg/kg, max

150mg/zi. Eficiența terapiei se stabilește după maxim 4 săptămâni. În cazul
sucesului se continuă până la 3 ani. Efectele adverse includ tulburări
gastrointestinale, rash cutanat și neutropenie severă (care poate impune oprirea
terapiei).
Terapia suportivă include terapia cu inhibitori ai enzimei de conversie a
angiotensinei, ai receptorilor de angiotensină (sartani) și vitamina E.
IV. Terapia sindromului nefrotic nonresponsiv
- Inhibitorii enzimei de conversie ai angiotensinei au efect de
reducere a proteinuriei prin vasoconstricția arteriolei
aferente. Nu se recomandă de primă intenție în terapia
sindromului nefrotic. Se recomandă ca adjuvant al terapiei
specifice, sau în caz de eșec al acesteia (SN corticorezistente,
refractare la terapia cortizonică și cu alte imunosupresive).
Se pot asocia cu sartani. La pacientul normotensiv nu
determină scăderea TA!!
- Terapia cu ulei de pește, sau hipolipemiante din clasa statinelor
este de asemenea utilizată în eșecul terapiei patogenice și
urmărește contracararea efectelor dislipidemiei asupra
sistemului cadio-vascular. Statinele se folosesc cu precauție,
sub monitorizarea enzimelor hepatice și musculare
(TGP,TGO, CPK).
 
III. Managementul complicațiilor
1. HTA: normal TA trebuie să se încadreze sub percentilul 90 pentru vârstă și T. 13
51% din pacienții cu SN dezvoltă HTA care se remite după remisiunea SN.
Recomandări:
- dietă hiposodată
- exerciții fizice
- scădere ponderală dacă se asociază obezitatea
- prima linie de terapie este constituită din inhibitopri ai enzimei de conversie a
angiotensinei și ai receptorilor de angiotensină
 
2. Obezitatea și creșterea staturală:
- monitorizarea IMC și a creșterii liniare
- stimularea practicării sportului pentru controlul greutății
- diminuarea dozelor de glucocorticoizi/ schimbarea mediucatiei când se constată
agravarea obezității și stagnarea creșterii staturale
 
3. Dislipidemia:
- dietă cu conținut scăzut de grăsimi <30% din caloriile zilnice (saturate <10%)
- hipolipemiante din clasa statinelor dacă LDL colesterolul se menține > 160mg/dl
4. Infecțiile sunt o cauză importantă de morbiditate și mortalitate la
copilul cu sindrom nefrotic. Streptococul pneumoniae este principala
bacterie implicată în geneza peritonitei primitive la pacientul cu SN.
În acest sens se recomandă vaccinare antipneumococică la toți copii
cu SN. Profilaxia infecției cu virusul varicelo-zosterian este necesară
de asemenea la acești copii. În cazul pacienților cu varicelă la debut
se indică terapie cu aciclovir. Imunizarea se repetă la fiecare 5 ani.
Vaccinurile cu virusuri vii, atenuate sunt contraindicate în timpul
terapiei cu glucocorticoizi și minim 3 luni după aceasta.
 
5. Tromboembolism
Până la 25% din copii cu SN pot dezvolta complicații tromboembolice.
Riscul pare să fie mai mare la pacienții cu SN corticorezistent față de
cei cu SN corticosensibil. Terapia specifică cuprinde heparina,
heparina cu greutate moleculară mică și anticoagulante orale. Terapia
fibrinolitică poate fi accesată, dar complicațiile pot fi mai mari ca
beneficiile. În timpul terapiei anticoagulante se încurajează mișcarea
și se contraindică repausul îndelungat.
EVOLUȚIA în cazul SN cu leziuni minime :
-1/3 pacienți au un singur episod
-1/3 pacienți prezintă recăderi ocazionale
-1/3 pacienți devin corticodependenţi
Corticoterapia scurtează durata puseelor evolutive. Studiile de
pînă acum nu indică, însă, dacă tratamentul influenţează
evoluţia unor cazuri spre IRC .
 
PROGNOSTIC
-SN cu leziuni minime: în general prognostic favorabil
- SN cu leziuni histologice - depinde de forma
anatomopatologică, de etiologie, de răspunsul terapeutic
- SN secundar:
*prognostic bun: SN alergice, toxice, medicamentoase
*prognostic nefavorabil = boli sistemice
Bibliografie selectivă:
 
1. O. Brumariu, Florentina Cucer, Sindromul nefrotic, în Hematologie și nefrologie
pediatrică, elemente practice de diagnostic și tratament, editura Junimea, Iași, 2008,
cap. 5, pag. 226 – 228
2. KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephrites, Chapter 3: Steroid-
sensitive nephrotic syndrome in children, Kidney International Supplements (2012)
2, 163–171;
3. KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephrites, Chapter 4: Steroid-
resistant nephrotic syndrome in children, Kidney International Supplements (2012)
2, 172–176;
4. Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB, Nelson textbook of pediatrics: Nephrotic
Syndrome, ediţia 19, cap. 527, pag. 2190 – 2195, Saunders Elsevier, 2011.
5. Patrick H. Nachman, J. Charles Jennette, Ronald J. Falk, Primary Glomerular
Disease, cap. 31, pag. 1100 – 1165, în BRENNER & RECTOR’S THE KIDNEY,
ediția 9, , Saunders Elsevier, 2012.
6. Rees L., Brogan P., Bockenhauer D., Webb N., Glomerular disease, în Pediatric
Nephrology, Oxford Specialist Handbooks in Pediatrics, second edition, cap. 9, pag.
181 – 224.