Sunteți pe pagina 1din 26

Studii clinice

si evaluarea rezultatelor terapeutice


in oncologie
Etape ale procesului de elaborare a unui medicament
in oncologie

Identificarea produsului

Screening

Evaluare preclinica

Producere

Toxicologie Farmacologie Biochimie

Trialuri clinice de faza I, II, III, IV

Practica medicala generala


Generalitati - studii clinice

 Scopul unui trial clinic este de a dovedi validitatea si


eficienta unei terapii medicale.
 Primele trialuri clinice incepute in anii 50, la copii cu
leucemie acuta.
 Procesul de validare pentru introducerea in practica a
unui produs medicamentos dureaza in medie 10-15 ani
 aproximativ 5 din 5000 de produse finalizeaza acest
proces
Definitia trialului clinic
 Conform Agentiei Nationale a Medicamentului termenul de trial
clinic, sinonim cu cel de studiu clinic, defineste orice investigatie
facuta asupra unui subiect uman cu intentia de a descoperi sau
verifica efectele clinice, farmacologice si/sau farmacodinamice
ale unui produs de investigat si/sau de a constata reactiile
adverse ale unui astfel de produs si/sau de a studia absorbtia,
distributia, metabolismul si excretia produsului de investigat cu
scopul constatarii sigurantei si/sau eficacitatii acestuia.
Trialuri de faza I
 Obiectivul principal este de a determina doza maxima
tolerata – MTD si/sau doza minima eficienta; se
studiaza profilul farmacologic al produsului (absorbtia,
distributia, metabolizarea, excretia si durata de
actiune).
 Se utilizeaza niveluri de doze crescute treptat, pe loturi
mici de pacienti (de obicei sub 10), pana cand
toxicitatea ajunge la un nivel predeterminat sau pana
cand apare toxicitate neasteptata.
 Tipuri diferite de tumori
 Parametrii cheie ai unui trial de faza I:
» Criteriile de includere
» Doza de start si schema de crestere a dozei
» Marimea loturilor la fiecare nivel de doza
» Toxicitatea estimata la care se considera MTD
Trialuri de faza II
 Desfasurate pe cateva sute de subiecti (50-200)
 Scopul principal este de a determina eficienta
produsului (rata de raspuns a unei anumite conditii
patologice la adminstrarea terapiei citostatice, a
radioterapiei sau a tratamentului combinat) si de a
depista efectele adverse.
 Tipuri tumorale mai omogene
 Obiectivele finale pot include: raspunsul tumoral,
durata raspunsului, controlul loco-regional si
toxicitatea.
 Supravietuirea este un obiectiv secundar.
Trialuri de faza III
 un studiu clinic prospectiv de intindere mare (cateva sute sau
mii de subiecti), ce isi propune sa evalueze o interventie
experimentala in comparatie cu una standard sau de control,
sau sa compare doua sau mai multe tratamente existente.
 criterii de includere ceva mai laxe, pentru a se apropia de
practica curenta (de populatia generala de bolnavi)
 confirma eficienta si monitorizeaza efectele adverse (inclusiv
cele tardive)
 obiective principale: supravietuirea fara semne de boala si
supravietuirea globala
 doua sau mai multe “brate” sau loturi de tratament, pacientii
fiind repartizati in loturi in mod randomizat (aleator - de catre
computer, nu la alegerea acestora sau a investigatorului).
Trialuri de faza IV (post-marketing)

 Integrarea experientei din studiile clinice in practica


generala
 Loturi mari (sute, mii)
 Loturi reprezentative pentru populatia generala
 Monitorizeaza profilul de siguranta dupa aprobarea
unui medicament
Limitele studiilor clinice
 de principiu pacientii inclusi in studii clinice nu trebuie
sa aiba boli coexistente sau tratamente concomitente;
 studiile evalueaza unul sau doua produse;
 sunt realizate pe o perioada limitata de timp;
 majoritatea nu sunt evaluate la varstnici;
 complianta la tratament este mai bine controlata in
trialuri;
 se desfasoara pe un numar mic de pacienti si in
consecinta nu sunt detectate efecte adverse rare;
 In cazul rezultatelor neconcludente sunt necesare
analize cumulative (metaanalize) ale mai multor trialuri
similare (cu aceleasi obiective )
Protocolul studiului

 Cel mai important document al unui trial.


 Contine motivatia, obiectivul si logistica studiului.
 Reprezinta un acord scris intre investigatori, pacient si
cercul stiintific; realizeaza legatura intre diferitii
investigatori.
 De el poate depinde succesul sau esecul unui studiu.
 Deoarece abordarea terapeutica a cancerului este
multidisciplinara, la elaborarea protocolului trebuie sa
participe: chirurgi, oncologi medicali, radioterapeuti,
radiologi, anatomo-patologi; stastiticieni medicali si
informaticieni.
Obiectivele trialurilor - exemple
 Biostatistic:
• Variabile masurabile: de laborator, dimensiuni fizice
masurabile
• Variabile dichotome: cu doua valori posibile (de ex
prezent/absent)
• Timpul pana la eveniment (unde eveniment poate fi
decesul, recidiva, externarea din spital, etc)
• Altele: numararea (de exemplu numarul de unitati
de sange necesare..), grade (de exemplu gradele
de toxicitate la tratament)
 Calitatea vietii
• Scale analog vizuale
• Consumul de analgezice
Obiective de eficienta

 Rata de raspuns
 Supravietuire

 Supravietuire fara semne de boala


 Timpul pana la progresia bolii
 Durata raspunsului
 Calitatea vietii
 Farmaco-economie (cost-eficienta)
Obiective de siguranta terapeutica

 Toxicitati

– Efecte adverse
– Necesitatea modificarii dozelor
sau orarului de administrare
– Intreruperea tratamentului in
perioada studiului
Randomizarea
 Repartizarea pe loturi de studiu aleator, computerizat,
astfel incat factori subiectivi sa nu influenteze
rezultatele studiului.
 Din punct de vedere al randomizarii putem avea:
• Experiment deschis – atat subiectul cat si
investigatorul cunosc ce tratament se administreaza
fiecarui subiect
• Experiment simplu-orb – unul din participanti (de
obicei subiectul) nu cunoaste produsul administrat
• Experiment dublu-orb – doi participanti (subiectul si
observatorul) nu cunosc produsul administrat
• Experiment triplu-orb – subiectul, observatorul si
persoana responsabila de administrarea produsului
nu cunosc produsul administrat
Avantajele trialurilor randomizate:

 Randomizarea garanteaza ca tratamentul este aplicat


pacientiilor independent de factorii de prognostic.
 Repartizarea in loturi de studiu se face in functie de
mai multi factori care ar putea influenta rezultatele:
varsta, status de performanta, grading tumoral, stadiul
bolii.
 Determina omogenitatea bratelor studiului.
 Faciltate

 Selectie obiectiva, neinfluentata de subiectivitatea


investigatorului (etica)
Principii etice
 Principiile etice de baza care trebuiesc respectate in
studiile biomedicale sau comportamentale pe subiecti
umani sunt:
• Respectul persoanei – respect pentru autonomia
pacientului si asigurarea protectiei persoanelor cu
autonomie diminuata
• Beneficienta – asigurarea binelui persoanei, fara sa
faci rau, maximizand posibilele beneficii si
minimizand posibilele inconveniente
• Justitia – corectitudine in distribuirea beneficiilor
sau inconvenientelor in randul subiectilor inclusi in
studiu.
Principii etice

 Drepturile pacientului sunt protejate prin doua


prevederi importante.
– In primul rand studiul trebuie sa obtina aprobarea
unui Comitet Institutional de Etica,
– In al doilea rand subiectul participant la studiu
trebuie sa isi dea acordul prin semnarea
consimtamantului informat
Comitetul Institutional de Etica
 Criteriile esentiale pe baza carora comitetul
institutional de etica aproba desfasurarea studiilor
clinice au la baza principiile etice:
• Risc minim pentru subiectii studiului
• Risc acceptabil in comparatie cu posibilele beneficii
• Selectie echitabila
• Semnarea consimtamantului informat de catre
subiectii studiului sau de catre reprezentantii lor
legal autorizati
• Monitorizare pentru asigurarea confidentialitatii
datelor, siguranta subiectilor, protectia drepturilor
pacientilor, mai ales in cazul categoriilor vulnerabile
Avantajele participarii la studii clinice
• Bolnavul beneficiază de competenţa unui grup de
experţi care asigură un standard ridicat al bilanţului
preterapeutic şi urmăririi.
• Medicul este obligat să crească acurateţea
investigaţiilor diagnostice şi terapeutice în cadrul
standardului impus de experţii care au iniţiat şi conduc
trialul.
• Raţionalizarea procesului de decizie terapeutică,
decizie care se bazează pe date concrete.
• Acces la un tratament potential mai eficient decat cele
disponibile curent
Avantajele participarii la studii clinice

• Ingijire medicala de calitate oferita de medici “de varf”


• Supraveghere atenta pentru efectele adverse
• Uneori tratamente la preturi mai mici sau gratuite
• Ajutor pentru noi cercetari din care pot rezulta
progrese medicale semnificative
• Pentru cei inclusi in grupul de control, ei primesc cel
putin tratamentul optim la momentul respectiv
Dezavantajele participarii la studii
clinice
• Pacientii pot sa nu primeasca tratamentul investigat
(in unele cazuri primesc in schimb placebo)
• Noul tratament poate sa nu fie mai eficient decat cel
standard
• Efectele adverse pot fi neasteptate (risc mai mic in
trialurile de faza III, mai mare in trialurile de faza I)
• Noul tratament poate sa aiba efecte adverse severe
imprevizibile sau poate sa fie mai putin eficient decat
cel standard
 Companiile de asigurari se poate sa nu acopere toate
cheltuielile
Evaluarea raspunsului la tratament
Remisiune completa

Tumora
primara

limfoganglioni Tratament

Metastaze

Disparitia tuturor semnelor clinice,


imagistice si biologice de boala
Remisiune partiala

Tratament

Reducere cu cel putin 50% a


dimensiunilor (produsul diametrelor)
Progresie

Tratament

Crestere cu cel putin 25% a


dimensiunilor (produsul diametrelor)
Boala stabilizata

 Nu indeplineste criteriile nici de raspuns partial nici de


progresia bolii
 reducere a dimensiunilor cu mai putin de 50%
 crestere a dimensiunilor cu mai putin de 25%
 fara aparitia de noi leziuni