Transplantul de

organ
Tipuri de grefă
Autogrefă: donator = acceptor
Izogrefă (singrefă): donatorul şi
acceptorul sunt HLA identici

Allogrefă: grefă de la aceeaşi

specie, HLA neidentică

Xenogrefă: grefă de la o altă specie

Ţesuturi privilegiate
Cornee

Os, cartilaj, tendon

Embrion

Ţesuturi obţinute prin inginerie

genetică
Surse de grefă
Donator viu – măduvă osoasă, lob
pulmonar, rinichi
Donator cadavru – tineri sănătoşi
aflaţi în moarte clinică
Xenogrefă
! Cold-ischaemic time

Grefe obţinute prin inginerie tisulară

Testarea donatorului
•Compatibilitate ABO şi HLA

•Screening pentru infecţii: HIV,

VHC, VHB, citomegalovirus, VEB,
T. gondi, sifilis
Testarea acceptorului
•Compatibilitate ABO şi HLA

•Screening pentru infecţii:

citomegalovirus, VEB, T. gondi,
sifilis, tuberculoză (infecţii latente
ce se pot reactiva sub tratamentul
imunosupresor posttransplant)
•Risc crescut de TBC: IDR pozitiv şi
provenienţă din zonă endemică/zonă
cu chimiorezistenţă/leziuni pe
radiografia pulmonară

•Chimioprofilaxie cu izoniazidă 2
luni postransplant
Testarea acceptorului – serologie
pentru virus varicelozoosterian

•Dacă este seronegativ: vaccinare

pretransplant şi urmărire răspuns
în anticorpi
Compatibilitatea
•Absolută pentru sistemul ABO
•Relativă pentru sistemul HLA (se
admit 2 nepotriviri) pentru
transplantul de organe solide

•Absolută pentru sistemul HLA

pentru transplantul medular
Testarea compatibilităţii
•Determinarea gene HLA
donor/acceptor prin PCR sau a
antigenelor HLA la suprafaţa
leucocitelor prin flowcitometrie

•Testul de limfocitoxicitate

•Reacţia de cross-matching
•Reacţia mixtă limfocitară
Testul de limfocitotoxicitate
•Limfocitele acceptorului şi
donorului sunt incubate cu seruri
antiHLA poli- şi monovalente şi sursă
de complement

•Distrugerea limfocitelor se
evidenţiază prin tripan-eozină
Reacţia de cross-matching

•Identifică prezenţa de anticorpi antiHLA

ale donatorului în sângele acceptorului

•Contact limfocite donor cu serul

acceptorului
•Legarea anticorpilor de limfocite poate fi
vizualizată:
•% de celule distruse (reacţia de
citoxicitate dacă se adaugă o sursă de
complement; coloraţie tripan-eozină)

•% de celule marcate fluorescent

(flowcitometrie; anticorpi
antigamaglobulină umană marcaţi
fluorescent); avantajul separării LT şi LB
Reacţia mixtă limfocitară
•Identifică incompatibilitatea donator/acceptor
pentru antigenele HLA minore

•Contact limfocitele donorului iradiate în

prealabil (păstrează doar capacitate antigenică)
cu limfocitele acceptorului

•Limfocitele acceptorului vor prolifera prin

stimulare allogenă
•Toleranţa este invers proporţională cu nr. de
limfoblaste (admis < 5% pentru transplantul
medular)
Evenimente posttransplant
Rejetul hiperacut
Rejetul acut

Rejetul cronic

Infecţiile/neoplaziile la pacientul
transplantat
Prezente în toate cazurile cu excepţia autogrefei
şi singrefei
Rejetul hiperacut
În primele ore/zile posttransplant odată cu
revascularizarea grefei

Mediat prin reacţie de hipersensibilitate de tip

II prin anticorpi antiABO/anti HLA ale grefei
preexistenţi în serul acceptorului

Nu există tratament; necesită retransplant

Profilaxie: compatibilitate ABO

absolută/reacţia de cross-matching
Rejetul acut
La 30 zile – 300 zile posttransplant

În 25% cazuri este asimptomatic şi trebuie

detectat prin biopsie repetată

Marker histologic: infiltrarea grefei cu LTC

perivascular, apoptoza şi necroză celulelor
grefei

Apare prin reacţie de hipersensibilitate de tip

IV mediată de LTC îndreptate împotriva HLA
ale donorului
Rejetul acut – tratament
Puls-terapie cu metilprednisolon 1 g/zi 5 zile
urmată de dublarea dozelor de cortizon
preexistente câteva luni apoi scăderea lentă
a dozelor

Ser antitimocitar, ser antilimfocitar (risc de

inducţie boala serului)
Anticorpi anti lanţ alfa al receptorului IL2:
basiliximab şi daclizumab
CTLA4 Ig
Rejetul cronic

Prezent în 100% cazuri, lent instalat

Încetinit dar nu oprit de tratamentul

imunosupresor

Clinic: pierderea progresivă a funcţiei

organului transplantat
Rejetul cronic
Histologic: leziuni caracteristice organului
transplantat
•Bronşiolită obliterantă

•Ateroscleroză accelerată a
arterelor coronare

•Dispariţia ductelor biliare

•Fibroză glomerulară progresivă

Rejetul cronic – factori favorizanţi
•Incompatibilitatea HLA cu
răspunsul imun celular şi umoral
•Infecţia cu CMV prin stimularea expresiei
moleculelor HLA ale donorului/inhibarea
efectului ciclisporinei/eliberarea de citokine

•Numărul de episoade de rejet acut în

antecedente
•Ischemia organului transplantat
(cold-ischaemic time)
Rejetul cronic – tratament

•Intensificarea/modificarea schemei
tratamentului imunosupresor – eficienţă
scăzută

•Retransplant
Regimul imunosupresor posttransplant
standard
•Corticoterapie 1-1.5 mg/Kc/zi cu scăderea
lentă a dozei până la întrerupere

++

•Ciclosporina (!! cu monitorizarea nivelului

seric) sau analogi cu toxicitate mult redusă –
tacrolimus/sirolimus
++

•Micofenolat mofetil
Neoplaziile posttransplant
•VEB – risc de apariţie limfom

•VHB, VHC – risc de cancer hepatic

•Papiloma virus – risc de carcinom cu celule

scuamoase
Infecţiile posttransplant – prima
lună
•Infecţii nosocomiale
Infecţiile posttransplant – 1-6 luni
postransplant
•Risc maxim prin doze mari de tratament
imunosupresor

•Reactivarea infecţiilor latente

•Infecţii cu oportunişti (P. carini, aspergillus,

histoplasma, coccidiomicoză, etc.)
Infecţiile posttransplant – > 6 luni
postransplant
•80% din pacienţi tolerează bine grefa, se
scade tratamentul imunosupresor, riscul de
infecţii şi spectrul agenţilor microbieni
identic cu populaţia generală
•20% din pacienţi necesită în continuare
doze mari de tratament imunosupresor
•10-15% reactivarea infecţiilor latente

•5% infecţii nosocomiale

Tratamentul antibiotic la pacienţii
transplantaţi
•!! La interacţiunea dintre antibiotice şi
tratamentul imunosupresor

•Macrolidele/nafcilina cresc metabolizarea

hepatică şi scad nivelul seric al ciclosporinei
cu risc de rejet

•Izoniazida/rifampicina scad metabolizarea

hepatică şi cresc nivelul seric al
ciclosporinei cu risc de toxicitate
Tratamentul antibiotic la pacienţii
transplantaţi

•Aminoglicozidele/florochinolonele cresc
toxicitatea renală a ciclosporinei

•Antibiotice de elecţie la pacienţii

transplantaţi: betalactaminele cu excepţia
nafcilinei şi florochinolone doze mici
Transplantul medular
Indicaţii
•Neoplazii hematologice (leucemii, limfoame)

•Aplazia medulară

•Boli genetice: sindroame de imunodeficienţă

(SCID, WAS); talasemie; siclemie

•Neoplazii solide/boli de ţesut conjunctiv

severe – regim imunosupresiv toxic şi
autotransplant medular
Transplantul medular
Tipuri
•Allotransplant (compatibilitate absolută
HLA, < 5% blaşti la reacţia mixtă
limfocitară, testare compatibilitate KIR-KIR
ligand pentru celulele NK)
•Autotransplant medular
•Neoplazii hematologice la
vârstnici

•Neoplazii solide/boli de ţesut

conjunctiv severe
Recoltarea MO
!! Donator viu
•Biopsie medulară din creasta iliacă
!! se recoltează < 20% din MO
pentru a nu afecta donatorul

•Pentru autotransplant: celule stem

CD34 din sângele periferic prin
flowcitometrie după pretratament cu
GM-CSF
Etapele transplantului de MO
•Mieloablaţie prin regim
imunosupresor toxic radioterapie
pentru distrucţie celulelor neoplazice în
leucemii/limfoame/metastaze medulare, etc.
pentru a face loc grefei
pentru instaurarea unui sistem
hematopoetic complet nou
•Transferul grefei de MO
Etapele transplantului de MO
•În 6-8 săptămâni are loc
hematopoeza celulelor transplantate

….. în acest timp:

•pacientul nu are hematii, leucocite,
trombocite ce sunt suplinite prin transfuzii

•riscul de infecţii este maxim

Etapele transplantului de MO
•După 6-8 săptămâni refacerea sistemului
hematopoetic este completă cu excepţia
limfocitelor T ce rămân fără maturare timică
(excepţie transplantul medular la copil înainte
de involuţia timusului) – grad de
imunodeficienţă celulară permanent
posttransplant
Complicaţiile transplantului de MO
•rejetul de grefă

•boala grefă contra gazdă

•imunodeficienţă celulară permanent

posttransplant
Prevenirea bolii grefă contra gazdă
•transfuziile de sânge administrate în primele 6-
8 săptămâni trebuie iradiate în prealabil pentru
eliminarea limfocitelor T

•regim imunosupresor posttransplant cu ţintă

pe limfocitele T ale grefei

•“curăţarea” grefei pretransplant de limfocitele

T mature
Curăţarea grefei de limfocitele T -
dezavantaje
unele limfocite T mature (GVL) ale grefei au 2
efecte benefice:
•Efect grefă versus leucemie în care limfocitele
GVL inhibă reapariţia posttransplant a
celulelor leucemice

•Efect grefă versus rejet în care limfocitele GVL

inhibă apariţia rejetului grefei
Celulele NK

Importante în toleranţa grefei de

MO prin efect GVL

Alloreactivitatea NK prin miss-match KIR-

KIR ligand creşte toleranţa grefei de MO
chiar dacă nu se respectă compatibilitate
absolută HLA
Curăţarea grefei se face selectiv cu
păstrarea limfocitelor GVL şi a
celulelor NK
Transplantul hepatic
Indicaţii – boli ce conduc la
insuficienţă hepatică
•Ciroza biliară primitivă

•Hepatita cronică autoimună

•Hemocromatoza
•Ciroza hepatică postvirală

Contraindicaţie relativă
•Neoplasmul hepatic
Răspunsului imun hepatic

•Număr crescut de limfocite NK-T

•Inducţia limfocitelor T reglatorii

•Recrutarea şi retenţia hepatică a limfocitelor

T CD8 antigen-specifice cu distrucţia lor in
situ
 Inducţia limfocitelor T reg

•Prezentarea antigenului de către celulele hepatice

(CPA) către limfocite naïve circulante la nivel
hepatic şi nu la nivelul gg. limfatici

•Contact direct şi prelungit între hepatocite şi

limfocitele naïve circulante:
•direct : fenestrele sinusoidelor hepatice

•prelungit : circulaţie lentă a sângelui la nivelul

sinusoidelor hepatice
 Recrutarea şi retenţia hepatică a
limfocitelor T CD8 antigen-specifice cu
distrucţia lor in situ
•Recrutarea LT CD8 – expresie crescută CCR5 pe
suprafaţa acestora
•Retenţia LT CD8 – expresie crescută CXCR3 pe
suprafaţa LTCD8 şi a ligandului acestuia la nivelul
endoteliului sinosoidelor hepatice prin secreţie
autocrină şi paracrină (epiteliul biliar) stimulată de
IFN  şi TNF
•Distrucţia in situ LT CD8 – apoptoză pe calea Fas-
FasL şi TNF
 Răspunsul imun hepatic este
predominent tolerogen

Cronicizarea Toleranţa bună a

infecţiilor virale transplantului
hepatice hepatic
 Ruperea toleranţei hepatice

•Răspuns inflamator sistemic şi local

•Prezentarea antigenului în gg. limfatici

•Afinitatea TCR pentru antigen

Toleranţa grefei hepatice

Răspunsul imun hepatic este tolerogen

Ficatul transplantat conţine celule stem ce se

reactivează sub tratament imunosupresor şi se
transformă în limfocite T allogene de tip GVL
ce sunt tolerate deşi sunt allogene

În timp cu creşterea numărului de limfocite

GVL scade necesarul de tratament
imunosupresor
Particularităţile grefei cardiace
•Absenţa inervaţiei vegetative: cordul bate cu
frecvenţa nodului sinoatrial dependentă de
cronotropele din fluxul sanguin  ischemia
miocardică este silenţioasă
•Rejetul cronic apare ca ateroscleroză
accelerată
•Concentrică şi difuză
•Neinfluenţată de tratamentul
antiaterosclerotic clasic
•Factor major de risc – infecţia CMV
Transplantul pulmonar
Indicaţii
•Fibroza chistică

•Bronşectazii difuze

•BPOC

•Hipertensiunea pulmonară

•Fibroza pulmonară idiopatică

Tipuri
•Transplantul pulmonar unilateral
•BPOC, hipertensiune pulmonară
•Transplantul pulmonar bilateral
•Fibroza chistică, fibroza
pulmonară idiopatică, bronşectazii
difuze
•Transplantul cord-pulmon
•Sindromul Eisenmenger
•Transplantul de lobi pulmonari de la 2
donatori vii
•Fibroza chistică
Alocarea organelor

•Se face întotdeauna conform listei de

aşteptare
Excepţii:
•insuficienţa hepatică gravă

•insuficienţa cardiacă severă

ce nu răspunde la dopamină

•pentru fibroza pulmonară idiopatică

se admite un avans de 90 de zile
Grefe insuficiente pentru necesar
Număr scăzut de donatori care să
asigure grefă de calitate, compatibilă
imunologic şi ca dimensiuni
Cold-ischaemic time
Maxim 6 ore de la recoltare până la
transplant
Distribuţia geografică a allogrefelor
este limitată
Noi direcţii în obţinerea grefelor

•Xenotransplant de la animale modificate

genetic

•Grefe obţinute prin inginerie tisulară cu

punct de plecare celulele embrionare ce nu
exprimă HLA