METODOLOGIA CERCETARII

CLINICE
TRIALUL CLINIC

Prof. Univ. Dr. Cristiana Tanase

MD, PhD, Cercetător ştiinţific grd I
 EVALUAREA UNEI ATITUDINI TERAPEUTICE

 Aprecierea eficientei unei terapii se poate realiza în cercetarea clinica

începând de la studiul observational.

 Prin indici statistici sau epidemiologici, se prezinta modificarile în patologia

înregistrata într-o anumita populatie în urma utilizarii unui nou preparat (a
fost suficient sa se prezinte scaderea mortalitatii în pneumonia
pneumococica de la 85 la 15% în urma introducerii penicilinei, pentru a nu mai
fi necesara nici o altfel de demonstrare ulterioara a eficientei acestui
preparat).

 Studii observationale prin metoda analitica pot compara eficienta

preparatului luând în urmarire grupe de subiecti tratati si netratati sau pot
compara doua clase terapeutice pentru a le raporta eficienta.
 EVALUAREA UNEI ATITUDINI TERAPEUTICE

 Evaluarea atitudinii terapeutice se poate realiza într-un context

experimental în care cercetatorul aloca grupelor luate în studiu anumite
functii sau calitati în acest sens apropiind studiul clinic (prin rezultatele pe
care le poate furniza) de experimentele controlate din cercetarea
fundamentala.

 Acest tip de studiu, realizat în conditii experimentale riguroase, în care

expunerea (de cele mai multe ori la un factor terapeutic) este alocat
subiectilor de cercetători, a primit denumirea, în termeni generali, de Trial
clinic randomizat sau Eseu terapeutic (dupa procedura obligatorie de
tragere la sorti a modului de atribuire a expunerii).
 TRIALUL CLINIC

 Eseul terapeutic este o tehnica de cercetare clinica care apreciază efectul

sau gradul de tolerare a unei terapii într-un cadru metodologic extrem de
restrictiv.

 Evaluarea eficientei se realizeaza prin compararea evolutiei unui grup de

pacienti care primeste tratamentul vizat, cu un grup de “martori” care
primeste placebo (agent inert, nediferentiabil organoleptic de preparatul
activ) sau un tratament de referinta.

 Comparabilitatea grupelor este asigurata de la începutul studiului prin

metoda randomizarii (tragerii la sorti) iar mentinerea comparabilitatii prin
metoda orb (mentinerea investigatorului/subiectilor investigati în starea de
necunoastere a modului de alocare a expunerii pâna la încheierea colectarii
datelor).
 TRIALUL CLINIC

Se impune o metodologie de înalta calitate din cauza:

 Problemelor etice – experiment pe om (obligatoriu liber consimtit)
Problemelor de cost (financiare, în timp, energie etc.).
Studiile experimentale pot fi considerate atât terapeutice cât si
preventive.
 Trialurile terapeutice iau în studiu subiecti cu anumite boli pentru a
urmari capacitatea unui agent terapeutic sau a unei proceduri de a diminua
simptomele, de a preveni recurentele, de a produce vindecarea sau de a
scadea riscul de deces prin boala luata în studiu
 Trialul preventiv evalueaza modul în care un agent terapeutic/procedura
reduce riscul aparitiei îmbolnavirii la cei predispusi la boala in momentul
initierii studiului. Pot fi luati în studiu indivizi cu risc normal pentru
îmbolnavire sau cu risc crescut (exemplu: în conditiile testarii unui vaccin).
 TRIALUL CLINIC

FIECARE TRIAL CLINIC ARE 4 FAZE:

 FAZA 1: include de obicei subiecti sanatosi, rareori persoane

care au boala, si tinta este obtinerea de informatii referitoare la
modul de interactiune a noului medicament cu organismul. In
aceasta faza sunt descrise unele efecte adverse asociate cu
cresteri de doze ale medicamentului. Informatiile culese din
faza 1 ajuta la structurarea fazei De obicei faza 1 include un
numar mic de subiecti (pana la cateva zeci), dar depinde de
medicament.
 TRIALUL CLINIC
FIECARE TRIAL CLINIC ARE 4 FAZE:
Cele mai frecvente obiective ale studiilor de faza I sunt:

 stabilirea dozei maxime tolerate a unui nou medicament (DMT), într-o

anumită schemă de administrare, pe o anumită cale de administrare
şi propununâd o doza uzuală pentru studiile de faza II

 identificarea unei doze-limită toxică (DLT) si determinarea calitativă (ce

organe sunt afectate) si cantitativă (predictibilitatea, extensia şi
reversibilitatea) a toxicităţii unui medicament

 determinarea profilului farmacologic si farmacocinetic a unui medicament

 demonstrarea posibilei activităţi antitumorale a unei substante la pacientii
cu cancer
 TRIALUL CLINIC
FIECARE TRIAL CLINIC ARE 4 FAZE:

Studiile de fază I pot prezenta următoarele criterii generale de eligibilitate :

 a. toti pacientii trebuie sa prezinte boala malignă avansată confirmata
histologic
 b. speranta de viata a pacientilor sa fie de minim 8 saptamani
 c. sa nu fi primit anterior tratament chimio-,imuno- sau radioterapic, cu cel
putin 4 săptămâni înaintea intrării în studiu
 d. să prezinte o functie a maduvei hematogene normale si fără alte
perturbari majore : hepatice, renale, cardiace
 e. toti pacientii trebuie sa-şi dea consimţământul scris, după o informare
completă prealabilă

 Alte criterii de eligibilitatea pot fi propuse in functie de tratamentul testat.

 TRIALUL CLINIC
FIECARE TRIAL CLINIC ARE 4 FAZE:

 FAZA 2: se continua evaluarea sigurantei si se incepe aprecierea

modului de functionare a noului medicament. Cercetatorii
colecteaza informatii aditionale, efecte adverse pe termen
scurt si stabilesc dozajele cele mai potrivite. Faza 2 necesita
grupuri de control (fata de care se compara cele carora li s-a
administrat medicamentul).
 TRIALUL CLINIC

FIECARE TRIAL CLINIC ARE 4 FAZE:

 FAZA 3: aici ajung doar medicamentele care au demonstrat

eficienta in fazele 1 si 2. Perioada de desfasurare este mai lunga
si are ca tinta evaluarea riscuri/beneficii in raport cu
medicamentul (per ansamblu).
 )
TRIALUL CLINIC
FIECARE TRIAL CLINIC ARE 4 FAZE:

 FAZA 4: se desfasoara dupa ce medicamentul a fost aprobat de

autoritati. Cercetatorii continua sa adune informatii despre
riscurile, beneficiile si modalitatile de administrare ale noului
medicament raportat la conditiile din viata reala (se desfasoara
la scara larga). In aceasta faza sunt incluse si studiile care
testeaza noi dozaje, programe de administrare, costuri etc.
 TRIALUL CLINIC
Principiile metodologice
(constructie, realizare, analiza).

1. Definirea exacta a scopului unui trial clinic trebuie realizat din cauza
problemelor particulare de etica, fezabilitate, cost, pe care le implica un studiu
experimental.

2. Definirea grupelor de pacienti

• Grupul de referinta sau populatia generala este populatia la care vor fi
aplicate rezultatele trialului.
• Populatia de experiment (esantionul) este grupul asupra caruia se aplica
expunerea propusa de trial.
 TRIALUL CLINIC
Principiile metodologice
(constructie, realizare, analiza).

3. Definirea modalitatilor de comparare

a. grupele de subiecti luati în studiu trebuie sa fie comparabile
(asemanatori din toate punctele de vedere: boala, mediu, tratamente
asociate), unica deosebire fiind tratamentul luat în studiu.
Repartitia în diversele grupe de tratament, se va face numai dupa ce
subiectii si-au dat acordul pentru participare si au fost declarati eligibili.
 TRIALUL CLINIC
Principiile metodologice
(constructie, realizare, analiza).

b. Definirea tratamentului administrat:

 Grupul tratat va primi procedura studiata

 Grupul martor poate fi:

 Fara tratament
 Tratat cu placebo
 Tratat cu un tratament de referinta al carui eficacitate a fost dovedita.
 TRIALUL CLINIC
Principiile metodologice
(constructie, realizare, analiza).

c. Mentinerea calitatii rezultatelor (eliminarea erorilor

sistematice datorate subiectivismului
experimentatorului sau subiectilor luati în studiu) se
realizeaza prin metoda orb, aplicata participantilor
si/sau investigatorilor.
 În metoda orb, pacientul nu este încunostintat carui grup apartine.

 În metoda dublu orb, nici pacientul nici investigatorul nu cunoaste repartitia

pe grupe a subiectilor.
 TRIALUL CLINIC



4. Definirea criteriilor de evaluare
 În mod obligatoriu se alege un criteriu principal care trebuie sa corespunda
obiectivului eseului terapeutic.
Acesta trebuie sa raspunda exigentelor de masurare (reproductibilitate,
sensibilitate, specificitate).
De calitatea definirii criteriului principal de evaluare depinde calitatea
datelor culese, deci implicit calitatea interpretarii rezultatelor.
 TRIALUL CLINIC

5. Definirea modului de analiza si apreciere a comparatiei

 Care va fi tipul de analiza efectuat?

 Una – la sfârsitul eseului
 Intermediare – la intervale prestabilite.
 Care vor fi testele statistice aplicate?
 Cum vor fi luati în consideratie eventualii
factori prognostici?
 Protocolul unui eseu terapeutic


Toate caracteristicile eseului trebui consemnate în scris:

 1. Introducere: date de baza descriind problema medicala si terapia studiata
 2. Scopul: definirea clara a scopului si obiectivelor
 3. Metoda: descrierea planului general de comparare
 4. Definirea subiectilor (criterii de incluziune si excluziune) cu semnatura de
consimtire a pacientului pentru fiecare subiect individual al studiului
 5. Calculul mărimii esantionului – detaliile de calcul trebuie sa figureze în
protocol
 6. Modalitatile de tragere la sorti: când (dupa îndeplinirea criteriilor de
eligibilitate si cât mai târziu cu putinta, chiar înainte de aplicarea terapiei);
cum (liste de cifre aleatoare, asistat de calculator); tip (echilibrat, stratificat)
 Protocolul unui eseu terapeutic

 7. Tratamentele:
 Tratamentul studiat: mod de procurare, caracteristici fizico-chimice si
farmacologice, mod de prescriptie
 Placebo sau tratamentul de referinta: mod de procurare,
comparabilitate cu
 tratamentul studiat (privind calitati fizico-chimice – aspect, gust etc.)
Tratamente asociate: lista preparatelor autorizate, circumstante de
 administrare, lista preparatelor interzise.
8. Bilant initial: lista examinarilor necesare la includerea sau respingerea
 factorilor prognostici care vor fi studiati în eseu
9. Criterii de evaluare a efectului terapeutic: precizari privind modul de
culegere a datelor; criteriul principal; criterii accesorii
 Protocolul unui eseu terapeutic

 10. Modul de supraveghere al derularii eseului: toti subiectii vor fi

supravegheati în acelasi mod, la aceleasi intervale pâna la încheierea
studiului. Se precizeaza: ritmul si natura examinarilor de control.

 Trebuie avute în vedere urmatoarele probleme si conduita necesară în caz

de aparitie a:
 efectelor secundare nedorite
 întreruperea terapiei
 multi pierduti din vedere.
 Protocolul unui eseu terapeutic

11. Analiza datelor

 Metodologia analizei statistice cuprinde: evaluarea rolului hazardului, a
erorilor sistematice si a factorilor de confuzie ca explicatii alternative pentru
rezultatele înregistrate.

12. Criterii de întrerupere a eseului:

 Beneficiu clar la o apreciere de etapa a rezultatelor prin înalta semnificatie
statistica a testelor, corelat cu contextul clinic
 Tratamentul pune în pericol subiectii luati în
studiu.
 Protocolul unui eseu terapeutic

13.Protocolulului i se anexeaza urmatoarele documente:

 Lista persoanelor responsabilizate
 Calendarul activitatilor
 Caiet de observatii cu:
 datele de identificate a subiectilor;
 datele de includere în eseu;
 rezultatele bilanturilor succesive;
 Fisa de informare destinata pacientilor
 Lista cu semnaturile de consimtamânt
 Avizul comisiei de etica, continând precizari privind strategia de control a
calitatii eseului în decursul derularii în vederea protectiei subiectilor luati în
studiu.