CANCERUL OVARIAN

Generalităţi. Incidenţa
• Cancerul de ovar este o afecţiune depistată tardiv (având o simptomatologie
nespecifică), cu o evoluţie naturală rapidă şi reapariţia frecventă a unei
recidive după un tratament considerat radical. Din aceste motive, cancerul
ovarian reprezintă a patra cauza de mortalitate prin cancer la femei, iar în ţara
noastră a doua după cancerul de col uterin.
• Cele mai înalte rate ale incidenţei cancerului ovarian au fost raportate în ţările
puternic industrializate, incidenţa mergând paralel cu gradul de urbanizare şi
industrializare (excepţie Japonia, unde rata incidenţei acestei afecţiuni este
printre cele mai scăzute din lume).
• Cancerul ovarian afectează în cea mai mare măsură femeile tinere şi de
vârsta medie, dar poate să apară la orice vârstă, inclusiv la fetiţe. La naştere,
fiecare fetiţă are un risc de 5-7% de a dezvolta în cursul vieţii o tumoare
ovariană şi aproximativ 15% din aceste tumori vor fi maligne. Cancerul
ovarian este o afecţiune depistată în stadii avansate de evoluţie (mai ales
stadiile II şi III). De remarcat evoluţia naturală rapidă a bolii şi reapariţia
frecventă a unei recidive după un tratament considerat radical. Prognosticul
este în legătură strânsă cu stadiul, de multe ori avansat în momentul
diagnosticului. Screening-ul pentru cancerul ovarian în populaţia generală nu
s-a dovedit eficient, însă pare mult mai convingător pentru femeile ce au un
risc crescut.
Factorii de risc confirmaţi

• Vârsta – incidenţa creşte exponenţial cu vârsta;

în perioada 50-55 ani se observă un platou al
frecvenţelor. Pacientele vârstnice sunt mai
frecvent diagnosticate în stadii avansate.
Vârsta medie pentru toate stadiile este de 63
ani; înainte de 45 ani, leziunea malignă
ovariană este relativ rară.
• Riscul genetic - cazurile familiale sau ereditare
deţin mai puţin de 5% din toate cancerele
ovariene.
Factori de risc discutabili

• terapia hormonala de substituţie (THS) – relaţia între cancerul

ovarian şi acest tip de tratament este controversată; datele
curente nu evidenţiază o creştere a riscului în relaţie cu durata
THS;
• lactaţia – influenţa acestui factor nu este clarificată, deşi se
sugerează un oarecare grad de protecţie comparativ cu femeile
care nu alăptează;
• infertilitatea şi tratamentul infertilităţii – în general se consideră că
scăderea fertilităţii se asociază creşterii riscului cancerului
ovarian şi că infertilitatea este un factor de risc independent
• starea socială şi economică – riscul este mai mare în rândul
categoriilor sociale privilegiate.
 Factorii protectori

• fertilitatea/paritatea – asocierea între numărul

mare de naşteri şi scăderea riscului cancerului
ovarian este stabilită cu claritate;
• contracepţia orală – mimează sarcina prin
suprimarea ovulaţiei şi prin reducerea secreţiei
gonadotrofinelor hipofizare; utilizarea
contraceptivelor orale reduce riscul cancerului
ovarian;
• ovariectomia, histerectomia, sterilizarea.
Etiopatogenia

Numeroşi factori au fost implicaţi în patogeneza

cancerului ovarian:
1. Factori de creştere ai celulelor epiteliale
ovariene
2. Factori hormonali
3. Oncogenele
4. Antioncogenele
5. Anomaliile cromozomiale
1. Factori de creştere ai celulelor
epiteliale ovariene
• Mai multe studii au arătat ca frecventa ovulaţiei este asociata
cu creşterea riscului pentru dezvoltarea cancerului ovarian.
Ovulaţia este însoţită de lezarea suprafeţei epiteliului ovarian.
Acest epiteliu trebuie să prolifereze pentru a vindeca leziunea
asociată ovulaţiei şi, prin urmare, ovulaţia este însoţită de
producerea unor factori de creştere (TGF-a - factor de creştere
transformant şi IL-6 - interleukina 6), care intensifică creşterea
şi/sau diferenţierea celulelor epiteliale ovariene. Când celulele
epiteliului de suprafaţă se divid, ele se comportă ca şi celulele
„stem”, mai curând generative decât regenerative.
• Ca argumente în favoarea acestei ipoteze ar fi că 90% din
cancerele ovariene apar ca rezultat al transformării maligne a
celulelor din care este alcătuit epiteliul de suprafaţă al ovarului
şi că întreruperea ovulaţiei prin sarcină sau contraceptive orale
se asociază cu scăderea riscului de cancer ovarian.
1. Factori de creştere ai
celulelor epiteliale ovariene
• Factorii de creştere implicaţi în etiologia cancerului ovarian ar fi:
factorul de creştere β-transformant (TGF-β); factorul de
creştere epidermal (EGF); factorul de necroză tumorală-α (TNF-
α); interleukina-1 (IL-1); factorul de stimulare a coloniilor de
macrofage/monocite (M-CSF); interleukina-6 (IL-6); factorul de
creştere fibroblastică (FGT); substanţa inhibitorie mulleriana
(MIS). Unii dintre aceşti factori de creştere au rol stimulator
asupra celulelor epiteliale ovariene normale (EGF, FGF,
citokinele-IL-1, IL-6); alţii au rol inhibitor asupra creşterii
celulelor epiteliale ovariene (TGF-α, TGF-β) - rol care este
anulat sau depăşit; alţii sunt produşi chiar de celulele
neoplazice apărute, având rol în intensificarea creşterii celulelor
tumorale (M-CSF, GM-CSF, IL-1, TNF-α, IL-6). Transducţia
semnalului la nivel celular pentru factorii de creştere este
realizată prin tirozinproteinkinaze şi serin/treoninproteinkinaze.
 2. Factori hormonali
a. Hormonii steroizi. Există cinci clase majore de hormoni steroizi: androgeni,
estrogeni, progesteron, glucocorticoizi, mineralocorticoizi. Aceşti hormoni
acţionează prin legarea lor de receptorul intracelular de înaltă afinitate şi
specificitate pentru ei de la nivelul celulelor epiteliului de suprafaţă al ovarului
normal, dar şi patologic (cancer ovarian).
• Argumentul important al rolului hormonilor steroizi în apariţia cancerului
ovarian este legat de faptul că tumorile ovariene prezintă trăsături histologice
similare cu ale epiteliului trompei uterine (tumorile seroase), cu ale
endometrului (tumorile endometrioide) şi ale endocervixului (tumorile
mucinoase). Deoarece aceste ţesuturi răspund în mod normal la estrogeni, a
fost studiat mai mult rolul acestora în cancerul ovarian.
• Prezenţa receptorilor estrogenici în epiteliul de suprafaţă ovarian a arătat că
estrogenul este mitogen pentru celulele acestui epiteliu, în timp ce
antiestrogenii sunt inhibitori ai creşterii. Mai multe studii au demonstrat
prezenţa receptorilor estrogenici într-un procent ridicat în tumorile ovariene
(estrogenul stimulând creşterea celulelor neoplazice ovariene).
• Progesteronul, pentru care există receptorii la nivelul celulelor epiteliului
ovarian, ar avea efect terapeutic benefic asupra cancerului (administrarea de
Medroxiprogesteron acetat).
• Androgenii au rol în etiologia şi/sau progresia cancerului ovarian (există
receptori pentru androgeni în celulele neoplazice ovariene).
2. Factori hormonali

b. Hormonii peptidici. Aceşti hormoni, reprezentaţi de

hormonii pituitari, hormonul luteinizant (LH), hormonul
stimulativ folicular (FSH), hormonul gonadotrofinic corionic
(HCG) sunt crescuţi un număr de ani după instalarea
menopauzei.
• Celulele normale ale epiteliului ovarian de suprafaţă sunt
stimulate în ceea ce priveşte creşterea in vitro de LH, FSH,
HCG. Dacă aceste molecule sunt mitogene pentru epiteliul
de suprafaţă ovarian transformat neoplazic, ele pot avea
impact indirect în iniţierea sau progresia cancerului
ovarian.
 3. Oncogenele
• În cancerul ovarian a fost descrisă exprimarea aberantă a unor oncogene:
HER-2/neu, ras, myc, fms, jun, myb. Acestea sunt situate diferit în celula
ovariană şi au rol biologic diferit. Astfel HER-2/neu şi fms codifică
moleculele receptorului transmembranar implicate în legarea ligantului; ras
sunt proteine la nivelul membranei interne implicate în transducţia
semnalului, iar myc, myb, jun sunt proteine reglatoare ale transcripţiei
nucleare.
• Prin urmare, oncogenele sunt proteine celulare diverse, cu roluri fiziologice
diferite în procesele de creştere şi diferenţiere celulară. Aceste activităţi sunt
perturbate prin mutaţie sau supraexpresie, rezultând fenotipuri transformate.
• Gena HER-2/neu a suscitat mai multă atenţie. Epiteliul ovarian normal
prezintă o exprimare scăzută sau moderată de HER-2/neu. Ea este
supraexprimată în cancerul mamar (30%), supraexpresia fiind corelată cu
un prognostic sever. Aceeaşi oncogenă poate fi utilizată ca marker în
cancerul ovarian. Supraexpresia ei poate fi avantajoasă pentru celulele
tumorale, prin creşterea rezistentei acestora la citotoxicitate (la acţiunea
TNF sau a celulelor LAK-celule killer activate de linfokine).
• Altă genă oncogenă supraexprimată în cancerul ovarian este c-fms, care
codifică un receptor pentru factorul de creştere (receptor pentru M-CSF).
 4. Antioncogenele
• O altă leziune genetică implicată în geneza şi dezvoltarea
cancerului ovarian este pierderea funcţiei normale a genei p53.
Această genă, de pe cromozomul 17, este o genă supresor
tumorală. Produsul genei p53 este o fosfoproteină nucleară, care se
exprimă în celulele normale, jucând rol în reglarea creşterii şi
diviziunii celulare. Mutaţia, supraexprimarea sau deleţia acesteia
este adesea asociată cu fenotip malign (mutaţia genei este
echivalată cu inhibarea activităţii ei, ceea ce determină activitate
proliferativă anormală).
• Un alt supresor genic tumoral, locusul retinoblastomului (RB-locus),
poate juca rol în dezvoltarea cancerului ovarian, constatându-se o
frecvenţă semnificativ crescută a deleţiei RB în cazul cancerului
ovarian.
• De asemenea, supraexpresia genei BRCA-1 de pe cromozomul 17q
este implicată în sinteza unor receptori specifici pentru anumiţi
factori de creştere celulară. Determinarea ei constituie un marker
pentru evoluţia tumorală şi este prezentă în peste 80% din cazurile
de cancer de sân şi ovar.
5. Anomaliile cromozomiale

• In cancerul de ovar cei mai afectaţi

cromozomi au fost 1 şi 11 (explică
agresivitatea biologică deosebită a
acestor cancere), apoi cromozomii 3 şi 7.
 CLASIFICAREA HISTOPATOLOGICĂ
1. TUMORI EPITELIALE
A. Tumori seroase
Benigne şi border-line (la limita malignităţii): chistadenom şi chistadenomul papilar; papilom de suprafaţă;
adenofibrom şi chistadenofibrom.
Maligne: adenocarcinom, adenocarcinom papilar şi chistadenocarcinom papilar; carcinom papilar de
suprafaţă; adenofibrom malign şi chistadenofibrom malign.
B. Tumori mucinoase
Benigne şi border-line: chistadenom; adenofibrom şi chistadenofibrom.
Maligne: adenocarcinom; adenofibrom malign.
C. Tumori endometrioide
Benigne şi border-line: adenom şi chistadenom; adenofibrom şi chistadenofibrom.
Maligne: carcinom, adenocarcinom, adenoacantom, adenochistadenofibrom malign şi chistadenofibrom;
sarcom endometroid de tip stromal; tumora mixtă mezodermică homologă şi heterologă şi tumora
mixtă mulleriană.
D. Tumori de celule clare (mezonefroide)
Benigne (adenofibrom) şi border-line (carcinom cu potenţial slab de malignizare).
Maligne: adenocarcinom
E. Tumori Brenner: benigne; la limita malignităţii; maligne
F. Tumori mixte epiteliale
G. Carcinoame nediferenţiate
H. Tumori epiteliale neclasificabile
 CLASIFICAREA HISTOPATOLOGICĂ
2. TUMORI ALE MEZENCHIMULUI ŞI CORDOANELOR SEXUALE

A. Tumori cu celule de granuloasă şi stromale: tecom; fibrom.

B. Androblastoame: tumori cu celule Sertoli şi Leydig

Tumori bine diferenţiate: androblastom tubular şi adenom tubular
Pick; androblastom tubular cu celule lipidice şi foliculom lipidic
Lecene; tumora cu celule Sertoli şi Leydig; tumora cu celule
Leydig; tumora cu celule ale hilului.
Tumori cu diferenţiere medie.
Tumori slab diferenţiate.

C. Gynandroblastom
D. Neclasificabile
 CLASIFICAREA HISTOPATOLOGICĂ
3. TUMORI CU CELULE LIPOIDICE

4. TUMORI CU CELULE GERMINALE

A. Disgerminom
B. Tumora sinusală endodermală
C. Carcinom embrionar
D. Poliembrioma
E. Coriocarcinom
F. Teratoame: imatur; matur (solid şi chist benign dermoid/chist dermoid cu
transformare malignă); monodermice şi înalt specializate (guşă ovariană-
struma, carcinoid, guşă ovariană şi carcinoid, altele).
G. Forme mixte
 CLASIFICAREA HISTOPATOLOGICĂ
5. GONADOBLASTOM: pur; asociat cu disgerminom sau alte forme
tumorale cu celule germinale.

6. TUMORI ALE TESUTURILOR MOI NESPECIFICATE

7. TUMORI NECLASIFICABILE

8. TUMORI SECUNDARE (METASTATICE)

Din punct de vedere histogenetic, aceste categorii de tumori îşi au
originea în: epiteliul de înveliş (epiteliu germinativ); celulele
germinale; incluzii embrionare; celulele cordoanelor sexuale şi
stromale.
Screening şi detectare precoce

• Examenul pelvin, ca instrument de screening, are o valoare limitată.

Avantajele examenului bimanual constau în economicitate, uşurinţa
realizării, lipsa obligativităţii echipamentelor speciale. Sindromul
ovarelor palpabile în postmenopauză argumentează recomandarea
ca fiecare femeie cu ovare palpabile după instalarea menopauzei să
fie evaluată chirurgical. Acest sindrom este strict clinic şi se bazează
pe faptul că ovarul normal, palpabil în premenopauză este tumoral în
postmenopauză.
• Teste biochimice - antigenul asociat cancerului ovarian, CA 125, este
cel mai intens studiat; CA 125 are valori mai mari de 35U/ml în peste
85% din femeile cu cancer ovarian; cazurile cu valori mai mari sau
egale cu 30-35U/ml pot fi dirijate pentru explorarea ecografică.
• Ultrasonografia - sonografia transvaginală (STV), realizată în condiţii
bune, este cea mai bună metodă de screening.
Aspecte clinice în cancerul de
ovar
• Tablou clinic în cancerul precoce de ovar este needificator. Fiind
localizate profund, chiar şi creşteri moderate ale volumului ovarelor
nu determină simptome caracteristice.
•  Manifestările precoce sunt insidoase şi pot fi explicate prin acţiunea
bolii în afara pelvisului. Cele mai frecvente semne din această
categorie sunt: disconfort abdominal; balonări; senzaţie de
plenitudine; eructaţii; diminuarea apetitului.
• Aceste manifestări nespecifice sunt totuşi în măsură să sugereze
cancerul ovarian atunci când nu au altă explicaţie. Stabilirea cauzei
acestor manifestări este obligatorie, iar la femeile trecute de 40 ani
nu trebuie exclusă relaţia cu neoplazia ovariană. Dirijarea acestor
cazuri către explorările pelvine se impune mai ales atunci când sunt
prezenţi factorii de risc, precum vârsta peste 40 ani, istoric de
patologie ovariană organică sau funcţională, persistenţa simptomelor
digestive „fără explicaţie”.
Aspecte clinice în cancerul de
ovar
• În stadiile avansate acesta poate atrage atenţia prin anumite
simptome şi semne. Se consideră totuşi că şi în aceste stadii
simptomele şi semnele majore pot lipsi (75% din cazuri).
• Bolnava poate solicita consultul de specialitate pentru: dureri pelviene
sau abdominale; neregularităţi menstruale; metroragii în menopauză;
tulburări urinare; tulburări de tranzit; sindrom dispeptic asociat; ascită.
La examenul genital este descoperită tumora dură sau chistică,
neregulată, ce ocupă una sau ambele zone anexiale.
• În stadiile avansate aproape întreg pelvisul este ocupat de un „bloc
tumoral dur”, lipsit de mobilitate, care înglobează uterul, anexele şi
organele de vecinătate. Cele mai importante semne în fazele
avansate sunt: creşterea de volum a abdomenului; scăderea în
greutate, emacierea (în contrast cu balonarea abdominală); jenă sau
dureri discrete pelviene; meteorism; uşor edem unilateral al
membranelor inferioare; ascita (12,5% din cazuri); în 70% din cazuri -
cancerul de ovar este bilateral.
 EXPLORARI PARACLINICE
În diagnosticul cancerului de ovar un aport deosebit îl are imagistica şi
anume:
• 1. Ecografia convenţională transabdominală - permite un
diagnostic precoce.
• 2. Ecografia endovaginală - permite un diagnostic precoce şi mai
precis.
• 3. Ecografia tridimensională (eco-3D), metoda cea mai performantă,
măsoară în special volumul tumorii, localizează topografic tumora în
raport cu celelalte structuri din vecinătate.
• 4. Doppler-ul color şi power doppler - permit şi ele un diagnostic
mai precoce şi mai precis, în asociere cu ecografia tradiţională.
• 5. Puncţia eco-ghidată - practicată sub ghidajul ecosondei
tradiţionale transabdominale sau al celei endovaginale.
 EXPLORARI PARACLINICE
• În privinţa tumorilor de ovar ecografia a devenit astăzi
explorarea complementară obligatorie, datorită inocuităţii,
accesibilităţii tot mai largi, ameliorării tehnice recente (eco-
3D, Doppler color, Power doppler).
• Criteriile care constituie suspiciunea de malignitate sunt:
formaţiuni mai mari de 50 mm; ecostructură solidă sau
mixtă cu predominanţă solidă; perete neregulat şi gros;
septuri groase; ascită; metastaze; vârsta > 40 ani (4/5 din
cancerele de ovar sunt găsite la femei peste 40 ani); în
perimenopauză - creşterea de volum a unui ovar la
supraveghere ecografică sistematică.
 EXPLORARI PARACLINICE
• 6. Puncţia Douglasului pozitivă în cancere de ovar avansate.
• 7. Scannerul şi RMN (rezonanţă magnetică nucleară) oferă date cât mai
exacte asupra extensivităţii cancerului de ovar. Scannerul vizualizează mai
bine calcificările, densităţile şi vascularizaţia, prin injectarea unei substanţe
iodate de contrast bine tolerată (IOPAMIRON). RMN - nu vizualizează
calcificările, dar permite o perfectă delimitare anatomică, eventual întărită
prin produse de contrast RMN.
• 8. Limfangiografia - poate fi folosită pentru evaluarea bolnavelor cu cancer
ovarian, evidenţiind prinderea ganglionilor limfatici (pelvini, paraaortici,
aortici).
• 9. Radiografia abdominala pe gol, irigografia, urografia, radiografia
pulmonară pot da informaţii asupra relaţiilor de vecinătate ale tumorii
ovariene, gradul ei de extensie loco-regională sau evidenţierea
metastazelor.
• 10. Pelviscopia - metoda endoscopică ce are valoare în tumorile de ovar
(mai ales la femeile tinere). Ea este avantajoasă pentru depistarea precoce a
cancerului de ovar, fiind contraindicată în stadiile avansate. Are valoare
deosebită în cazul tumorilor benigne, în tumorile border-line, la femeile
tinere sau la grupele de femei cu mare risc.
EXPLORARI PARACLINICE
• 11. Histeroscopia - poate aduce informaţii asupra cavităţii
uterine, mai ales în contextul sângerărilor anormale din
perioada adultă sau în postmenopauză. Biopsia per-
histeroscopică şi examenul histopatologic al fragmentelor
prelevate trasează diagnosticul.
• 12. Chiuretajul uterin - are aceleaşi indicaţii ca şi
histeroscopia, dar este o manevră oarbă. În absenţa
histeroscopiei, este util în scop diagnostic şi hemostatic.
• 13. Tomografia computerizată. Poate evidenţia noduli
tumorali hepatici şi pulmonari, mase tumorale abdominale şi
pelvine, invazia ganglionilor retroperitoneali, leziuni
secundare cerebrale. Însă metoda are limitele ei, neputând
detecta mase tumorale sub 5 mm diametru.
EXPLORARI PARACLINICE
• 14. Laparoscopia. Nu constituie un procedeu încurajator în
diagnosticul cancerului ovarian. Deşi ea poate diferenţia
ocazional mioame uterine sau endometrioze de un cancer
ovarian, aceste cazuri sunt rare.
• Biopsia laparoscopică sau puncţia aspirativă a unei mase
ovariene intacte poate răspândi celule maligne în cavitatea
peritoneală, iar aspiraţia fluidului chistic pentru examenul
citologic nu constituie o metoda de diagnostic în cancerul
ovarian.
• Peritoneoscopia este utilizată la pacientele second-look în
cancerul ovarian, la pacientele la care s-a obţinut remisiune
clinică cu ajutorul chimioterapiei.
• Se poate afirma astfel ca laparoscopia pozitivă (cu biopsie
pozitivă) este concludentă, în timp ce laparoscopia negativă
trebuie sa fie urmată de o laparatomie exploratorie.
 EXPLORARI PARACLINICE
• 15. Markeri tumorali
• a. Markeri antigenici. Aceştia sunt antigene aflate fie pe suprafaţa membranei
celulare, fie în interiorul celulei tumorale, fie în fluidele organismului.
Markerii tumorali antigenici utilizaţi în cancerul de ovar sunt:
• - CA 125 este un antigen de suprafaţă derivat din tumorile epiteliale
canceroase seroase şi este absent în cele mucinoase. El este întâlnit la
valori crescute la peste 80% din plasma pacientelor cu cancere de ovar non-
mucinoase, putând fi folosit în explorarea cancerului ovarian.
• Valoarea markerului CA 125 este crescută în stadii avansate de evoluţie a
bolii (stadii II, III, IV). El este mai puţin util pentru diagnostic, dar este de
mare ajutor în urmărirea evoluţiei bolii. Valorile mari ale antigenului CA 125
se asociază cu invazia peritoneală (ascita neoplazică), cu adenocarcinomul
papilar seros şi cu recidivele locale.
• Răspunsul bun la chimioterapie se asociază cu valori normale ale lui CA 125,
ceea ce înseamnă stabilizarea bolii. Lipsa unui răspuns eficient la
chimioterapie se asociază cu valori crescute ale antigenului CA 125, ceea ce
impune schimbarea tratamentului.
• - CA 15-3 este marker tumoral pentru cancerul de sân, dar poate fi crescut şi
în cel de ovar;
 EXPLORARI PARACLINICE
• 15. Markeri tumorali
• a. Markeri antigenici. Aceştia sunt antigene aflate fie pe suprafaţa membranei
celulare, fie în interiorul celulei tumorale, fie în fluidele organismului. Markerii
tumorali antigenici utilizaţi în cancerul de ovar sunt:
• - CA 19-9 este un marker tumoral princeps în cancerul de pancreas, dar poate
avea valori crescute şi în cancerul de ovar;
• - CEA (antigenul carcinoembrionar) poate avea valori crescute în cancerul de
ovar (mai specific fiind pentru cancerul de colon şi cancerul gastric);
• - AFP (alfa feto-proteina) poate prezenta valori crescute în teratocarcinoamele
ovariene;
• - TPA (antigenul polipeptidic tisular) este o polipeptidă cu proprietăţi
antigenice specifice produsă în placenta umană, în tumorile maligne umane şi
în fluidele pacienţilor cu cancer. Este folosită ca marker mai ales pentru
monitorizarea evoluţiei pacientelor cu cancer mamar sau ovarian în cursul
terapiei.
• - HE4 - este un nou marker seric aprobat recent - iunie 2008 – de către FDA. În
plus, s-a stabilit că HE4 este practic echivalent cu antigenul CA 125 în ceea ce
priveşte detectarea recurenţelor bolii, însă prezintă avantajul că nivelurile sale
serice sunt mult mai puţin influenţate de condiţii benigne.
 EXPLORARI PARACLINICE
• S-a constatat că dintre cei 9 biomarkeri analizaţi, HE4 prezintă eficacitatea cea
mai mare în detectarea cancerului ovarian epitelial, având o sensibilitate mai
bună decât CA 125 - marker-ul „gold standard” pentru această afecţiune
(72.9% vs. 43.3% la o specificitate de 95%). Sensibilitatea HE4 este net
superioară în stadiul I de boală (45.9% la o specificitate de 95%), situaţie în
care determinarea izolată de CA125 este lipsită de importanţă. De asemenea
HE4 are o sensibilitate mai mare decât CA 125 la femeile premenopauză. Dacă
se iau în considerare toate stadiile bolii, utilizarea combinată a antigenului Ca
125 cu HE4 furnizează sensibilitatea cea mai mare în identificarea afecţiunii
maligne (76.4% la o specificitate de 95%).
• Pentru estimarea riscului de cancer ovarian epitelial a fost dezvoltat un
algoritm - ROMA (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm) – ce ia în considerare
valorile preoperatorii de HE4 şi CA 125 precum şi statusul de pre- sau
postmenopauză. Algoritmul calculează probabilitatea de a depista un proces
ovarian malign la intervenţia chirurgicală pentru o masă pelvină. S-a constatat
că la o specificitate de 75% algoritmul ROMA prezintă o sensibilitate de 94.3%
în diferenţierea statusului benign de cancerul ovarian epitelial în toate stadiile
de boală; pentru stadiile I şi II de boală ROMA s-a demonstrat o sensibilitate
de 85.3%. Algoritmul ROMA s-a dovedit a fi mai sensibil decât indicele riscului
de malignitate (RMI = Risk of Malignancy Index) care ia în calcul rezultatele
ecografiei transvaginale, statusul de pre- sau postmenopauză şi nivelurile
serice de CA 125.
 EXPLORARI PARACLINICE
S-au stabilit următoarele valori cut-off la o specificitate de 75% pentru combinaţia
de teste HE4 şi CA 125 efectuate prin metoda ECLIA pentru a se face o
stratificare a pacientelor în grupuri cu risc crescut sau scăzut pe baza scorului
ROMA:
Femei premenopauză:
• Scor ROMA ≥ 11.4% = risc crescut de a depista cancer ovarian epitelial
• Scor ROMA < 11.4% = risc scăzut de a depista cancer ovarian epitelial
Femei postmenopauză:
• Scor ROMA ≥ 29.9% = risc crescut de a depista cancer ovarian epitelial
• Scor ROMA < 29.9% = risc scăzut de a depista cancer ovarian epitelial.
Conform studiului, 84.3% dintre pacientele cu cancer ovarian epitelial în stadiile I-
IV au fost încadrate corect în grupul cu risc crescut pe baza scorului ROMA iar
75.6% dintre femeile cu masă pelvină benignă au fost clasificate în grupul risc
cu scăzut.
În cazul în care HE4 este utilizat în dinamică la pacientele cu cancer ovarian
epitelial sunt considerate clinic semnificative modificările nivelului seric ≥ 20%
atât în sensul creşterii (recurenţă, progresie a bolii) cât şi în sensul reducerii
acestuia (răspuns terapeutic).
 EXPLORARI PARACLINICE
Limite şi interferenţe
• Valorile HE4 trebuie interpretate întotdeauna în contextul clinic al
pacientelor; HE4 nu reprezintă un test de screening al cancerului.
• HE4 poate înregistra uneori valori crescute şi în afecţiuni benigne.
• HE4 nu trebuie utilizat în monitorizarea pacientelor cu tumori ovariene
de tip adenocarcinom mucinos sau cu celule germinale.
Algoritmul ROMA nu a fost validat pentru următoarele grupe de paciente:
• vârstă <18 ani;
• paciente care au fost tratate anterior pentru neoplazie;
• paciente aflate sub chimioterapie.
ROMA nu reprezintă un test diagnostic, ci un instrument de stratificare a
pacientelor cu masă pelvină în grupul cu risc scăzut sau crescut de
depistare a cancerului ovarian epitelial la intervenţia chirurgicală.
EXPLORARI PARACLINICE
•15. Markeri tumorali
•b. Markeri enzimatici:
- Fosfataza alcalina (izoenzima Regan). Izoenzimele fosfazatei
alcaline apar în ser derivând din ficat, os, plămân, tract
intestinal şi placentă. Izoenzima placentară a fosfatazei
alcaline apare în ser la valori crescute în cazul mai multor
tipuri de cancer, printre care şi cel ovarian.
- LDH (lactat dehidrogenaza) totală este moderat crescută la
cele mai multe paciente cu neoplazii extinse la nivelul hepatic
(metastaze). În cazul neoplaziilor ovariene cu efuziuni pleurale
sau peritoneale, valorile LDH sunt mai crescute în aceste
produse decât în ser.
EXPLORARI PARACLINICE
•15. Markeri tumorali
•c. Markeri hormonali
- HCG este secretat de placentă; creşte în cursul sarcinii şi în
tumori ovariene;
- β-HCG (hormonul gonadotropic corionic uman- fractiunea β)
- este folosit ca marker tumoral în tumorile cu celule
germinative (embrionare) de ovar sau tumori testiculare;
- hormonii androgeni (testosteronul) - crescuţi mai ales în
tumorile secretante de ovar;
- estrogenii - nivelul lor urinar creşte în tumorile asociate cu
hiperestrogenism (tecom, tumora de granuloasă).
EXPLORARI PARACLINICE
•16. Examenul histopatologic al piesei
obţinute în urma intervenţiei chirurgicale
este hotărâtor. El pune diagnosticul de
malignitate, stabilind tipul histologic al
tumorii ovariene, sensibilizând astfel
clinicianul în ceea ce priveşte tipul terapiei
pentru care va opta, complicaţiile ce pot
apare şi un anume rezultat al terapiei sale.
EVOLUŢIE

• Cancerul de ovar este un cancer grav, cu evoluţie rapidă

chiar sub tratamentul complex, rata de supravieţuire fiind de
15-35%. Gravitatea şi evoluţia sunt dependente de mai mulţi
factori: tipul histologic, gradingul de malignitate, extensivitatea
extraovariană, stadiul clinic al bolii. Evoluţia poate fi: rapidă
spre complicaţii şi metastaze, cu prognostic sumbru (în
special adenocarcinoamele seroase şi carcinomul
nediferenţiat), sau lentă, cu prognostic bun (border-line
tumors) sau LMP (low malignant potenţial). Evoluţia spre
complicaţii şi metastaze se realizează pe următoarele căi:
calea peritoneală, calea limfatică şi calea sanguină.
 EVOLUŢIE
1. Calea peritoneală este principala cale de diseminare în cazul tumorilor epiteliale.
Acest fapt s-ar explica prin tropismul pentru peritoneu pe care îl prezintă celulele
maligne desprinse din tumorile epiteliale ovariene, probabil prin originea
embriologică comună.
• Diseminările prind peritoneul parietal, mai rar pe cel visceral, grefarea celulelor
descuamate făcându-se de preferinţă în locurile declive: fundul de sac Douglas,
peritoneul pelvin (cel mai frecvent), spaţiile parieto-colice şi peritoneul parietal, până
pe faţa inferioară a diafragmului drept, unde se realizează tumorile secundare.
• Însămânţările de la nivelul marelui epiplon converg spre realizarea unei adevărate
platose epiploice, care, în final, produce ocluziile intestinale. Vecinătatea apropiată
de pelvis a marelui epiplon (rect, ileon terminal în dreapta, colon sigmoid în stânga)
face ca şi peritoneul organelor să fie sediul unor diseminări secundare: extensia la
ovarul opus (6-13% din pacientele cu boala în stadiul I), uter şi trompe uterine (5%
din bolnave în stadiul I). În stadiile mai avansate uterul este invadat la 25% din
paciente. Poate fi interesată, de asemenea, suprafaţa vezicii urinare, rectosigmoidul
sau peritoneul pelvin.
• Diseminarea prin implantare duce la carcinoza peritoneală, responsabilă în mare
măsură de drama abdominală a cancerului ovarian - sindromul oclusiv, datorat fie
fenomenelor obstructive date de procesele tumorale, fie procesului de compresiune.
Cea mai gravă este infiltrarea mezenterului, cu retracţia acestuia şi cu ocluzii multiple
ce nu au soluţii terapeutice.
 EVOLUŢIE
2. Calea limfatica. Extensia limfatică se face pe trei căi:
• Calea limfaticelor subperitoneale, explicată prin faptul ca ½ din ovar este în
cavitatea peritoneala şi ½ este plasat subperitoneal. Trunchiurile limfatice merg fie
spre ganglionii iliaci externi, interni şi primitivi, fie spre ganglionii mezenterici şi
retroperitoneali aortico-cavi.
• Calea limfaticelor vaselor ovariene. Cancerele ovariene dezvoltate sub linia Farre-
Waldeyer (limita dintre peritoneu şi epiteliul germinativ ovarian) metastazează în
ganglionii inghinali; cancerele ovariene care se dezvoltă deasupra liniei Farre-
Waldeyer dau metastaze direct în ganglionii lombo-aortici, pe calea ligamentului
lombo-ovarian, fără interesarea ganglionilor pelvini.
• Calea limfatica transdiafragmatică este principala cale de diseminare limfatică,
pentru că 80% din fluidul peritoneal se drenează prin capilarele limfatice ale
peritoneului subdiafragmatic spre un plex intradiafragmatic, de acolo spre plexul
subpleural, canalele limfatice retrosternale, ganglionii mediastinali anteriori, marea
venă limfatică şi vena subclaviculară dreaptă.
• Limfa peritoneului parietal este drenată prin plexul limfatic subdiafragmatic, mai ales
în dreapta; celulele neoplazice se pot fixa aici sau pot trece mai departe pe căile
menţionate. Celulele neoplazice pot bloca plexul limfatic subdiafragmatic, acesta
constituind unul din mecanismele de producere a ascitei neoplazice.
 EVOLUŢIE
3. Calea sanguină.
Este responsabilă de metastazele la distanta, de obicei
extraabdominale (pulmonare, pleurale, cerebrale,
intrahepatice). Organele ce pot fi sediul metastazelor la
distanţă sunt, în ordinea descrescătoare a frecvenţei:
ficat, plămân, pleură, rinichi, oase, glande suprarenale,
vezică, splină. În general, cancerele ovariene
metastazează la distanţă relativ târziu şi rar, scena
principală a dramei şi finalul aparţinând cavităţii
peritoneale.
 CLASIFICAREA STADIALA A
CANCERULUI DE OVAR
(CLASIFICAREA TNM/FIGO/1997)
• T - Tumoră primară;
• Tx - Tumora primară nu a putut fi stabilită;
• To - Nu se evidenţiază tumoră primară;
• T1/I - Tumoră limitată la ovare:
• T1a/IA - tumoră limitată la un ovar, capsula intactă; nu exista tumoră pe suprafaţa ovariană;
• T1b/IB - tumoră limitată la ambele ovare, cu capsula intactă; nu există tumoră la suprafaţa ovarului;
• T1c/IC - tumoră limitată la unul sau ambele ovare, cu una din următoarele caracteristici: capsula ruptă, tumoră pe
suprafaţa ovarului, celule maligne în ascită sau lichidul de lavaj peritoneal.
• T2/II - Tumora interesează unul sau ambele ovare, cu extensie pelviană:
• T2a/IIA - extensia şi/sau implantarea la nivelul uterului şi/sau trompei (trompelor); nu există celule maligne în ascită
sau în lichidul de lavaj peritoneal;
• T2b/IIB - extensia la alte ţesuturi pelvine; nu există celule maligne în ascită sau lichidul de lavaj peritoneal;
• T2c/IIC - extensie pelvină (2a sau 2b), cu celule maligne în ascită sau lichidul de lavaj peritoneal.
• T3/III - Tumoră dezvoltată la unul sau ambele ovare, cu metastaze peritoneale, confirmate microscopic în afara
pelvisului, sau metastaze în ganglionii limfatici regionali (N1).
• T3a/IIIA – metastaze peritoneale microscopice în afara pelvisului;
• T3b/IIIB – metastaze peritoneale macroscopice în afara pelvisului, cu dimensiunea maximă de 2 cm.
• T3C/IIIC – metastaze peritoneale macroscopice în afara pelvisului cu dimensiune mai mare de 2 cm şi/sau
metastaze în ganglionii limfatici regionali (N1).
CLASIFICAREA STADIALA A
CANCERULUI DE OVAR
(CLASIFICAREA TNM/FIGO/1997)

• M1/IV - Metastaze la distanţă (excluse metastazele peritoneale).

• → metastazele în capsula hepatică sunt încadrate ca T3 - stadiul III;
• → metastazele în parenchimul hepatic sunt M1 (stadiul IV);
• → efuziunile pleurale cu citologie pozitivă sunt M1 (stadiul IV).
• N - ganglioni limfatici regionali: Nx - nu s-a putut stabili invazia
ganglionară; N0 - nu există invazie ganglionară; N1 - metastaze în
ganglionii limfatici regionali;
• M - metastaze la distanta: Mx - nu s-au putut stabili, M0 - nu există
metastaze; M1 - metastaze la distanţă prezente.
CLASIFICAREA
HISTOPATOLOGICA
(GRADING HISTOPATOLOGIC)

• Gx - nu s-a putut stabili;

• GB - tumorile border-line („de graniţă”);
• G1 - tumori bine diferenţiate;
• G2 - tumori moderat diferenţiate;
• G3 – 4 - tumori slab diferenţiate sau
nediferenţiate.
 DIAGNOSTICUL DIFERENTIAL
• La femeia adultă diagnosticul diferenţial se face cu: sarcina
intrauterină; mola hidatiformă; sarcina ectopică; chisturi de ovar
funcţionale; fibroame uterine; chisturi asociate sarcinii; endometrioză;
malformaţii uterine (uter dublu); rinichi ectopic; tumori
intraperitoneale (de colon, rect, cec, mezenter); tumori
retroperitoneale; tumori ale oaselor pelvine; patologia infecţioasă
tubară; apendicita; abcese; flegmoane de ligament larg sau de fosă
pelvină; chist hidatic intraperitoneal.
• In postmenopauză rămân valabile afecţiunile mai sus amintite,
exceptând afecţiunile particulare perioadei fertile. Nu trebuie uitat că
afecţiunea (cancerul de ovar) atinge un vârf maxim la 55-59 de ani şi
că în 80% din cazuri este vorba de adenocarcinoame.
• Diagnosticul diferenţial face apel la datele furnizate de: anamneză;
examen clinic general şi genital; explorări paraclinice ţintite pe
particularităţile fiecărui caz.
TRATAMENT

• Tratamentul cancerului ovarian este complex,

incluzând asocierea mai multor acte
terapeutice, prin care se urmăreşte
îmbunătăţirea şi creşterea duratei de
supravieţuire. Intervenţia terapeutică se
realizează în funcţie de stadiul clinic.
• Tratamentul cancerului ovarian poate fi:
tratament chirurgical; tratament chimioterapic;
radioterapia; hormonoterapia; imunoterapia.
 1. Intervenţia chirurgicală deţine prioritatea
asupra celorlalte mijloace terapeutice.
• O intervenţie chirurgicală iniţială completă şi corectă este crucială pentru tratamentul
cancerului ovarian. Succesul terapiei ulterioare este, în mare parte, determinat de
actul chirurgical iniţial. Exereza chirurgicală se practică în cazul tumorilor ovariene de
graniţă (border-line) şi cancerelor ovariene stadiile I şi II. A devenit însă clar că
exereza chirurgicală, oricât de largă ar fi, nu creează sentimentul de siguranţă
oncologică absolută, nici măcar pentru stadiul I al bolii. Celulele neoplazice exfoliate
în marea cavitate peritoneală pot oricând genera noi tumori. Se consideră în prezent
că numai pacientele în stadiile I a şi I b cu tumori bine/mediu diferenţiate din punct de
vedere histologic nu necesită tratament adjuvant postoperator.
• Peste 2/3 din cancerele ovariene se află în momentul diagnosticului în stadiile II şi III,
în care tumora este diseminată în pelvis, respectiv în marea cavitate peritoneală,
realizând o masă tumorală apreciabilă. Actul chirurgical în aceste cazuri are ca scop
îndepărtarea celei mai mari părţi a leziunilor, decisivă pentru evoluţia ulterioară fiind
nu cantitatea de masă tumorală extirpată, ci masa reziduală.
• În pofida unor intervenţii primare extinse, multe paciente cu cancer ovarian
decedează. Plecând de la această observaţie, s-a propus aplicarea reintervenţiei de
control (second look - examinare amănunţită a abdomenului şi pelvisului, urmărindu-
se aceeaşi procedură ca în cazul intervenţiei chirurgicale primare). Dacă există mase
tumorale evidente, trebuie biopsiaţi ganglionii limfatici pelvini şi paraaortici. Masa
tumorală reziduală trebuie rezecată dacă este posibil.
• Există situaţii în care intervenţia chirurgicală se restrânge de la început la un act
paleativ, sau o asemenea atitudine se impune cu ocazia uneia din intervenţiile de
control.
2. Chimioterapia

• Este principala metodă terapeutică adjuvantă actului chirurgical sau

utilizată ca tratament iniţial în cancerele ovariene avansate.
• Chimioterapia poate fi aplicată ca:
a. Monoterapia. Agenţii folosiţi sunt cu precădere agenţii alkilanţi
(Melphalan, Clorambucil, Ciclophosphamida, Thiotepa), dar şi
Carboplatin, Cisplatin, Doxorubicin, Nexametilmelamina, Taxol.
b. Polichimioterapia. Combinaţiile chimioterapice au un răspuns
complet între 20-90% (îmbunătăţirea semnificativă a supravieţuirii).
Combinaţia poate să cuprindă: doua citostatice (CTX, Cisplatin), 3
citostatice (Cisplatin, Doxorubicin, Ciclophosphamida) sau 4
citostatice (Hexametilmelamina, Ciclophosphamida, Metrothexate,
5-Fluorouracil).
În concluzie, chimioterapia îşi are locul bine stabilit în tratamentul
cancerului ovarian; ea se impune ca tratament adjuvant chiar în
stadiul I de boală şi devine preponderentă în stadiile avansate.
3. Radioterapia

• Este utilizată ca tratament adjuvant în cancerul de

ovar, după citoreducţie chirurgicală maximală, pentru
tratarea unor tumori inoperabile, care nu răspund la
chimioterapie, ca terapie „de salvare” la pacientele cu
boală persistentă după tratament primar,
chimioterapie şi intervenţii second-look. Ea poate fi
folosită şi ca tratament paleativ la pacientele cu mase
pelvine sau metastaze (cerebrale, hepatice, osoase).
Radioizotopii utilizaţi sunt: Au 196 şi P 32.
4. Hormonoterapia
• Introducerea tratamentului hormonal în terapia
cancerului ovarian nu s-a bazat pe prezenţa de
receptori pentru estrogen şi progesteron. Cele mai
folosite preparate au fost: Megace,
Medroxiprogesteron, Tamoxifen. Intră în discuţie la
femei tinere cu stadiul IA şi tumori border-line.

5. Imunoterapia
• Această metodă foloseşte administrarea de interferon
gamma, TNF, IL-2, LAK, vaccin cu Corynebacterium
parvum, Melphalan, Levamisol, BCG, Polidin.
Imunoterapia nespecifică asociată chimioterapiei s-a
dovedit activă în cancerul ovarian, dar utilizarea
singulară a acesteia este ambiguă.
PROGNOSTIC
• Rata de supravieţuire la 5 ani este de:
– 70-100% în stadiul I,
– 50-70% în stadiul II,
– 15-35% în stadiul III şi
– 10-20% în stadiul IV.
•  Prognosticul este mai rău în cazul tumorilor  slab diferenţiate, sau
când intervenţia chirurgicală nu poate îndepărta tot ţesutul implicat.
•  Prognosticul este mai bun atunci când ţesutul tumoral poate fi
redus la mai puţin de 1 cm diametru; în stadiile III şi IV, rata
recurenţei este de aproximativ 70%.
• Cancerul de ovar are cel mai sumbru prognostic dintre toate
cancerele sferei genitale (supravieţuirea oncologică la 5 ani este
de 15-40%). Tumorile border-line (LMP), diagnosticate şi extirpate
în timp util, sunt perfect curabile (supravieţuire 100%).
CONCLUZII
• În ceea ce priveşte tumorile maligne epiteliale
(adenocarcinoamele), factorii de prognostic sunt: volumul
rezidual, gradingul de malignitate, stadialitatea clinica FIGO,
tipul histologic, extensivitatea extraovariană.
• Combaterea cancerului de ovar şi creşterea şanselor de
supravieţuire nu se face decât prin măsuri de depistare
precoce a grupelor de mare risc, după vârsta de 30 ani (femei
care în antecedentele heredo-colaterale prezintă cancer genital
sau mamar pe linie maternă, femei fără sarcini, cu tumori
benigne în antecedente, cu patologie endocrină sau cu alte
neoplazii).
• La aceste grupe, examenul clinic anual, ecografia de înaltă
rezoluţie asociată cu doppler color şi power doppler, puncţia
eco-ghidată, dozarea markerilor tumorali (CA 125, CA 19-9,
oncogena BRCA-1 de pe cromozomul 17 q), pelviscopia ar
permite o depistare precoce, o reducere a morbidităţii şi a
mortalităţii prin cancerul de ovar