Sclerodermia sistemică

Carina Mihai
Clinica de Medicină Internă şi Reumatologie
Spitalul Clinic Dr. Ion Cantacuzino, UMF Carol Davila Bucureşti
EUSTAR center 100

2
Cuprins
• 1. introducere: definiţie, încadrare
• 2. epidemiologie
• 3. etiopatogeneză
• 4. aspecte clinice şi evaluare paraclinică
• 5. diagnostic şi clasificare
• 6. diagnostic diferenţial
• 7. tratament şi perspective
3
 Bolile de ţesut conjunctiv (BŢC)

Dermatomiozită BŢC: grup de boli care au

/ polimiozită în comun caracteristici
etiopatogenice, serologice
Lupus eritematos şi clinice
sistemic Sclerodermie
Colagenozasistemică • Mecanism autoimun
nediferenţiată • Anticorpi antinucleari
• Afectare articulară,
Boala mixtă de cutanată, sistemică
ţesut conjunctiv Sdr. Sjögren
• Afectare viscerală
• Fen. Raynaud

Adaptat după JHW Distler et al. Undifferentiated connective tissue disease, overlap syndromes and MCTD.
EULAR compendium on rheumatic diseases Editor J Bijlsma. BMJ Publishing Group 2009; p.245.
Sclerodermia sistemică (ScS): definiţie

= Boală de ţesut conjunctiv caracterizată prin

• fibroza tegumentului şi a unor viscere (pulmon,
cord, tub digestiv)
• modificări vasculare obliterative
• anomalii imunologice umorale şi celulare

5
ScS: epidemiologie

• SUA 276 cazuri/milion populaţie adultă

• Europa 8-15 cazuri/milion populaţie adultă
(probabil subestimată datorită ignorării cazurilor cu
afectare uşoară)
• Incidenţă anuală: 1 la 20 cazuri/ cazuri/milion populaţie
adultă

• Raport F:B 3:1

6
Etiopatogeneză

• Etiologie necunoscută
• Factori de mediu care acţionează pe un teren genetic predispus
(boală poligenică)
• Patogeneza: 3 aspecte principale
– Autoimunitate: auto Ac specifici: anticentromer, antiScl70 (anti-
topoizomeraza I), anti ARN polimeraza III ş.a.
– Modificări vasculare: capilare şi arteriolare, cu proliferare intimală
ducând la îngustarea lumenului până la obliterare completă;
transfomarea miocitelor tunicii medii în miofibroblaşti;
neovasculogeneză ineficientă
– Fibroză tisulară prin hiperproducţie a matrice extracelulară de către
fibroblaşti

7
Schemă patogenetică a ScS
Susceptibilitate Factori externi
genetică
Activare limfocitară

Sinteză excesivă Lezarea microvascularizaţiei şi/sau

de colagen/matrice extracelulară activare endotelială

Activarea şi
proliferarea fibroblaştilor
8
Bolile spectrului sclerodermic

I. Sclerodemia localizată – afecţiune dermatologică

•  Morfea (sclerodermia în plăci): una sau mai multe arii

circumscrise de piele scleroasă.

• Sclerodermia liniară (în benzi): una sau mai multe benzi de

fibroză d.r. orientate de-a lungul unui membru; debut în copilărie
cu deficit de creştere a regiunii afectate
– En coup de sabre: de regulă în copilărie, la nivelul scalpului sau
feţei

9
Morfea

10
11
 Bolile spectrului sclerodermic

II. Sclerodemia sistemică

•  subsetul cu afectare cutanată limitată – include sdr CREST

• (Calcinoză, Raynaud, afect. Esofagiană, Sclerodactilie, Telangiectazii)
• subsetul cu afectare cutanată difuză
• Sclerodermia sine scleroderma: fen Raynaud + manifestările
viscerale ale ScS
• Sindroame overlap: ScS + elemente de miozită, sdr Sjogren, PR,
LES

12
Cuprins
• 1. introducere: definiţie, încadrare
• 2. epidemiologie
• 3. etiopatogeneză
• 4. aspecte clinice şi evaluare paraclinică
• 5. diagnostic şi clasificare
• 6. diagnostic diferenţial
• 7. tratament şi perspective
13
Aspecte clinice în ScS (1): tablou polimorf

• Afectare cutanată cu impact psihologic şi

funcţional important
• Afectare vasculară periferică:
– fenomen Raynaud
– leziuni ischemice ale degetelor
• Afectare musculo-articulară
 Aspecte clinice în ScS (2)

Afectarea organelor interne:

• Tub digestiv: afectare esofagiană în >90%
cazuri cu alterarea calităţii vieţii
• Afectare viscerală cu risc vital
– pulmonară: PIDF, HTAP
– cardiacă
– renală
1. Manifestări cutanate
• Îngroşarea tegumentului – dinspre distal spre proximal
(centripet) cu reducerea pliului cutanat
– Pielea devine aderentă, aspect care se păstrează şi în stadii
evolutive tardive când îngroşarea lasă loc atrofiei
• Sclerodactilie
• Scleroză cutanată proximal de MCF
• Microstomie, ştergerea ridurilor periorbitale
– Hiperpigmentare difuză ± hipopigmentare (sare şi piper)
– Telangiectazii – faţă şi mâini
– Calcinoză cutanată
– Ulceraţii ischemice la nivelul degetelor

17
Importanţa manifestărilor cutanate
• Fibroza dermică se corelează cu cea viscerală
• O rată crescută de progresie a fibrozie dermice semnalează
cazurile care pot evolua rapid către:
– Fibroză interstiţială pulmonară severă
– Afectare interstiţială miocardică
– Criză renală sclerodermică

• Toate acestea au risc vital

• Evaluarea afectării cutanate: scorul Rodnan 0-51 p

18
Scorul cutanat Rodnan

Îngroşarea pielii:
0 = deloc
1 = uşoară
2 = medie
3 = severă

19
2. Manifestări vasculare

• Fenomen Raynaud
• Ulceraţii ischemice
– cicatrici ale pulpei degetelor (muşcătura de şobolan)
– Gangrenă/necroză digitală
• Acroosteoliză
• Telangiectazii
• Modificări capilaroscopice specifice ScS

20
3. Manifestări musculo-articulare

• Artralgii
• Sinovită
• Rar: artrită erozivă (d.r. în overlap cu PR)
• Contracturi articulare (consecinţă a afectării cutanate şi tendino-
articulare)
• Tenosinovită
• Dactilită (puffy fingers); puffy hands
• Fricţiuni tendinoase
• Mai rar: miozită / astenie musculară + CK ↑ / atrofii musculare

21
22
23
24
25
26
27
Puffy fingers

28
Cicatrici de pulpă digitală

29
Ulceraţii digitale

30
Necroze (gangrene) digitale

31
Calcificări cutanate suprainfectate

32
Rx mâini
4. Manifestări viscerale: A) digestive
• Afectarea esofagiană la > 80%
– Scăderea peristaltismului . Clinic = disfagie
– Scăderea tonusului cardiei . Clinic = reflux
– Rx: esofagul în baghetă de sticlă
– EDS: esofagită ± complicaţii (sdr Barrett = metaplazie)
• Afectare gastrică: stază = saţietate precoce; telangiectazii
• Afectarea intestinului subţire = supraproliferare bacteriana tip sdr
ansă oarbă = diaree cronică cui malabsorbţie
• Afectarea colonului = constipaţie
• Afectare rectală = prolaps

34
Esofagită de reflux

35
Cardia hipotonă şi esofagită de reflux

36
Esofag Barrett

37
Watermelon stomach (jos)
şi esofagul de sticlă (dr)

38
4. Manifestări viscerale: B) pulmonare

• Afectare interstiţială de tip nespecific (NSIP) – alveolită

fibrozantă – se poate complica cu HTP
• Hipertensiune arterială pulmonară izolată: în absenţa
fibrozei, prin leziunile arteriolare obliterante
• Explorare (chiar la pac asimptomatici) prin CT pulmonar de
înaltă rezoluţie (HRCT) şi probe funcţionale ventilatorii cu
evaluarea difuziunii CO (TLCO şi factorul de transfer Kco:
Kco = TLCO/CVF)
• Sdr restrictiv: ↓ CVF + ↓ TLCO, ↓ Kco
• HTAP: ↓ TLCO discordant faţă de CVF normală

39
40
4. Manifestări viscerale: C) cardiace

• Afectarea miocardului : inflamaţie urmată de fibroză

– Cardiomiopatie restrictivă – clinic insuf cardiacă
– Afectarea ţes excitoconductor: blocuri, tulb de ritm (extrasistole,
flutter atrial, fibrilaţie atrială)
• Relativ rar: pericardită
• Secundar HTP (în fibroză sau HTAP): HVD, insuf tricuspidiană,
cord pulmonar cronic
• Evaluare diagnostică: ECG, eco cord cu power Doppler
(aproximarea PAPs)
• Dacă se suspectează HTAP la eco: cateterism cardiac drept

41
4. Manifestări viscerale: d) renale

• Afectarea rinichiului: predominant vasculară

– Proteinurie: prognostic rezervat
– Criza renală sclerodermică: formă de insuf renală rapid
progresivă, asociind HTA : clinic oligurie, semne de insuf
ventriculară stangă, biologic retenţie azotată
– Este necesară monitorizarea TA pentru depistarea din
timp a crizei renale
– Evoluţie naturală CRS: deces 85%
– Sub tratament prompt cu IECA ± hemodializă:
deces < 25%

43
Cuprins
• 1. introducere: definiţie, încadrare
• 2. epidemiologie
• 3. etiopatogeneză
• 4. aspecte clinice şi evaluare paraclinică
• 5. diagnostic şi clasificare
• 6. diagnostic diferenţial
• 7. tratament şi perspective
45
Criterii de clasificare pentru ScS
• Clasificare: criteriile American College of
Rheumatology 1980
– Criteriu major: sclerodermia proximal de art.
MCF
– Criterii minore:
• Sclerodactilie
• Ulceraţii digitale
• Fibroză pulmonară bazal bilat.
– ScS = criteriul major sau 2 criterii minore
 Subseturi ScS – LeRoy 1988
 ScS cu afectare cutanată difuză (ScS-d)
› Afectare a tegumentelor membrelor şi trunchiului
› Fen. Raynaud recent
› Instalare precoce şi severă a determinărilor viscerale
› Ac anti-topoizomerază = anti-Scl70 (30% )
 ScS cu afectare cutanată limitată (ScS-l)
› Afectarea tegumentelor limitată la mâini, picioare, faţă
şi antebraţe (acrală) sau absentă
› Fen. Raynaud vechi
› Ac anti-centromer = ACA (70-80%)

LeRoy et al. J Rheumatol. 1988; 15:202-5.

 Probleme diagnostice în ScS

• Criteriile ACR– sensibilitate redusă în subsetul

ScS-l (cca. 67%)
• Includerea aspectului capilaroscopic şi a autoAc
în criteriile de clasificare ACR cresc
sensibilitatea la 99% în ScS-l*
• Diagnostic precoce în criza renală, PIDF, HTAP
• Criterii de clasificare precoce validate 2012
(colaborare ACR/EULAR)

*LeRoy EC and Medsger TA. J Rheumatol. 2001; 28:1573-6.

Diagnostic diferenţial

• Diagnosticul de ScS este în cele mai multe cazuri clinic

(Blickdiagnose)
• Diagnostic diferenţial cu alte boli care determină îngroşarea
pielii
– Hipotiroidismul: depunere de mucopolizaharide
– Fasceita eozinofilică (sdr Schulman): afectează
membrele cruţând degetele
– Scleredema Buschke: afectează gâtul şi trunchiul
cruţând membrele
– DD (pentru excluderea SSc) se face clinic

49
50
51
Cuprins
• 1. introducere: definiţie, încadrare
• 2. epidemiologie
• 3. etiopatogeneză
• 4. aspecte clinice şi evaluare paraclinică
• 5. diagnostic şi clasificare
• 6. diagnostic diferenţial
• 7. tratament şi perspective
52
 Managementul ScS
• Măsuri non-farmacologice: evitare frig, reflux GE, kinetoterapie
• Raynaud / ulceraţii digitale:
– blocanţi calciu dihidropiridinici
– prostanoizi IV /bosentan/ sildenafil
• HTAP:
– Inhibitori receptori ET-1: bosentan, sitaxentan
– Inhibitori fosfodiesterază-5: sildenafil
– Epoprostenol PEV continuă
• Afectare cutanată: metotrexat
• Criza renală: IECA; preventiv a se evita glucocorticoizii!
• Afectare interstiţială pulmonară: ciclofosfamidă
• Afectare digestivă: IPP, prokinetice; antibiotice în diareea cr.

Recomandările EULAR pentru managementul ScS. Ann Rheum Dis 2009; 68: 620-628.
 Managementul ScS
• Măsuri non-farmacologice

• Raynaud / ulceraţii digitale:

– blocanţi calciu dihidropiridinici
– prostanoizi IV /bosentan/ sildenafil
• HTAP:
– Inhibitori receptori ET-1: bosentan, ambrisentan
– Inhibitori fosfodiesterază-5: sildenafil
– Prostanoizi PEV continuă
• Afectare cutanată: metotrexat
• Criza renală: IECA; preventiv a se evita glucocorticoizii!
• Afectare interstiţială pulmonară: ciclofosfamidă
• Afectare digestivă: IPP, prokinetice; antibiotice în diareea cr.

Recomandările EULAR pentru managementul ScS. Ann Rheum Dis 2009; 68: 620-628.
Medicaţia vasodilatatoare în ScS
• Blocanţii de calciu: nifedipina, amlodipina, felodipina,
lercanidinipina – nu au efect pe HTAP
• Prostanoizii: analogi sintetici de prostaciclină
– Epoprostenol, triprostinil, iloprost: PEV sau inhalator
– Cure scurte pt ameliorarea Raynaud
– PEV continuă pt HTAP
• Inhibitorii receptorului ET-1: bosentan, ambrisentan – per os
• Inhibitorii fosfodiesterazei 5: sildenafil, tadalafil – per os
• Ambele cu rezultate bune în prevenţia ulceraţiilor digitale şi în
trat. HTAP

55
 Managementul ScS
• Măsuri non-farmacologice
• Raynaud / ulceraţii digitale:
– blocanţi calciu dihidropiridinici
– prostanoizi IV /bosentan/ sildenafil
• HTAP:
– Inhibitori receptori ET-1: bosentan
– Inhibitori fosfodiesterază-5: sildenafil
– Epoprostenol PEV continuă

• Afectare cutanată: metotrexat, ciclofosfamidă

• Criza renală: IECA; preventiv: a se evita
glucocorticoizii!
• Afectare interstiţială pulmonară: ciclofosfamidă
• Afectare digestivă: IPP, prokinetice; antibiotice în
diareea cr.

Recomandările EULAR pentru managementul ScS. Ann Rheum Dis 2009; 68: 620-628.
Strategii de tratament în ScS
• În prezent: tratament în funcţie de afectarea de
organ/sistem
– Cu efect pe supravieţuire: tratamentul vascular
(antagoniştii de endotelină, inhibitorii PDE-5, prostanoizii;
IECA în criza renală sclerodermică)
– Tratament simptomatic: blocanţi de Ca, IPP, AINS etc

• Dorit: tratament remisiv (cel curativ - a bridge too far)

– Să oprească progresia fibrozei şi a afectării vasculare
– Eventual să înlăture fibroza constituită şi modificările vasculare

57
În afară de CYC, nici un alt imunosupresiv testat în studii
controlate şi radomizate nu a arătat beneficiu în PIDF din ScS

58
Seibold J. Future therapies – actual clinical trials in SSc. Belgrade Jan 2011
ADIO:
•Colchicină
•Hidroxiclorochină
•D-Penicillamină
•Avocado-soia (Piascledine)
•Interferon

în ScS!
59
Ciclofosfamida (CYC) în PIDF din ScS
Metaanaliză (2008) a 3 studii RCT şi 6 studii prospective
observaţionale pe pac cu ScS trataţi cu CYC (oral sau IV) timp
de minim 12 luni
- total de 390 pacienţi
- 103 pac – placebo
- 30 pac – azathioprină
- 257 pac – CYC oral sau IV
• Creştere CVF 2.83% (95% CI: 0.35; 5.31), p<0.05
• Creştere TLCO 4.56% (95% CI: -0.21; 9.33), NS
Concluzie: CYC frânează deteriorarea funcţiei pulmonare fără a
reuşi însă recuperarea deficitului deja existent

Nannini
60 C et al. Arthritis Res Ther. 2008;10:R124.
Transplantul autolog de celulă stem (ASCT)
• Mobilizare şi recoltate de celule stem hematopoietice
• Imunoablaţie (mega-doză CYC ex. 20 g)
• Condiţionarea cel stem urmată de transplant (reconstituire
imună)
• Studiul ASTIS (Europe): 2001-2011
– 156 pacienţi randomizaţi
– 79 pac imunoablaţie cu CYC urmată de ASCT
– 77 pac puls-terapie CYC
– Mortalitate mai scăzută decât se aştepta (<10%)
A demonstrat eficacitatea indubitabilă a ASCT pentru supravieţuire
(event-free survival)

61
Agenţi biologici şi alte molecule cu ţintă
biologică definită

• Agenţii anti-TNFalfa: fără eficacitate

• Ac anti-TGFbeta: CAT 192 fără eficacitate
• Kinase blockers: Imatinib, dasatinib: studii în
desfăşurare
• Anti IFN-R I monoclonal antibodies: studii în
desfăşurare
• Rituximab (AntiCD20 Ab): succes într-o serie de cazuri;
este propus un RCT
• Tocilizumab (Anti IL-6R): câteva cazuri
• Abatacept, Anti-CTGF : studii în desfăşurare
 63
Denton C. Global approach to the management of SSc. Belgrade Jan 2011
Diagnostic precoce în ScS: screening al
pacienţilor cu fen. Raynaud
Echipament pentru capilaroscopia de pat unghial

Monitor

Sursă
lumină

stereomicroscop +cameră
Olympus
• Capilaroscopie normală
• AAN –
fen Raynaud primar
• Fen Raynaud
• AAN++, Ac anti-Scl70 +++

Pre-SSc
 • Fen. Raynaud
• Puffy fingers
• Artralgii
• VSH 60 mm/1h
• CK 1500 UI/ml
• AAN+++
• Anti PmScl+

overlap sclerodermie-dermatomiozită
Perspective
• Diagnostic precoce bazat pe un algoritm validat (Raynaud +
serologie + modificări capilaroscopice)
– Ar permite o eficienţă mai bună a tratamentelor remisive
(imunosupresive) clasice

• Introducerea unui tratament mai eficace (biologic?)

– cu efect pe supravieţuire
– care să oprească progresia bolii
– eventual să vindece leziunile deja constituite (vasculare +
fibroza)
Acknowledgments

Conf. Mihai Bojincă Prof. Miron Bogdan

Ana Maria Gherghe Tudor Constantinescu
Răzvan Ioniţescu Dragoş Bumbăcea
Antoaneta Comărniceanu Diana Ioniţă
Alina Soare Roxana Sfrenţ-Cornăţeanu
Liviu Macovei Adriana Gurghean
Mihaela Milicescu Ruxandra Jurcuţ
Ioan Ancuţa Adina Călin
Adina Ciobotaru Alina Lemeni
Prof. Victor Stoica Ana-Maria Forsea
Prof. Ruxandra Ionescu
Mulţumesc pentru atenţie!