Universitatea de Stat de Medicină și Farmacie ”Nicolae Testemițianu”

Catedra: Genetică umană

SINDROMUL JOUBERT

Chișinău 2017
Generalități
• Cauza: ciliopatii – mutații genice și cromozomiale
structurale
• Frecvența: 1 din 80,000 și 1 din 100,000 noi
născuți
• Manifestări majore:

1. MTS-Molar Tooth Sign (malformația distinctivă

a vermisului cerebelar și a trunchiului cerebral)
2. Hipotonia
3. Retard mental
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1325/figure/joubert.F1/
Genele implicate
• NPHP1, CEP290, AHI1, TMEM67 (MKS3), RPGRIP1L,
CC2D2A, ARL13B, INPP5E, OFD1, TMEM216, KIF7,
TCTN1, TCTN2, TMEM237, CEP41, TMEM138, C5orf42,
TMEM231, TCTN3.
Manifestările fenotipice
Primare
• Malformația distinctivă a
cerebelului și a trunchiului
cerebral (MTS)
• Hipotonia la noi născuți
• Întărzieri în dezvoltarea mentală
și fizică
Secundare
• Episoade de apnee sau tahipnee
• Apraxia oculomotoare (mișcări
nearticulate ale globului ocular)
• Distrofie retinală
• Polidactilie
• Anormalități endocrine
• Anomalii renale
• Intecții recurente
• Ataxie
• Fibroză hepatică
Tipul de transmitere
• TMEM67 NPHP1, CEP290, AHI1, RPGRIP1L, ARL13B,
INPP5E, TMEM216, TCTN1, TCTN2, TMEM237,
TMEM138, C5orf42, TMEM231, TCTN3 – autosomal
recesiv
• N-normal a-patologic
• Risc 100% - Mama:aa x Tata:aa
• Risc 50-75% - Mama:aa x Tata:Na
• Risc 25% - Mama:Na x Tata:Na
• Risc minim 3,2% mutații de novo
• CEP41 + CC2D2A/KIF7 – autosomal recesiv digenic
• N-normal a-patologic
• Risc 25% - Mama:Na(CEP41) x Tata:Na(CC2D2A/KIF7)
• OFD1 – X-lincat recesiv
• X-normal X*-patologic
• Risc 100% pentru băieți - X*X* x XY = X*Y
• Risc 50% pentru băieți – XX* x XY = X*Y
• Risc 100% pentru fete – X*X* x X*Y = X*X*
• Risc 50% pentru fete – XX* x X*Y = X*X*
• Risc minim de 3,2% mutații de novo
Gena TMEM67
• Locus: 8q22.1
• Structură: 28 exoni
• Funcții: codifică proteina meckelin, care asigură cilogeneza
• Proprietăți:
1.Specifitate 8.Ereditate autozomală
recesivă
2.Discreție 9.Pleiotropie primară
3.Integritate 10.Interacțiune complementară cu
4.Variabilitate mutațională alte gene: TMEM216,
TMEM231...
5.Recombinare
6.Polimorfism individual
7.Stabilitate
Proteina TMEM67
• Structura: 4 domenii
• Localizare:

• Funcții: asigură asamblarea cili

Mutații
• TMEM67
mutație hipomorfă punctiformă de tranziție missense
1391G>A (Gly464Glu)
Joubert syndrome 6
-distrofie retinala
-anomalii renale
-apraxie oculomotoare
-episoade de apnee/tahipnee
Gena OFD1
• Locus: Xp22.2
• Structură: 23 exoni
• Funcții: codifică proteina OFD1,responsabilă de
biogeneza a cili
• Proprietăți:
1.Specifitate 8.Ereditate X-lincată
2.Discreție 9.Pleiotropie primară
3.Integritate 10.Interacțiune complementară cu
4.Variabilitate mutațională alte gene: PLK4, ALMS1...
5.Recombinare
6.Polimorfism individual
7.Stabilitate
Proteina OFD1
• Structura: 2 domenii
• Localizare:

• Funcții: controlează lungimea centriolelor

Mutații
• OFD1
Mutație neomorfă frameshift
2841_2847 delAAAAGAC (Lys948AsnfsTer8)
/ 2767 delG (Glu923LysfsTer3)
Joubert Syndrome 10
-distrofie retinală
-polidactilie postaxiala
-infecții recurente
Gena CEP41
• Locus: chr 7q32.2
• Structura: 11 exoni
• Funcții: codifică proteina CEP41, responsabilă de biogeneza
și degradarea a cili
• Proprietăți:
1.Specifitate 8.Ereditate autozomală
digenică
2.Discreție 9.Pleiotropie primară
3.Integritate 10.Interacțiune complementară
cu 4.Variabilitate mutațională DCTN1, CCD2D2A...
5.Recombinare
6.Polimorfism individual
7.Stabilitate
Proteina CEP41
• Structura: 3 domenii
• Localizare:

• Funcții: asigură glutamilarea tubulinei

din cili
Mutații
• CEP414 (digenică)
mutație punctiformă de tranziție missense
heterozigotată 536G>A (p.Arg179His)
KIF7 – variații de mutații missense/frameshift
CDD2D2A – mutații missense
Jobert Syndrome 9/15 digenic
-ataxie
-întărzieri în dezvoltarea psihomotorie
 Consecințele mutațiilor

Nivel de
Nivel molecular Nivel celular
organism
Expresia proteinei non-
funcționale Ciliopatii
Sindrom Jaubert
Fenomene genetice
• Expresivitate
20 de forme cu manifestări fenotipice diferite, cauzate de
mutații în diferite gene.
• Heterogenitatea
În cazul transmiterii X-lincate, dacă în familie e mai mult
decît 1 copil afectat și nu sînt afectate alte rude, iar în ADN-
ul luecocitar matern nu sînt prezente mutații, mama va
avea mozaicism gonosomal.
Metode de
diagnostic genetic
1. Tehnica PCR
2. Secvențierea ADN
3. Tehnica RFLPs
4. PGD invitro
(Preimplantation Genetic
Diagnosis)
Evoluția bolii
• Primele manifestări apar la noi născuți: hipotonie,
episoade de apnee, malformația distinctiva a pleopelor,
nasului ...
• Durata medie de viață: 7 ani
• Cauza decesului: 35% insuficiență respiratorie, 37,5%
insuficiență renală
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1325/figure/joubert.F3/?report=objectonly
Prevenirea
• Diagnostic Prenatal
Terapie etiologică
• Terapie simptomatică la noi născuți:
monitorizarea respirației, stimularea fizică, terapia
disfuncțiilor oromotoare, intervenții chirurgicale în cazul
polidactiliei, ptozei, chisturilor viscerale, corecția vederii cu
ajutorul lentilelor, etc.
• Imagistică anuală
• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1325/
• https://ghr.nlm.nih.gov/condition/joubert-syndrome#resour
ces