CANCERUL DE PANCREAS

Studii recente din anul 2014,privind epidemiologia cancerului de pancreas in

Europa(1),au aratat ca acesta este a patra cauza de mortalitate prin
cancer,dupa cel de plamani,colo-rectal si prostata.
In ultimii 20 de ani,prognosticul cancerului de pancreas nu s-a
imbunatatit,avand o supravietuire de 5% la 5 ani.
Decesele prin cancer de pancreas au crescut in Europa de la 75 000 in anul
2009 la 82 000 in 2014 (un plus de 19%),iar in SUA,in anul 2015,au fost
inregistrate 49 000 de pacienti cu cancer pancreatic si 40 000 decese (si in
legatura cu cresterea incidentei fumatului-care creste riscul cu11-32%,
obezitatii-BMI peste 30 creste riscul cu 20-40%;grupul de sange non-0 creste
riscul cu 13-19% diabetul tip I si II-risc crescut cu 1-16%).
Alti factori de risc sunt:inflamatia cronica,insulino-rezistenta,
pancreatita cronica-5% din cazurile de cancer pancreatic-
alcoolul este factor de risc pentru pancreatita si cancer
pancreatic, hepatita B,Helicobacter pylori-creste riscul cu 4-
25%,alimente (unt,grasimi saturate,carne rosie-creste riscul
cu 2-9%;fructele reduc riscul cu 12%), substante chimice
(clorobenzoil,hidrocarburi chlorinate, nichel, crom,siliciu)(1)
(2)(3)(4).
Incidenta obisnuita este la varsta de 71 de ani pentru barbati si 75 de
ani pentru femei.Majoritatea cazurilor vin in stadii local avansate sau
metastatice asimptomatice.
Excizia chirurgicala este tratamentul definitiv,cu o supravietuire de
20% la 5 ani,dar doar15-20% sunt cazuri rezecabile.
Sansa de a detecta cazurile curabile ramane in screeningul la
populatiile cu risc inalt.
Strategia managementului bolii neoplazice pancreatice ramane in seama
echipelor multidisciplinare (chirurgi,gastro-
enterologi,oncologi,radioterapeuti,specialisti in ingrijiri palliative).
80% din cazurile de cancer de pancreas au mutatii genice sporadice.Doar
10% au risc variabil daca au mutatii BRCA 2,p16,ATM,STK11,PRSS1 si
2,SPINK1,PALB2.(2)Activarea mutationala a oncogenelor, predominant
KRAS sunt in 90% din cancerele pancreatice dar si inactivarea genelor
tumorale supresoare TP 53,CNDKN2A,SMAD4 sau a genelor de
mentinere a genomului hMLH1,MSH2-majoritatea fiind mutatii ale
aberatiilor somatice.
Este greu de inteles modificarile genomice in cancerul pancreatic pentru
ca se includ variate tesuturi,multa stroma si putine celule.Un studiu pe
100 cazuri de cancer pancreatic (9),care a analizat secventialitatea
genomului intreg si a variatiei numarului de copii,releva ca rearanjarea
cromozomilor duce la rupturi de gene importante PENTRU cancerul
pancreatic (TP53,SMAD4, CDKN2A,ARID1A,ROBO2,KDM6A,PREX2).
Cancerele pancreatice familiale (macar doua rude de gradul intai au
cancer pancreatic) reprezinta 5-10% din totalul cancerelor
pancreatice,mutatiile BRCA fiind cele mai comune.Alte sindroame
familiale sunt legate de cancerul pancreatic:pancreatita
ereditara,cancerul non-polipozic ereditar,cancerele de san si ovar
ereditare,melanomul multiplu familial atipic.
• Capul pancreasului este sediul a 60-70% din cazurile de cancer,20-25%
pentru corp si coada iar 10-20% este difuz.Cele de corp si coada se
detecteaza in stadii mai avansate datorita intarzierii simptomelor
legate de compresiune/invazie pe caile pancreatice si biliare.
• Simptomele cele mai frecvente sunt:icterul,durerea
abdominala,slabire,steatoree,semne de obstructie duodenala sau
diabet nou aparut.
95% este cancer exocrin (ductal-80%,acinar sau
conjunctiv).Microscopic,cancerul pancreatic variaza de la bine
diferentiat-care mimeaza glandele normale,pana la slab
diferentiat –caracterizabil doar imuno-histo-chimic.Cancerul
ductal are o stroma reactiva care impiedica chemoterapia
(5);are mai multe variante:coloid,medular,cu osteoclaste-
like,adenoscuamos-cu prognostic mai rau.In schimb,cancerul
acinos este mai bland.(6)
Tumorile neuro-endocrine pancreatice urmeaza ca frecventa cancerul
exocrin.

Formele chistice ale neoplaziilor de pancreas sunt in proportie de 10-

15%,cele mucinoase fiind maligne sau cu potential malign.(7)

Starile precanceroase cele mai frecvente sunt neoplazia microscopica

intraepiteliala pancreatica si neoplazia papilara mucinoasa intraductala,care
sunt leziuni sub 5 mm.(8)
Diagnosticul cancerului de pancreas beneficiaza de markerul CA-19-9,marit
la 80% din cazurile avansate (desi poate fi crescut in colestaza sau absent
cand pacientii nu au enzima Lewis functionala).La valori peste 500 UI/ml ale
CA-19-9 in sange prognosticul este rau postoperator.

Algoritmul managementului cancerului pancreatic ar putea fi

urmatorul:Computer Tomografie(CT)-daca tumora este rezecabila,se face
echo-endoscopie care poate confirma rezecabilitatea si urmeaza interventia
chirurgicala;daca tumora este local avansata,se face biopsie echo-
endoscopica si chimioterapie (stent pentru a scoate bolnavul din icter);daca
sunt metastaze,se face biopsia lor si chimioterapie.
Echo-endoscopia are un grad ridicat de punere in evidenta a ganglionilor limfatici
metastazati (specificitate 80%),a invaziei vasculare (90%) si a rezecabilitatii
(86%);acuratetea diagnostica a biopsiilor prin aceasta metoda este de 95% atat
pentru tumora primara cat si pentru metastazele ganglionare porto-cavale si
hepatice.

Computer tomografia este utilizata pentru angiografie pancreatica in faza

arteriala (40-50 secunde) si venoasa portal (65-70 s).Adenocarcinomul pancreatic
este pus in evidenta in faza arteriala a CT ca o masa omogen hipoexprimata,cu
margini fluu.Extra-pancreatic,sunt puse in evidenta adenopatiile retro-
portale,metastazele hepatice si peritoneale.(12)
Conform cu Asociatia Americana Hepato-Bilio-Pancreatica,adenocarcinomul
pancreatic fara metastaze poate fi rezecabil,la limita sau nerezecabil (14)(15-20%
este rezecabil).Pentru aprecierea nerezecabilitatii (90% eficienta CT sau RMN),se
urmaresc vasele importante (artera mezenterica superioara,trunchiul celiac,artera
hepatica comuna,vena porta si vena mezenterica superioara);sunt trei situatii:
tumora este mai putin de 180 de grade in contact cu vasul;peste 180 de grade;sau
cu deformarea vasului.
Rezonanta magnetica nucleara este necesara in leziunile hepatice greu de
caracterizat la CT si mai ales pentru harta cailor biliare si pancreatice.(11)

Biopsia ghidata echo-endoscopic a tumorii pancreatice sau a metastazelor hepatice

este in discutie datorita riscului de insamantare pe traiectul acului.(13)

PET SCAN (tomografia cu emisie de pozitroni) nu aduce date in plus fata de CT.

ERCP (pancreatografia endoscopica retrograde) este utila in diagnostic atunci cand

este imagine de stop dublu,atat pe coledoc cat si pe canalul Wirsung.

Laparoscopia de stadializare ce pune in evidenta metastazele peritoneale a fost

promovata de unii autori (12).
• Inainte de a incepe tratamentul,diagnosticul cancerului de pancreas urmareste
clasificarea TNM AJCC (Comitetul American de lupta contra Cancerului).
La editia a 7a,2010:
• T zero-fara evidenta de tumora primara;T is-carcinom in situ;T1-tumora sub 2
cm;T2-tumora peste 2 cm;T3-tumora extinsa dincolo de pancreas;T4-tumora
extinsa dincolo de pancreas cu invazia trunchiului celiac sau artera mezenterica
superioara (tumora nerezecabila);
• Nx-nu se poate aprecia limfadenopatia;N zero-fara metastaze regionale
limfatice;N1-metastaze limfatice regionale prezente (se recomanda cel putin 10
ganglioni examinati;nodulii limfatici regionali sunt clasificati in superiori/inferiori
ai capului si corpului pancreatic,anteriori/posteriori
pancreaticoduodenali;splenici si celiaci);
• M1-metastaze la distanta.
• Tratamentul chirurgical este singurul potential curativ in adenocarcinomul
pancreatic.Din pacate,la momentul diagnosticului,doar 20% din tumori sunt
rezecabile.
• Scopul principal al rezectiei este de a avea reziduu zero (R0),cu margini de
rezectie negative tumoral.
• Pacientii cu tumori la limita au grad mare de risc R1,deci nu sunt candidati buni
pentru interventie,iar cei cu tumora local avansata sau cu metastaze sunt
nerezecabili. (dupa NCCN-National Comprehensive Cancer Network )(14).
• Pacientii cu tumori de cap de pancreas au indicatie de duodeno-pancreatectomie
cefalica Whipple.
• Disectia hemicircumferintei drepte a arterei mezenterice superioare si a
trunchiului celiac mareste sansele de R0.(15)
• Rezectia cu reconstructia venelor mezenterica superioara sau porta este
posibila,dar prognosticul este mai putin bun,in legatura cu agresivitatea mare a
tumorii.(16)

• Rezectia arteriala in timpul rezectiilor pancreatice nu este de dorit pentru ca se

asociaza o morbiditate si mortalitate mare.
• Se indica examenul extemporaneu intraoperator a marginilor de sectiune pe transa
gatului pancreatic si coledocului.R1 este caracterizata de o distanta mai mica de 1 mm
intre marginea de rezectie si tumora (a se lua in evidenta toate cele 7 margini de
rezectie:anterioara,posterioara,media-la,artera mezenterica superioara,transa
pancreatica,transa coledociana si enterica).

• Pentru tumorile pancreatice de corp si coada se recomanda pancreatectomia distală

cu splenectomie, cu disectia hemicircumferintei stangi a arterei mezenterice
superioare pentru a asigura R0.(17)
• Rezectia laparoscopica reduce morbiditatea si poate fi executata oncologic fara a
impieta evolutia oncologica (18) desi rezectia clasica ramane standardul (19).

• Limfadenectomia extensiva nu este necesara.Se recomanda limfadenectomia

standard-excizia grupelor:supra- si infra-pilorice,de-a lungul arterei hepatice
comune,ai coledocului,ai cisticului, anteriori/superiori/inferiori de capul
pancreasului si a versantului stang al arterei mezenterice superioare;pentru
cancerul de corp si coada-grupa din hilul splinei,de-alungul arterei splenice si ai
marginii inferioare a pancreasului;se recomanda excizia a cel putin 15 ganglioni.
(20)
• Se poate calcula riscul de morbiditate si mortalitate (dupa hotararile Congresului” American
College of Surgeons” din nov 2010)(21)- scorul Charlson de comorbiditate (Charlson, ME et al. J
Chron Dis  1987; 40(5):373-83.) clasificat in grupe de risc (grupa I cu risc zero,grupa II cu risc 1
sau 2 si grupa III cu risc 3);
• se iau in considerare urmatoarele comorbiditati:SIDA,boli cerebro-vasculare, cronice
pulmonare,insuficienta cardiaca congestiva,boli reumatice/de colagen, dementa,diabet cu sau
fara insuficienta de organ,hemiplegie,boli hepatice,infarct miocardic,boala vasculara
periferica,renala sau ulceroasa;
• la scorul Charlson se mai poate adauga riscul grupei de varsta,apartenentei de sex,de
diagnostic,de tipul procedurii planificate sau de volumul de rezectii pancreatice ale
spitalului;apare astfel riscul mic,mijlociu sau mare de mortalitate in timpul spitalizarii in spitalul
respectiv.
• In America, acest risc general este de 5% (1,3% cu risc mic-scor 0-9;5% cu risc mediu-scor 10-
17;14% cu risc mare-scor 18-28).(22)
Drenajul biliar preoperator in icterele mecanice tumorale este indicat doar
in angiocolita,intrucat s-au constatat multiple morbiditati legate de drenajul
biliar de rutina (cu stenturi de plastic).(23)

Chemoterapia adjuvanta cu 5 Fluoruracil şi acid folinic îmbunătăţeşte

supravieţuirea (20 de luni faţă de 15 fără chimioterapie)(24).Administrarea
de gemcitabină 24 de săptămâni a crescut intervalul de timp fără boala
(13 luni faţă de 6 fără citostatic),iar supravieţuirea generală a crescut de la
20 la 22 de luni (26).

Chemoradioterapia postoperatorie după duodenopancreatectomie

cefalică nu are beneficii,ba chiar supravieţuirea fără boală a scăzut de la
15 la 10 luni (25).Nu sunt beneficii nici la cei cu rezecţie R1.
• Pentru tumorile border line sunt studii încurajatoare prin utilizarea
chemoradioterapiei preoperatorii care a mărit numărul cazurilor cu R0 (26,27)
chiar comparativ cu tumorile rezecabile de la început.
• Se începe cu chemoterapie cu gemcitabină,apoi chemoradioterapie (cu
gemcitabină,5 fluoruracil sau cisplatin,FOLFIRINOX)(28).

• Supravietuirea medie a bolnavilor cu tumori pancreatice local avansate este sub

un an.Aceasta a crescut la 16 luni cu chemoterapie (standard gemcitabina 6 luni).
• Chemoradioterapia arată un beneficiu în ceea ce priveşte supravieţuirea (37)
comparativ cu chimio sau radioterapia singură (într-un trial
francez,chemoradioterapia 50Gy+5FU+cisplatin a dus la creşterea supravieţuirii
de la 8 luni (la cei trataţi doar cu chemoterapie cu gemcitabină) la 13 luni.(29)
Cancerul metastatic.

Înainte de a stabili chemoterapia,este necesară rezolvarea stenozei

biliodigestive prin stenturi metalice endoscopice biliare si duodenale.

Tratamentul durerii este o prioritate.(30)

Radioterapia şi blocul celiac echoendoscopic ghidat (mai precisă

decât percutan,la fel de eficientă ca şi hepaticojejunostomia(31))
poate cupa durerea celiacă şi enzimele pancreatice pe cale orală ar
putea ameliora durerea.
• Tratamentul oncologic standard ar fi cu gemcitabină.Totuşi,asocierea
FOLFIRINOX,deşi mai toxică,ar avea efecte mai bune privind supravieţuirea (11
luni faţă de 6).(32)Pe 861 pacienţi,mediana supravieţuirii a fost de 8 luni cu
gemcitabină plus nab paclitaxel şi numai de 6 cu gemcitabină.(33)
• La pacienţii refractari la gemcitabină,o a doua linie de chemoterapie cu 5FU plus
acid folinic plus oxaliplatin sau irinotecan măreşte supravieţuirea de la 4 la 6 luni.
(34)
• Pacienţii cu mutaţii BRCA răspund la săruri de platină şi sunt buni candidaţi la
FOLFIRINOX sau 5FU plus cisplatin.(35)
• Cancerul pancreatic acinar are un prognostic mai bun.(36)