Sunteți pe pagina 1din 136

METABOLISMUL GLUCIDIC

Fiziologia metab. glucidic

Rolul glucozei
Rolul ficatului
Mec.
hipoglicemiante
Mec.
hiperglicemiante
Patologia DZ

Complicațiile DZ
 Glucidele sau hidraţii de carbon (HC) reprezintă principala sursă
de energie a organismului
 Provin în mare parte din:
sursă exogenă(alimentară)
endogenă, prin glicogenoliză, gluconeogeneză

 Glicemia reprezintă echilibru dintre aportul, producţia şi


consumul de glucoză
 Valorile normale: 80 – 110 mg/dl sau 4,5 – 6,1 mmol/l
 Glucidele se găsesc sub formă de :

 polizaharide: amidon, glicogen, celuloză, pentozani

 dizaharide: zaharoză, maltoză, lactoză

 monozaharide: glucoză, fructoză, galactoză, pentoze


 Rolul :
 structural, polizidele se găsesc în peretele ectoplasmatic
al bacteriilor şi capsulă, iar mucopolizaharidele în ţesutul
conjuctiv
 de depozit energetic(amidon şi glicogenul)
Digestie
in gură

Digestie in
stomac

Digestie
intestin
subțire
glucogenetică glicogenogeneză

Rolul ficatului

gluconeogeneza glicogenoliză
Reglarea metabolismului H.C

Autoreglarea fizico-chimică
Reglarea neuro- hormonală

 substrat
 legile osmozei SN controlează toate
 capacitatea ficatului de a fenomenele Controlul endocrin
trimite în circulaţie glucoza enzimatice şi se realizează prin
necesară hormonale ce asigură
 Producţia hepatică de mecanisme
glicemia prin: hiperglicemiante şi
glucoză în post este de 132 hipotalamus, sistemul
mg /minut mecanisme
 Hepatectomia determină
nervos autonom şi hipoglicemiante
scăderea glucozei la 40 mg în cortex
4-5 ore, după care se ajunge
la exitus în 2-3 ore
Mecanisme hipoglicemiante

Hormonii sexuali Somatostatinul

Epifiza
inhibă STH, TSH,
ACTH şi prolactina
insulina are efect indirect
asupra glicemiei
INSULINA

Celulele  din nivelele Sinteza se produce în


Largerhans din ribozomi după legile
pancreas reprezintă generale ale sintezei
locul de sinteză, stocare proteice
şi eliberare
proinsulina

tripsina sau
carbopeptidaza

peptidul C insulina activă


Secreţia insulinei este influenţată de :

 glicemie - sistem feed-back


 aa - arginină, leucină, fenilalanină
 agenţii beta-adrenergici - stimulează secreţia de insulină
 glucagonul, STH
 enterohormonii: enteroglucagon, secretină,
pancreozimină, gastrină
 scăderea Zn din celulele pancreatice

 Sistemul parasimpatic prin acţiune colinergică stimulează


secreţia iar sistemul simpatic o inhibă
Acţiunea
Acţiunea insulinei Ţesutul
insulinei Ţesutulmuscular
muscular
creşte aportul de glucoză
aportul de glucoză
creşte sinteza de glicogen
sinteza de glicogen
creşte încorporarea de aa
încorporarea de aa
creşte sinteza
sinteza proteică din ribozomi
proteică din ribozomi

creşte încorporarea
încorporarea K K

scade gluconeogeneza
gluconeogeneza din din
aa aa

scade catabolismul
catabolismul proteic
proteic
Acţiunea insulinei ficat

creşte aportul
sinteza de glucoză
lipidelor
creşte sinteza
AMP ciclic (stim. lipolizadecuglicogen
eliberare de A.G)
creştecetogeneza
încorporarea de aa

creşte sinteza proteică


sinteza din ribozomi
proteică

creşte încorporarea K
glucogeneza şi gluconeogeneza crescând sinteza glicogenului

sinteza enzimelor cu rol în utilizarea H.C.


Acţiunea insulinei țesut adipos

aportul de glucoză

sinteza de A.G

sinteza de glicerol-fosfaţi

depozitarea T.G

încorporarea K

activează lipoproteinkinaza
Pe metabolismul lipidic insulina:
 stimulează lipogeneza pornind de la glucoză şi acetat prin
activarea lipoproteinlipazei
 inhibă lipoliza fiind singurul hormon antilipolitic
 scade eliberarea de glicocol şi acizi graşi din ţesutul adipos
 lipsa de insulină determină o mare mobilizare de grăsimi
din depozite, favorizând încărcarea grasă a ficatului şi
ateroscleroza
 cetogeneza este stimulată când betaoxidarea acizilor graşi
are loc printr-un aport energetic scăzut (lipsă de insulină)
Crom. RI(receptorul de concentraţiei în receptori
19 este urmată de
insulină) sensibilităţii tisulare faţă
de hormoni

Hormono-
Down –regulation constă
cooperare între în reglarea numărului de insensibilitate
insulină şi receptor receptori în funcţie de apare în:
nivelurile insulinei obezitate cu
circulante
hiperinsulinism,
îmbătrânire, stări
hipoinsulinemie nr. severe de acidoză
Cooperarea negativă receptorilor creşte,
este un feed-back hiperinsulinemie nr.
negativ în care receptorilor scade (în
afinitatea pentru obezitatea de aport)
insulină a receptorilor
neocupaţi scad pe
măsură ce un număr Dimineaţa şi seara receptorii prezintă valori maxime, iar
tot mai mare au fost la ora 14 valori minime. In absenţa alimentaţiei scad
deja ocupaţi. dimineaţa şi se normalizează până la prânz
 Insulino rezistenţa este o stare refractară în care insulina
are eficacitate mai redusă
 Este implicată în diabetul zaharat tip II , obezitate,
sindrom Cushing
 In aceste situaţii există defect de glicoreglare la nivelul
prereceptorului, receptorului şi post receptorului
 Caracteristicile insulino-rezistenţei sunt:
 glicemie a jeun normală sau crescută
 toleranta la glucoză variată
 răspuns redus la administrarea de insulină exogenă

 Rinichiul are acţiune hipoglicemiantă prin eliminarea


excesului de glucoză
Insulino rezistenţa este o stare refractară în
care insulina are eficacitate mai redusă

defect de glicoreglare la nivelul pre, receptor


şi post receptor
diabetul zaharat tip II , obezitate, sindrom Cushing

glicemie a jeun normală sau crescută


toleranta la glucoză variată
răspuns redus la administrarea de insulină
exogenă
Hormonii hiperglicemianţi
STH  scade utilizarea periferică a glucozei
 creşte gliconeogeneza
 creşte mobilizarea A.G.L din ţesutul adipos care intrând în
competiţie cu glucoza la nivel celular determină hiperglicemie
 stimulează secreţia pancreatică de glucagon

Hormonii
 favorizează depunerea de glicogen în ficat
glucocorticoizi  scad utilizarea periferică a glucozei
(ACTH)  stimulează neoglucogeneza hepatică
 stimulează glicogenoliza hepatică
CA  creste lipoliza prin mobilizarea A.G.L.;
 inhibă şi secreţia de insulină

 intensifică glicogenoliza hepatică şi
neoglucogeneza
GLUCAGONUL  creşte lipoliza; creşte AG plasmatici
 acţionează numai la nivel hepatic
Fiziopatologia absorbţiei H.C. prin deficit enzimatic

 Afecţiunile mucoasei intestinală (enterite, colite) mai ales atrofia ei


duc la deficit în dizaharidaze ce determină tulburări în digestia
dizaharidelor şi creează intoleranţă
 Blocarea primară a unei enzime pare a fi determinată genetic şi
legată de obiceiurile alimentare ale unor grupări etnice

 Malabsorbţia de glucoză şi galactoză are la bază o tulburare a


mecanismului de transport activ prin sistemul “carrier”.

 Malabsorbţia de lactoză cunoaşte 2 forme: înnăscută şi câştigată.


Forma congenitală se manifestă la naştere. După naştere activitatea
lactazei intestinale este maximă şi scade după 2 ani
Hipoglicemia
 Hipoglicemia se defineşte ca scăderea glucozei sub 40 mg
%
 Glucoza este substratul energetic primar pentru creier
 Absenţa ei determină funcţie alterată, leziune tisulară şi deces dacă
persistă
 Creierul nu poate utiliza A.G.L. ca sursa de energie, explicând în acest
fel vulnerabilitatea creierului
 Acizii acetoacetic şi  hidroxibutiric (cetoacizii) sunt metaboliţii cu
lanţ scurt ai A.G.L., sunt oxidaţi de creier şi pot proteja S.N.C. de
lezare în hipoglicemie când sunt în concentraţii moderate
 Cetoza fiind un proces lent nu apară S.N.C. de hipoglicemia acută
 Este necesară creşterea promptă a producerii de glucoză de către ficat
Simptomele hipoglicemiei
 induse prin activare simpatică:
 transpiraţie, tremor, tahicardie, anxietate, foame
 datorate disfuncţiei S.N.C.:
 ameţeală, cefalee, vedere ceţoasă, acuitate mentală
diminuată, pierderea coordonării fine motorii, confuzie,
comportament anormal, convulsii, pierderea cunoştinţei
 În debutul gradat predomină simptomele S.N.C..
 La nediabetici simptomele apar la o scădere sub 45 mg/dl
HIPOGLICEMIA

Hipoglicemia Hipoglicemia
postprandială de post
Hiperglicemia

Hiperglicemia reprezintă creşteri ale glucozei sanguine la valori


de peste 120 mg/100 ml
 Se datorează unui defect absolut sau relativ de insulină
 Hiperglicemii tranzitorii se întâlnesc în stări emoţionale, în
stressul chirurgical, stări de şoc prin descărcări de catecolamine
şi glucocorticoizi
Diabetul zaharat

 DZ este o boală caracterizată prin anomalii


metabolice şi complicaţii pe termen lung, ce
afectează
 ochii
 rinichii

 nervii

 vasele de sânge
Clasificarea diabetului zaharat după OMS 1985
I. DZ - tip 1, autoimun, idiopatic
II. DZ tip 2:cu insulinoreziostență și disfuncțieβ
III. Alte tipuri specifice de DZ:
1. Defecte genetice în funcţia celulelor beta (MODY),
2.Afecţini ale pancreasului exocrin: pancreatite cronice,
neoplasme, fibroză chistică, hemocromatoză,
3. Indus prin medicamente sau substanţe chimice:
corticoterapie, diuretice tiazide, agoniști βadrenergici, acid
nicotinic, hormoni tiroidieni, alfa-interferon
4. Endocrinopatii: sindrom Cushing, feocromocitom,
acromegalie, glucagonom, hipertiroidism
IV.DZ gestaţional:
 apare în a doua jumătate a sarcinii
 principalul mecanism de producere: insulinorezistenta, sub
acţiunea hormonilor placentari care scad sensibilitatea ţesuturilor
periferice faţă de insulină: somatotropina corionică, prolactina,
progesteronul, cortizolul
 risc crescut: femei obeze, vârsta > 25 ani, antecedente familiale de
DZ
Creşterea glicemiei în DZ

scăderea insulinei

producţia hepatică crescută de glucoză

scădere captării şi utilizării glucozei de către ţesuturi

tulburare metabolică periferică indiferent de valorile


insulinei
Diagnosticul de diabet zaharat presupune:
 simptome clinice confirmate prin glicemie a jeun >=
126mg/dl sau unei glicemii în cursul zilei >= 200mg/dl;

 semne discrete sau bolnav asimptomatic când se impune


TTGO(test de toleranţă la glucoză), diagnostic confirmat prin
glicemie bazală peste 126 mg/dl sau glicemie la 2 ore peste
200 mg/dl.

Diabetul gestaţional este caracterizat de următoarele valori


ale glicemiei în cursul TTGO: glicemie bazală > 90 mg, la o
oră >170 mg, la 2 ore >140mg, la 3 ore >125mg.
1. Concentrația glucozei de 198 mg/dl sau peste,
cu semne clinice si simptome sau
2. Concentrații de glucoză peste 126 mg/dl de mai
multe ori sau
3. Teste de toleranță la glucoză in care
concentrația glucozei este peste 198 mg/dl la 2
ore de la administrarea glucozei
TTGO(testul de toleranţă la glucoză orală) se indică în:
 glicemie relativ crescută a jeun
 glicemie relativ crescută în timpul zilei
 hiperglicemii de stress
 hiperglicemii de sarcină
 persoane cu risc
 studii clinice şi epidemiologice
Patogenia D.Z. tip 1.
 Când apare acest tip de diabet cele mai multe din celulele Beta din
pancreas sunt distruse
 Procesul este autoimun

Există o anumită secvenţă patogenetică :


 Susceptibilitate genetică la boală
 Factor de mediu iniţiază procesul la cei susceptibili
 Ex.: infecţia virală se crede a fi un mecanism trigger
 Răspuns inflamator al pancreasului numit insulită - insulele
pancreatice sunt infiltrate de monocite, macrofage şi limfocite T
activate
 Alterarea sau transformarea celulei Beta astfel încât ea nu mai este
recunoscută drept self ci este “nonself”
 Dezvoltarea unui răspuns imun celular în care se dezvoltă
Ac.citotoxici şi acţionează cu mecanisme imune mediate celular
 Rezultatul este distrucţia celulei  şi apariţia D.Z.
Patogenia D.Z. tip 1.

secvenţă patogenetică în DZ

Susceptibilitate genetică la boală

Factor de mediu
Răspuns inflamator al pancreasului numit insulită - insulele pancreatice sunt
infiltrate de monocite, macrofage şi limfocite T activate

Alterarea sau transformarea celulei Beta

Dezvoltarea unui răspuns imun celular în care se


dezvoltă Ac.citotoxici

distrucţia celulei  şi apariţia D.Z.


Genetica
 D.Z. tip I are agregare familială dar mecanismul moştenirii este
necunoscut d.p.d.v. mendelian

 Predispoziţia genetică pare a fi permisivă şi nu cauzală


 o prevalenţă scăzută a transmiterii verticale

 copil cu D.Z.tip I când o rudă de gradul I 5-10%

 Risc este de 5 ori mai mare când tatăl are boala


 Una din genele cu susceptibilitate se află pe cromozomul 6 în

 Aproximativ 95% din pacienţii albi cu D.Z. tip I exprimă fie DR3, fie
DR4, fie configuraţie heterozigotă DR3/DR4
Caracteristicile DZ tip I:
 frecvenţă: 10-15%
 tratament insulinic obligatoriu
 debut/ evoluţie bruscă în copilărie sau adolescentă
 fără obezitate
 Insulinemia scăzută sub 5-25U/ml
 relaţie certă cu HLA-DR3 şi DR4
 antecedente heredo-colaterale pozitive în 10% din cazuri
 anticorpi antiinsule Langerhans prezenţi
 evoluţie: coma ceto-acidozică; hiperlipemie tranzitorie
Patogenia D.Z. tip II
Genetica
 Boala se transmite în familie
 Se presupune o transmitere autosomal dominantă pentru care
pledează faptul că au fost dovedite trei generaţii de transmitere
directe, raportul 1:1 la copii nediabetici când un părinte are boala
 90% din purtătorii au obligator boala, transmiterea directă bărbat-
bărbat exclude moştenirea x-linkată

 Influenţa genetică este mare întrucât rata de


concordanţă la gemenii monozigoţi cu D.Z.II atinge 100%;

 patru zecimi dintre fraţi şi o treime din descendenţi dezvoltă toleranţa


anormală la glucoză sau diabet franc
Fiziopatologia DZ tip II

D.Z.tip II are 2 defecte fiziologice:


 secreţie anormală de insulină: insulino-deficienţa
 rezistenţă la acţiunea insulinei în ţesuturile ţintă

În secvenţa clinică normală sunt 3 faze :


 glucoză plasmatică normală; insulină crescută cu rezistenţă la
insulină demonstrabilă
 creşte rezistenţa la insulină; se manifestă intoleranţa la glucoză prin
hiperglicemie postprandială
 rezistenţa la insulină; scade secreţia de insulină şi apare
hiperglicemia a jeun respectiv D.Z. manifest


 Cei mai mulţi diabetici (tip 2) sunt obezi iar obezitatea
cauzează rezistenţa la insulină prin AG, adipokine,
inflamație
 Ambele condiţii sunt necesare pentru ca diabetul să fie
exprimat

 Masa celulelor Beta este intactă în D.Z.tip II

 Populaţia celulelor  este crescută(explică excesul de


glucagon specific stărilor hiperglicemice)
 Rezistenţa la insulină în D.Z. tip II este asociată cu un
număr scăzut de receptori insulinici, mai ales postreceptor
Caracteristicile DZ tip II:
 frecvenţă 85-90%
 tratament insulinic opţional
 debut insidios, obişnuit peste 50 ani
 fără sau cu obezitate
 insulinemia normală/crescută; nu este în relaţie cu HLA
 antecedente heredo-colaterale pozitive în 30% din cazuri
 fără anticorpi antiinsule
 complicaţii degenerative; hiperlipemie permanentă
• Frecvență(90%)
 Frecvență(10%)
• Adult >25 ani
 tineri < 25 ani
• Non insulinodependent
 Insulino- Dependent
• Complicații cronice
 Complicații acute
vasculare
 autoAc • fără
 Istori fam.: Nu • da
 Insulină scăzută • Normal sau crescută
 insulită • Normal / epuizate
 50% la gemeni • ~100% la gemeni
 Poliuria( 3 – 6 l/ 24 ore) este o consecinţă a diurezei osmotice. La o glicemie peste
180 mg/dl este depăşită capacitatea de reabsorbţie a tubilor renali proximali şi
apare glicozurie

 Polidipsia(3 – 6 l/ 24 ore), se datorează deshidratării extracelulare şi apoi globală cu


sete permanentă ce va ceda la scăderea glucidelor

 Polifagia este consecinţa deficitului celular de glucoză; reglarea senzaţiei de foame


este dată de diferenţa dintre glucoza din sângele arterial şi cel venos; preprandial şi
în DZ prin scăderea insulinei necesară pătrunderii glucozei în celule , diferenţa este
mică şi este stimulat centrul foamei cu ingerarea unei cantităţi mari de alimente

 Scăderea ponderală se datorează pierderilor mari de apă, catabolismului azotat


crescut, lipolizei exagerate; este specifică DZ tip 1

 Pruritul apare la organele genitale şi tegumentar; se datorează infecţiilor micotice la


bolnavii cu hipergliciţie ( glucoză crescută în lichidul înterstiţial)

 Roşeaţă discretă a pomeţilor- rubeozis diabetica- expresie a angiopatiei


diabetice
COMPLICAȚII ÎN DZ
 Complicațiile pe termen scurt: (metabolice)
 hipoglicemie
 cetoacidoza diabetica

 comă diabetică hiperosmolară non cetozică

 acidoza lactică

 Complicațiile pe termen lung: (angiopatie)


• Microangiopatia - retinopatie, nefropatie,
neuropatie, dermatopatie.
• Macroangiopatie – Ateroscleroză.
COMPLICAŢIILE ACUTE ALE DZ
Acidocetoza diabetică

Corpii cetonici sunt acidul acetoacetic,  hidroxibutiric şi


acetona

 În lipsa glucozei, fiindcă aceşti acizi sunt hidrosolubili şi


pentru că străbat bariera hematoencefalică sunt utilizaţi
de celula nervoasă în scop energetic

 Concentraţia sanguină normală este sub 1 mg/dl şi cea


urinară 1-10 mg/24 ore
Creşterea lor determină acidocetoza şi apare în:

 inaniţie (2-3 zile)


 denutriţie (vărsături)
 dietă bogată în grăsimi
 D.Z. sever (deficit de insulină)

 Toate aceste stări sunt caracterizate de utilizarea redusă a


glucozei şi catabolism exagerat a AGL
Complicaţiile cronice ale diabetului zaharat
 Modificările apărute în cursul evoluţiei DZ depind de gradul,
durata dezechilibrului metabolic şi zestrea genetică a individului
 Menţinerea unei glicemii normale previne sau întârzie apariţia
complicaţiilor cronice în DZ.

 Bazele fiziopatologice ale complicaţiilor cronice în DZ


MECANISME

Glicozilarea
neenzimatică Activarea căii poliol

Stresul oxidativ
 Microangiopatia diabetică se manifestă la nivelul capilarelor din:
tegumente, muşchi scheletici, glomeruli renali, capsula Bowman,
nervi periferici, retină şi placentă
 hiperglicemia prin generarea de AGE şi radicali liberi de oxigen.

 Macroangiopatia - Ateroscleroza se manifestă la orice tip de DZ şi


indiferent de vârsta de debut.
 Cauze
 hiperlipemia-scade HDL şi creşte LDL
 scăderea aderării celulei endoteliale
 scade formarea de NO endotelial
 glicozilarea LDL, acetilarea şi fagocitarea de către receptorii
scavenger ai macrofagelor migrate subendotelial
 creşte glicozilarea colagenului subintimal
 creşte agregarea şi adezivitatea plachetară
MACROANGIOPATIE ASC
 Dislipidemia
  HDL
 Glicozilare neenzimatică
  adeziunii plachetare
  Tromboxan A2
  Prostaciclina
 Leziuni endoteliale  Ateroscleroză
 IM, AVC, Gangrenă, I. Renală
Microangiopatia

Glom. difuză sau nodulară,


sindr. Kimmelstiel- Willson
Nefropatia diabetică arterioloscleroză, nefroscleroză( HTA );
PNF şi papilită necrotică

Complicaţiile oculare Retinopatie


cataractă sau/ şi glaucom

Neuropatia
diabetică
METABOLISMUL LIPIDIC
 
Lipidele sunt un grup de compuşi organici
insolubili în apă care conţin în structura lor:
 acizi graşi(A.G.)
liberi(A.G.L.)
esterificaţi în T.G.
 fosfolipide
 colesterol
Rolul
lipidelor

energetic: 1g lipide eliberează 9.3


cal

de susţinere a unor organe

termo şi electroizolant

structural, participă la structurarea


membranelor celulare şi a mitocondriilor

în sinteza de P.G., tromboxan, leucotriene


din acizi graşi precursori
 

solvent şi vehicul pentru unele substanţe


insolubile în apă ca vitaminele A,D,E,K,
lipocromi
A.G. sunt utilizaţi ca

Sunt aproximativ 24 AG ce pot fi:


 saturaţi – nu posedă duble legături
 nesaturaţi:
 mononesaturaţi cu o dublă legătură(acid oleic)
 polinesaturaţi(acid linoleic, arahidonic)

 Într-o viaţă sunt mobilizaţi aproximativ 5 tone de


A.G.L., iar energia concentrată într-un kg de lipide
se estimează la 6000-7000 Kcal
Trigliceridele (T.G. )50-150 mg/dl
 Sunt grăsimi neutre, esteri ai glicerolului cu trei
molecule de AG (stearic, oleic, palmitic)
 Peste 90 % din lipidele ţesutului adipos sunt T.G.
 Rolul principal este de a stoca energia şi de a o
elibera la nevoie pentru procesul de oxidare în
ţesuturi
Stearic

Oleic

Palmitic
Fosfolipidele(FL) 180-250 mg/dl

Sunt lipide ce conţin una sau mai multe molecule de A.G.,


glicerol, un radical de acid fosforic şi o bază azotată
(colina, serina, etanolamina)

 Au rol:
 în structura membranelor biologice,
mielina(sfingomielina)
solubilizarea colesterolului din bilă
menţinerea în suspensie a lipidelor din plasmă
formarea chilomicronilor şi a lipoproteinelor
Cele mai frecvente sunt: lecitine, cefaline, sfingomieline
în formă liberă în special în ţesuturi
Col sub forma esterificată (esteri de A.G.) mai
150- ales în lipoproteinele plasmatice
220
mg/dl Rolul colesterolului
în structura membranelor celulare şi a
organitelor intracitoplasmatice alături de
fosfolipide

în structura lipoproteinelor serice

în sinteza acizilor biliari (sinteza acidului colic util sintezei


de săruri biliare necesare digestiei şi absorbţiei grăsimilor
la sinteza hormonilor adrenali (hidrocortizon, aldosteron) şi la
sinteza hormonilor sexuali (estrogeni, androgeni)

depozitarea lui în stratul cornos al pielii, creşte rezistenţa ei la


substanţe solubile în apă cât şi la evaporarea apei prin piele
Sursele de colesterol

 Sursa exogenă alimentară de 0,6 g/zi


Alimente bogate în colesterol sunt:
creierul(3000 mg/100 g aliment), gălbenuş de ou 1700 mg %; rinichiul 350
mg %; untul 300 mg %; ficatul 250 mg %; grăsimea de porc 100 mg %.

Din intestin se absoarbe o mare cantitate de colesterol descărcat


prin bilă din celulele intestinale descuamate

Sub acţiunea enzimei colesterolaza pancreatică are loc


hidroliza parţială a esterilor de colesterol cu eliberarea
colesterolului liber şi absorbţia lui în ileon (90 %)

În celulele epiteliului intestinal se reesterifică şi


este încorporat în lipoproteine (chilomicroni) şi
apoi eliberat în circulaţie
Sursele de colesterol

Sursa endogenă de 1g/zi este reprezentată de colesterolul
sintetizat în microzomii hepatocitelor, celulele pielii şi
intestinului, CSR, testicul, ovare, artere, ţesut adipos

Sinteza colesterolului porneşte de la acetil - coenzima - A


rezultată din metabolismul proteinelor, glucidelor sau
lipidelor sub acţiunea enzimei hidroximetilglutaril -
coenzima A - reductaza - HMG - CoA reductaza

Activitatea enzimei este scăzută în inaniţie sau după


administrarea de colesterol care prin feed-back negativ
inhibă sinteza endogenă a acestuia

Acizii biliari exercită efect inhibitor asupra sintezei la


nivelul intestinului
Nivelul colesterolului depinde de:

aport; sinteza endogenă sex(creşte progresiv până la
metabolizare şi consum menopauză)

hormoni(androgenii cresc Col. şi estrogeni îl scad prin inhibarea


sintezei hepatice şi stimularea degradării)

vârstă(creşte progresiv până la 60 efort fizic, fumat, cafea,


ani) medicamente, stres

absenţa insulinei şi a hormonilor tiroidieni cresc


colesterolul plasmatic prin modificarea activităţii
enzimelor implicate în catabolismul colesterolului

Ficatul are rol principal în degradare şi


eliminarea Col
Eliminarea colesterolului

transformare în hormoni steroizi
transformarea în acizi biliari (sexuali, SR)

excreţie de steroli neutri în fecale

înglobarea în membrana celulelor sau în lipoproteine

În plasmă este vehiculat mai mult în betalipoproteinele LDL care


conţin esteri de colesterol şi apoproteinele B100 şi E, ce sunt
recunoscute de receptorii specifici pentru LDL al căror număr
este reglat prin feed-back de colesterolul intracelular
Lipoproteinele (L.P.)

 Lipidele plasmatice se pot combina cu anumite proteine


(apoproteine) şi devin solubile în mediul apos sub formă de
macromolecule lipoproteice (L.P.)
 L.P. transportă lipidele de la locul de absorbţie (intestin)
şi sinteză (ficat) la periferie dar şi transportul invers al
colesterolului spre ficat pentru catabolizare şi excreţie
 L.P. prezintă un miez hidrofob format din T.G. şi esteri de
colesterol şi un înveliş hidrofil format din colesterol liber,
fosfolipide şi apolipoproteine (A.P.L.)
  
LIPOPROTEINE

Biochemistry for medics 05/30/2020 89


Apoproteinele(Apo)

 Prin metode chimice şi imunologice au fost identificate mai


multe tipuri ca: AI, AII, AIV, B48, B 100, CI-III, E2-3-4.
 ApoL. influenţează structura şi funcţiile L.P. plasmatice, fiind
implicate în:
 stabilizarea învelişului L.P.
 interacţiunea cu receptorii celulari specifici care preiau L.P. din
circulaţie
 controlează prin enzimele lipolitice catabolismul vascular al L.P.
Chilomicronii cu densitate 0,98 g/ml
sursă: intestin
conţin apo B 48, AI, C, E;
componente: proteine 2 %; lipide totale 98 % (T.G. 86 %
colesterol şi esteri 4 %)
Originea exogenă din lipide alimentare

Prebetalipoproteinele (very-low-density) VLDL cu densitate


1,006 g/ml
conţin apo B 100, E, C.
sursă endogenă din sinteză hepatică
componente: proteine 10 %; lipide totale 90 % din care T.G.
60 %, colesterol şi esteri 19 %, F.L. 21 %
Transportă cca. 10-15 % din L. Plasmatice
dau caracter lactescent serului

IDL "intermediar - density - lipoproteins“


Densitate 1006 – 1019, conţin apo B100, provin
din catabolizarea VLDL la LDL
Beta lipoproteine "low density" L.D.L. (52-59%):
densitate 1019 – 1063
conţin apo B100
sursă endogenă: sinteză hepatică şi intestinală; prin
catabolizarea IDL
Componente: proteine 20 %; L.T. 80 %; T.G. 10 %; colesterol şi
esteri 60 %; F.L. 30 %
Lipoproteina (a) Lpa-subclasă de LDL formată din
LDL legat de o glicoproteină similară
plasminogenului
Alfa lipoproteinele "high density" HDL
sunt L.P. cu densitate mare: 1,063 - 1,21
conţin apo AI, AII, CII, CIII, E
sursă endogenă: sinteză hepatică şi intestinală
Subfracţiuni HDL 1, HDL 2, HDL 3
Transportă cc. 20 - 35 % din lipidele plasmei
are rol în metabolizarea colesterolului
L.P. sunt formate dintr-un
 transportor(apoproteine, F.L., colesterol liber)
 o sarcină( T.G., colesterol esterificat ) repartizate în:
 chilomicroni cu T.G. şi colesterol exogen
 VLDL cu T.G. şi colesterol endogen
 LDL cu esteri şi colesterol
 HDL, transportă colesterolul de la ţesuturi spre ficat
participând la esterificare prin LCAT
o parte din L.P.L. bogate
 Metabolismul L.P. plasmatice în colesterol esterificat
ţesuturile extrahepatice
formarea L.P. unde cedează esteri de
mature sau catabolismul în colesterol
sinteza şi "cascadă
excreţia de L.P. finale în urma
schimburilor enzimatică" a
"native": chilomicronilor
de
apoproteine şi şi VLDL mature
chilomicroni în sub acţiunea o parte din IDL se transformă în
intestin lipide între LDL, iar cealaltă parte este
L.P. din LPL, enzimă ce
hidrolizează T.G. preluată de artere, muşchi,
VLDL în ficat circulaţie ficat şi catabolizată
variaţii fine rezultând A.G.L.
ale ce vor fi
HDL în introduşi în
intestin şi ficat conţinutului
lipidic şi ţesuturile
consumatoare Colesterolul liber care
apoproteine
părăseşte ţesutul este
acceptat pe HDL unde
este esterificat prin LCAT
LDL;- cholesterol rich.

Surface Monolayer
Phospholipids (25%)
Free Cholesterol
(15%)
Protein (22%)

Synthesized from
VLDL in blood
circulation.

Transports cholesterol
from liver and delivers
to other tissues.
High density lipoprotein-

Surface Monolayer
Phospholipids (25%)
Free Cholesterol (7%)
Protein (45%)

Promotes re-
esterification process
of cholesterol.
dozarea cantitativă a penetrărilor
afinitatea HDL pentru receptorii LDL (o moleculă HDL
leagă 4 receptori LDL şi îi blochează, pe când o moleculă
LDL leagă doar un receptor)

datorită conţinutului bogat în apo CII(cofactor LPL) asigură


hidroliza T.G. prin transferul acestuia pe chilomicroni şi
VLDL

Toate etapele
prin conţinutulmetabolice
în apo A I, sunt
contribuie la esterificarea
colesterolului pe care îl exportă prin apo D(proteina de
controlate
transfer a esterilor de
de colesterol)
prezenţa HDL care
HDL acţionează ca un
reglator reglator
transportă cheie uleic
surplusul de colesterol din ţesuturi şi
cheie furnizeazăasigurând
colesterol pentru sinteza de hormoni SR
uleic
asigurâ favorizează sinteza prostaciclinei, a P.G. cu rol
antiagregant şi vasodilatator
HDL
antiaterogene

HDL (35 - 70 mg/dl) apare la cei cu


hiperlipidemie (definită ca o creştere a C +
T.G. peste valorile normale),
adipozitate abdominală,
D.Z. tip. II, S.N., I.R.C.,
după administrarea de betablocante
neselective şi tiazidice,
Sedentarism,
risc de ASC
HIPERLIPOPROTEINEMIILE(HLP)

 Hiperlipoproteinemiile primare

 HLP primare sunt afecţiuni ereditare


clasificate de Friederickson astfel:

 După aspectul fenotipic, respectiv:


 aspectul macroscopic al serului,
 ultracentrifugare şi electroforeză(metode de
separare)
 examen biochimic al serului (lipide totale,
COL,T.G.)
HIPERLIPOPROTEINEMIILE(HLP)
 I.Hiper TG Hiperchilomicronemie
 IIa Hiper Col Hiper-LDL
 IIb Hiper Col+TG Hiper LDL+VLDL
 III Hiper Col+TG Hiper IDL
 IV Hiper TG Hiper VLDL
 V Hiper TG Hiper Chilo+VLDL
 VI Hiper Col moderat Hiper HDL
Hipertrigliceridemiile

 LP. bogate în T.G.(chilomicronii şi VLDL) cresc


singure sau combinate(respectiv tipurile I, IV, V)
 Factorii patogeni cei mai implicaţi sunt
 supraalimentaţia, obezitatea, rezistenţa la insulină
 consumul de zaharuri simple(o cantitate de 7 g
glucide/ kg corp poate să ducă la hiper. T.G) şi
grăsimi saturate şi alcoolul

Hiperchilomicronemia primară (HLP tip I), deficitul de LPL

 un defect genetic cu transmitere autosomal recesivă de


LPL(alterată sau absentă), activitatea LPL poate fi scăzută cu
20-50%
 Mec. scăderea catabolismului chilomicronilor şi acumularea
lor în plasmă la peste 12 ore de la un prânz bogat în lipide
 crize repetate de pancreatită acută
 hepatosplenomegalia
 xantoame şi xantelasme(acumularea de chilomicroni în
histiocite) la TG peste 1000mg/dl
 lipemia retinalis(aspect palid al vaselor retiniene prin
aspectul cremos al sângelui când TG  2000 mg/dl)

Paraclinic:
 la 4° ser lactescent; la ultracentrifugare cresc chilomicronii(tip
I); T.G. crescute; colesterol normal; apo CII scăzut
Hipertrigliceridemia familială
 afecţiune autosomal dominantă
 este prezentă scăderea catabolismului chilomicronilor cât şi creşterea VLDL
 Formă severă (mixtă, endogenă şi exogenă)
 Formă moderată (endogenă)

 Forma severă este o afecţiune caracterizată de: creşterea T.G.


exogene(chilomicronii) şi a T.G. endogene (VLDL) prin defect genetic
al LP bogate în TG

 Paraclinic: aspectul serului este de supernatant cremos şi infranatant


opalescent; T.G. foarte mult crescute(tip V)

 Forma moderată este o afecţiune genetică cu transmitere autosomal


dominantă apărută prin mutaţia unei gene
 Se asociază cu obezitate, D.Z., HTA, hiperuricemie
 Hiper TG se accentuează în prezenţa consumului de glucide, alcool,
contraceptive orale, hipotiroidie
 Paraclinic: ser opalescent, TG crescute, electroforeză, bandă  intensă(tip IV)
Hipercolesterolemia şi hipertrigliceridemia

HLP familială combinată


 Este caracterizată de creşterea: LDL, VLDL, sau ambele(tip IIb)
 Pare a fi transmisă genetic după model semidominant; prezintă risc
aterogen
 nu prezintă xantoame şi xantelasme
 Paraclinic: ser clar în general; TG şi Col crescute; electroforeză: benzi beta şi
prebeta distincte şi intense; VLDL; LDL

Disbetalipoproteinemia (HLP tip III)


 Este caracterizată de acumularea în plasmă de IDL rezultate din catabolismul
parţial VLDL şi chilomicroni restanţi
 Boală autosomal recesivă cu defect pe gena care codifică sinteza de apo E2
 Clinic: xantoame cutanate“xanthoma striată palmaris”; xantoame tuberoase
la coate şi genunchi
 ASC precoce: artere, coronare, carotide, abdominale, periferice
 Paraclinic: ser lactescent; TG şi Col crescute; electroforeză: bandă beta largă;
prezente IDL şi chilomicroni restant; evidenţierea homozigoţilor E prin teste
genetice
 Hipercolesterolemiile primare
 Hipercolesterolemia familială
 Este o boala genetică cu transmitere autosomal dominantă realizând
fenotipul HLP IIa
 Se datorează unui deficit pe receptorii celulari pentru IDL şi LDL şi unei
mutaţii în molecula de apo  100 astfel că particulele de ILD sau HDL
conţinând apo 100mutantă nu mai sunt recunoscute şi captate de
receptorii normali
 Consecinţa este blocarea catabolismului LDL şi creşterea sintezei
endogene de colesterol prin anularea mecanismului de feed-back negativ
astfel că nivelul colesterolemiei poate ajunge la 600 – 800 mg/dl
 Clinic: xantoame datorită acumulării Col în histiocite din tendoane, Ahile,
extensoare ale degetelor, coate, fese; xantelasme la pleoape; arc cornean
(Col. în cornee)
 Paraclinic: ser clar; colesterol crescut; TG normale

Hipercolesterolemia familială combinată
 cu efortul fizic, consumul de grăsimi saturate şi colesterol şi
vârstă

 Hiperproteinemia Lp(a) este o afecţiune familială


caracterizată de creşterea expresiei genei care controlează
sinteza Lp(a). Se asociază cu deficitul hormonal din
menopauză şi creşte riscul aterogen

 Hiper  - lipoproteinemia este caracterizată de: creşterea


HDL, creşterea moderată a colesterolului, realizează
fenotipul VI. Este o boală monogenică transmisă autosomal
dominant
 HDL creşte după consum de alcool, estrogeni, efort fizic. S-a
observat creşterea longevităţii şi risc scăzut ASC
ATEROSCLEROZA

 Denumirea de ASC derivă din limba greacă cu


adresă la îngroşarea intimei arteriale
„sclerosis”(indurare) şi acumulare de
lipide(athere, terci)
 OMS defineşte ASC ca “un complex de modificări
ale intimei arteriale, secundară acumulării locale
de lipide, glucide complexe, sânge, depuneri de
calciu, producând modificări ale mediei”
 Afectează vasele din inimă, SNC, circulaţia
periferică(claudicaţie), rinichi
 nu cuprinde vasul în totalitate, ci anumite segmente
 coronara descendentă anterioară
 regiunea proximală a arterei renale
 bifurcaţia carotidelor, aorta abdominală
 porţiunea descendentă a aortei toracice
 artera poplitee, trigonul Willis
 se dezvoltă în timp îndelungat
 are evoluţie discontinuă şi se complică cu stenoza
vasului, ectazie şi boală anevrismală
PATOGENIA ASC
 ipoteze,
 Importanta proliferarii celulare
 Importanta formarii si organizarii trombilor
 factorii de risc
 ASC ca raspuns la o leziune endoteliala și un
proces inflamator cronic
Factori de risc

 Nemodificabili ca:
 vârsta(40-60 ani), sexul, antecedente familiale,
tulburări genetice

 Modificabili: HLP, HTA, tutun, diabet,


inflamația,PCR, sindromul metabolic
Factori care influenţează iniţierea
ateromului

 endoteliul vascular :o microleziune endotelială care


îi creşte permeabilitatea şi permite trecerea L.P. din
sânge în spaţiul subendotelial

 Tulburari hemodinamice – zone cu curgere


turbulenta, unde ev produce mai putini agenti
antioxidanti
ROS(radicali liberi de oxigen)
 modulează creşterea celulelor musculare netede
 Anihilează radicalii de NO(vasodilatator),
 favorizează spasmul vascular
 ROS modifică oxidativ LDL, cu efecte de lezare a endoteliului,
creşterea exprimării moleculelor de adeziune şi proliferarea
celulelor musculare netede
 H.T.A. acţionează prin : rupturi ale celulelor endoteliale prin
modificări de hemodinamică;

 hipoxia produce soluţii de continuitate la nivelul joncţiunii


endoteliale şi creşte aterogeneza într-un mediu hiperlipemic
 complexe Ag-Ac produc microleziuni,
 fumatul prin hipoxie creşte permeabilitatea endoteliilor; prin nitriţi,
cianuri şi CO; prin stimulare simpatică de către nicotină;creşterea
vâscozităţii plachetelor; creşte fibrinogenul
 sedentarismul
 stresul
 sexul masculin şi cel feminin la
menopauză(estrogenii au efect favorabil)
 agenţi infecţioşi ca herpesul şi clamydia, reacţii
imune sau autoimune
Lipidele
 Colesterolul este constant crescut în ASC
 LDL col din afectiuni genetice sau dobândite
 Un rol important în ASC îl au L.P.
 HDL are efect antiaterogen şi prin efect antioxidant şi de inhibare a
agregării L.P. aterogene. 40-60% din variaţiile colesterolului sunt
determinate genetic
 Trigliceridele T.G. cresc constant în ASC.
 Hiperlipemia induce cresterea ROS local,
 Acumularea lor in intimă unde sunt oxidate de ROS generați de
macrofage si CE
 LDL oxidat
 este citotoxic pentru CE
 stimuleaza eliberarea de factori de crestere, citokine
 este acumulat în macrofag în orice stadiu al ASC
Glucidele

 ASC este frecventă la obezi şi diabetici


 Hiperglicemia determină glicozilarea neenzimatică a LDL
 Regimul bogat în zaharoză creşte: adezivitatea plachetară,
acidul uric, T.A., T.G. şi colesterolul

 Lp(a) având o structură asemănătoare plasminogenului


poate inhiba fibrinoliza prin inhibiţie competitivă
 La bolnavii cu ASC s-a constatat creşterea fibrinogenului şi
a inhibitorului activării plasminogenului- PAI-1

 niveluri crescute de homocisteină


Evenimente succesive in ASC

 Leziune endotelială
 Acumulare de lipide
 Aderarea monocitelor la endoteliu, migrare în intimă și
transformare în macrophage
 Aderare trombocite
 Inflamația
 Proliferare de cellule musculare netede și sinteză de
EMC(matrice extracelulară)
 Acumulare de lipide intra si extracelular
Evoluţia şi complicaţiile ateromului

 Prezenţa plăcii de aterom determină:


 îngustarea lumenului vascular ce poate produce ischemie
coronariană sau periferică manifestată prin claudicaţie
intermitentă
 indurarea peretelui şi formarea de trombi de unde se pot
produce embolii periferice
 anevrisme arteriale(lărgire localizată a peretelui) prin
creşterea presiunii sau anevrism disecant când este afectată
şi intima
 un anevrism rupt poate determina şoc hemoragic,
tamponadă cardiacă sau insuficienţă aortică
 tromboza la nivelul anevrismului sau embolie în alte teritorii