VON HIPPEL-LINDAU SYNDROME

A EFECTUAT: BĂLĂNUȚĂ NICOLAE

CUPRINS

 1. Definitie
 2. Aspecte genetice
 3. Epidemiologie
 4. Clinica
 5. Metode de diagnostic
 6. Managementul pacientilor
 7. Prognostic
DEFINITIE

 Sindromul von Hippel

Lindau este un sindrom genetic
cu transmitere autozomal
dominantă care predispune
individul către dezvoltarea
unei largi varietăți de
tumori la nivelul mai multor
țesuturi, organe și sisteme. 
 Cel mai frecvent afectați sunt:
rinichii, glandele suprarenale,
sistemul nervos central, ochiul,
urechea internă, epididimul,
pancreasul.
ASPECTE GENETICE
Gena responsabilă este gena VHL care a fost localizată pe braţul scurt al
cromozomului 3 (3p25-26). Este o genă multifuncţională, cu funcţii majore
specific tisulare, o genă supresoare de tumori. Proteina sintetizată (pVHL)
are un rol important în diferite procese, cum ar fi reglarea angiogenezei,
inhibarea unor factori de stimulare a cancerului renal, inhibarea unor
anhidraze carbonice responsabile de creşterea şi diseminarea tumorală,
favorizarea ieşirii celulelor din ciclul celular şi trecerea lor în faza G0,
asamblarea fibronectinei extracelulare, rolul ei se extinde şi în eritropoieză,
metabolismul energetic, apoptoză. Este astfel de la sine înţeles de ce mutaţia
genei VHL(cu inactivarea pVHL) va conduce la proliferarea tumorilor
vasculare (angioblastoame), a tumorilor renale cu celule clare, iar afectarea
codonului 167 este asociată cu un risc crescut de feocromocitom (tipul 2B).
Mutaţiile genei VHL au fost identificate aproape în totalitate, fiind descrise
până acum peste 200 de mutaţii germinale diferite (70% mutaţii
punctiforme, 30% deleţii extinse).
EPIDEMIOLOGIE

Frecvența acestui sindrom atinge 1 la fiecare 36.000 de născuți vii și are o penetranță
de 90% până la vârsta de 65 de ani. Aceasta înseamnă că, un pacient afectat de
sindromul von Hippel Lindau va dezvolta una sau mai multe tipuri de tumori până la
vârsta de 65 de ani. Înainte de era computer tomografiei și a altor modalități de
diagnostic imagistic, precum și înainte de realizarea screening-ului prin diferite
metode, durata medie de supraviețuire a pacienților cu von Hippel Lindau atingea
foarte rar 50 de ani. Cauza morții acestor pacienți era în principal reprezentată de 
metastazele carcinomului renal, pe al doilea loc situându-se patologia asociată
hemangioblastoamelor de sistem nervos central. La ora actuală însă, odată cu
îmbunătățirea mijloacelor de diagnostic și screening, rata de supraviețuire a crescut
simțitor, apropiindu-se de speranța de viață a populației generale.

Nu s-au detectat încă factori de risc care predispun la sindromul Von Hippel Lindau,
cu excepția istoricului familial, acest sindrom fiind ereditar.
 CLINICA
 Sindromul Von Hippel Lindau este asociat cu tumori în multiple organe:
rinichi, glandă suprarenală, sistem nervos central, ochi, ureche internă,
epididim, pancreas.
 Cu ajutorul metodelor moderne de imagistică și al testării genetice, foarte
mulți indivizi sunt diagnosticați încă din perioada asimptomatică.
Diagnosticul continuă însă să fie bazat pe criterii clinice. Indivizii cu un
istoric familial pozitiv pentru von Hippel Lindau sunt considerați afectați
dacă prin testul de screening se diagnostichează un hemangioblastom de
sistem nervos central (inclusiv situat la nivelul retinei), feocromocitom sau
formațiuni tumorale la nivel renal.

Pacienții care sunt diagnosticați de novo, fără un istoric familial pozitiv

pentru von Hippel Lindau, trebuie să aibă obligatoriu două sau mai multe
hemangioblastoame la nivelul sistemului nervos central sau manifestări
neurologice asociate cu o tumoră viscerală. Astfel se îndeplinesc criteriile
de diagnostic.
METODE DE DIAGNOSTIC
 Mutațiile genetice care determină sindromul von Hippel Lindau pot fi detectate printr-o varietate de teste genetice de
analiză a ADN-ului. Dintre acestea amintim metoda Southern Blot cantitativă pentru detectarea delețiilor și
rearanjamentelor genetice și secvențierea completă a genelor de la nivelul limfocitelor obținute din sânge periferic.
Datorită îmbunătățirilor metodelor de analiză genetică, rata de detecție a mutațiilor genetice în cazul indivizilor afectați
atinge 100%.

Testele biochimice pot fi utilizate pentru detectarea feocromocitoamelor. Înainte de orice altă intervenție, se determină la
acești pacienți niveul metanefrinelor urinare pe 24 de ore în paralel cu nivelul plasmatic al metanefrinelor. În cazul
tumorilor pancreatice neuroendocrine, testele biochimice nu au nicio utilitate, întrucât aceste tumori nu sunt secretoare.
Teste imagistice:
 1. Rezonanța magnetică 
 2. CT-ul abdominala
 3. Deși RMN-ul nu este utilizat ca metodă primară de screening pentru leziunile viscerale, este foarte util în cazul
pacienților cu alergie la substanță de contrast și pentru analiza în detaliu a unor leziuni observate și neelucidate pe CT.
MANAGEMENTUL PACIENTILOR

 Datorită numărului mare de organe implicate și datorită varietății ridicate a

leziunilor la acești pacienți, managementul indivizilor afectați este foarte
complex fiind abordat de către o echipă multidisciplinară care trebuie să
includă neurochirurgi, urologi, oftalmologi și chirurgi endocrinologi.

Se recomandă screening-ul pentru hemangioblastoamele sistemului nervos

central și pentru hemangioblastoamele retiniene începând de la vârsta de 11
ani, anual, prin RMN, respectiv oftalmoscopie.
Pentru tumorile de sac endolimfatic screening-ul se începe în momentul
debutului simptomelor și se face prin CT și/sau RMN al canalului auditiv
intern și prin testare audiologică, anual.
Pentru afectarea renală (tumori chistice și solide) screening-ul se începe la
vârsta de 18 ani și se face anual prin CT abdominal, în timp ce pentru
feocromocitom se realizează screening tot de la vârsta de 18 ani, anual, prin
teste biochimice și CT abdominal.
PROGNOSTIC
În cazul leziunilor renale, scanarea
CT împreună cu anamneza detaliată și
examen clinic complet trebuie
realizate la intervale de 6-12 luni,
intervențiile chirurgicale fiind
recomandate pentru tumori renale
solide cu diametrul mai mare de 3 cm.

Datorită numeroaselor modalități de

screening și îmbunătățirii tehnicilor de
imagistică și testare genetică, calitatea
vieții pacienților cu sindrom von
Hippel Lindau a crescut simțitor, rata
de supraviețuire a acestora apropiindu-
se de rata normală de supraviețuire a
populației generale.
MULTUMESC
PENTRU
ATENTIE