REPUBLIQUE DE COTE D’IVOIRE

UNION- DISCIPLINE –TRAVAIL

MINISTERE DE L’ENSEIGNEMENT SUPERIEUR

ET DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE

UNIVERSITE FELIX HOUPHOUET BOIGNY

UFR BIOSCIENCES
Laboratoire de Pharmacodynamie-Biochimique

METABOLISME DES SUBSTANCES ENERGETIQUES:

Glucides- Lipides -Protéines

COURS DES ETUDIANTS DU MASTER PREMIERE ANNEE

Pr BIDIE Alain Dit Philippe

Pr COULIBALY Founzégué Amadou
Laboratoire de Pharmacodynamie – Biochimique
UFR Biosciences – Université Félix Houphouët Boigny
INTRODUCTION

♦ L’organisme utilise les lipides, les glucides et les protides pour

acquérir l’énergie de son fonctionnement.
Lipides, Glucides et Protides = Substrats Energétiques

♦ Les glucides = éléments principaux et terminaux de la production

d’énergie.

♦ Ils constituent même l’aliment essentiel de nos tissus et de nos

organes et plus principalement de notre système nerveux.

♦ Cependant, les protides tout comme les lipides se dégradent pour

devenir également des sucres.

♦ Tout concourt donc à penser que la plupart de ces substances

deviennent du sucre et alimentent ainsi l’organisme en glucide.
♦ Le problème:
- gérer au niveau de l’organisme le métabolisme de ce sucre c'est-à-
dire le métabolisme glucidique.

♦ Le sucre s’il est correctement métabolisé devrait se retrouver sous

forme d’unité simple que nous assimilons majoritairement au glucose.

♦ L’organisme a donc à gérer un important stock de glucose:

- taux normal: entre 0,7 et 1g/l de sang = Glycémie,

♦ Si taux normal augmente le sang est hyperglycémié parce que la

glycémie est élevée.

► Dans ce cas, le glucose doit être mis en réserve sous forme de ses
polymères comme le glycogène.

♦ Le glycogène = une réserve de glucose qui peut être sollicité en

cas d’hypoglycémie.
► L’organisme doit donc de manière continue chaque instant de son
fonctionnement, ramener la glycémie à la normale pour son propre bien être.

♦ Ainsi si l’organisme se trouve en état d’hypoglycémie, il doit ramener cette

hypoglycémie à la glycémie normale.

♦ La régulation de cette hypoglycémie à la glycémie normale est faite par une

hormone produite dans le pancréas et qu’on appelle le glucagon à cause du fait
qu’elle augmente le taux de glucose.

♦ Si l’organisme se trouve en état d’hyperglycémie, il doit travailler à ramener

cette hyperglycémie à la glycémie normale.

♦ La régulation de cette hyperglycémie est assurée par l’insuline,

Insuline = hormone produite dans le pancréas par les îlots de
Langerhans.  
Rappels:
Pancréas = organe qui comporte deux tissus distincts :

- Les cellules des acini ou cellules acineuses, sécrétrices du suc

pancréatique déversé par des canaux collecteurs dans l’intestin

- Ces cellules représentent 99% de la masse du pancréas.

- Ce tissu constitue la partie exocrine de l’organe.

- Les cellules des ilots de Langerhans, sécrétrice d’hormones

pancréatiques dispersées sous forme d’amas entre les acini.

- Ce tissu constitue la partie endocrine du pancréas.

1. Les hormones de régulation (insuline et glucagon)

1.1- L’insuline
●  Découverte en 1889 par Von Mering et Minkowski.

● Ces deux (2) auteurs ont montré que l’élimination chirurgicale du

pancréas chez un chien provoquait un état pathologique caractérisé par
une augmentation anormale du taux de glucose sanguin.

● Cet état d’hyperglycémie = état diabétique.

● L’injection d’extrait de pancréas normal à ce même chien malade

améliore son état de santé .

● L’élément actif contenu dans cet extrait pancréatique est assurément

responsable de l’amélioration de la santé.
● Ce principe actif a été baptisé insuline par De Meyer en 1909 à cause de
son origine.

● Insuline: isolée à partir des îlots de cellules parenchymateuses bêta

● Les îlots de cellules parenchymateuses β: découverts dans le pancréas

par Langerhans en 1869.

► Ces îlots sont donc appelés îlots de Langerhans.

● Cette hormone, dont l’influence est de baisser le taux de sucre est une
hormone hypoglycémiante.

● L’insuline a été purifiée en 1922 par Banting et Best et cristallisée par

Abel en 1926.

● Sa structure primaire n’a été déterminée qu’en 1953 par Sanger.

 1.2- Le glucagon
 
● Le glucagon est fabriqué au niveau des cellules α des îlots de
Langerhans situées en périphérie des îlots.

● Cette hormone possède un effet hyperglycémiant.

● Il a été découvert en 1923 par Murlin qui pour la première fois a

individualisé un polypeptide pancréatique qui avait une influence
hyperglycémiante et qu’il a appelé glucagon parce que cette
hormone produit le glucose.

● Sa structure primaire a été établit par Bromer en 1956 et c’est wünsch

qui réussit à synthétiser cette hormone en 1967.

● C’est l’étude de son mécanisme d’action qui a conduit à la découverte

fondamentale de l’AMPC comme second messager.
2. Les structures
2.1- L’insuline

● C’ est un peptide à 2 chaînes d’acides aminés :

- une chaîne A de 21 acides aminés
- une chaîne B de 30 acides aminés.

● La structure des deux chaînes de l’insuline comprend les acides

aminés indiqués selon le code à 3 lettres, tous liés par des liaisons
peptidiques.

● Il y a six cystéines, toutes liées par des ponts disulfures

- un dans la chaîne A,
- les deux autres entre les deux chaînes.

●La masse moléculaire de l’insuline est de 5807 daltons.

● Cette structure est respectée quelque soit l’espèce animale.

● Les chaînes A et B sont reliées par endroit par des ponts disulfures.

● Ainsi A7 et B7 sont reliés par un pont disulfure, A20 et B19 sont reliés par
un pont disulfure ainsi que A6 et A11.

● L’insuline peut exister sous forme A1 B1 dimérique dont Le poids

moléculaire de cette composante est de 6000 d.

● Elle peut aussi exister sous forme d’agrégat tétramérique A2 B2 liés par les
chaînes B avec un poids moléculaire de 12000 d.

● L’insuline peut même exister sous forme A6 B6 avec un poids moléculaire de

36000 d.

● Cette structure étant coordonnée par la présence du zinc qui est

fondamental pour son intégrité structurale.
2.2- Le glucagon

● C’est un polypeptide de 29 AA et PM: 3500d.

● Ses séquences peptidiques ne varient pas fondamentalement avec l’espèce et sa

solubilité dans l’eau augmente à pH acide.

● La spécificité fonctionnelle et l’activité biologique du glucagon sont liées à son

histidine N-terminal.

● Cet histidine en 1 est indispensable pour le fonctionnement du glucagon et

constitue le point commun de l’hormone avec d’autres hormones sœurs comme la
sécrétine et la gastrine.
s
● Le glucagon est un polypeptide de 29 acides aminés appartenant à la famille des
sécrétines. sa séquence est:

his-ser-glu-thr-phe-thr-ser-asp-tyr-ser-lys-tyr-leu-asp-serarg-ala-glu-asp-glu-asp-
phe-val-glu-trp- leu-met-asn-thr.
3. La biosynthèse et la sécrétion
 
3.1- L’insuline
● La biosynthèse de l'insuline s'amorce dans le noyau des cellules β, à
partir de l'information contenue dans le code génétique, située sur le
chromosome 11, et son parcours intracellulaire se poursuit dans le
réticulum endoplasmique rugueux (RER) après la transcription en ARN
du gène codant pour une grosse molécule précurseur: la pré-pro-
insuline qui a une durée de vie courte.

● L'ARNm traduit et exporté dans le cytoplasme transfert aux ribosomes

situés à la surface des citernes formant le réseau complexe du
réticulum, les informations nécessaires pour assembler les acides
aminés constituant la pré-pro-insuline.
● Le segment "pré" coupé par des enzymes, synthétisés par d'autres
ribosomes, est responsable de la migration de la chaîne protéique en
cours d'assemblage vers l'intérieur des cavités du RER.

● La molécule de pré-pro-insuline est alors transformée en pro-insuline

(86 acides aminés, PM: 9000) contenant les chaînes d'acides aminés qui
donneront:

- l'insuline (51 acides aminés, PM: 6000),

- un segment, le peptide de connexion ou peptide-c (31 acides aminés,

PM: 3000) reliant la fin de la chaîne A au début de la chaîne B (figure 1).

● Dans le réticulum, les molécules de pro-insuline s’associent en

hexamères, ceci nécessitant la présence de zinc.
● La conversion de la pro-insuline en insuline commence dans l’appareil
de golgi (Ag) et se termine dans les granules cytoplasmiques en faisant
intervenir des enzymes à activités trypsinique et carboxypeptidasiques
surtout la carboxypeptidase B.

● Le glucose et le niveau de glycémie constituent in vivo le stimulus

majeur de la biosynthèse et de la sécrétion de l’insuline.

● L’intervention des stimuli exogènes comme l’élévation de la glycémie

au dessus de 1g/l déclenche la production de l’hormone.

● De manière générale, cette sécrétion est affectée par les glucides, les
protéines et les lipides.

● Le glucose stimule la sécrétion de la pro-insuline qui constitue une

réserve importante pour garantir la sécrétion basale et stimuler
l’insuline.
Figure 1: Biosynthèse de l’insuline
3.2- Le glucagon
 
● Dans le pancréas les granules des cellules alpha (α) du réticulum
endoplasmique sont le siège de la sécrétion et du stockage du
glucagon.

● Certains neuromédiateurs ont des influences assez diversifiées sur la

sécrétion du glucagon.

● Ainsi l’action des cholinergiques est très controversée tandis que les
catécholamines stimulent la sécrétion du glucagon.

● Dans le pancréas humain, la biosynthèse du glucagon aboutit à un

ARN messager codant pour le pro-glucagon (PG),
● Long peptide comportant:
- 160 acides aminés
- un gros peptide prédominant inactif stocké dans des vésicules de sécrétion,
- le fragment pro-glucagon majeur (MPGF) contenant les résidus 72 à 158 du
pro-glucagon, au GRPP (polypeptide lié à la glicentine) inactif correspondant au
résidus 1 à 30 du PG, au glucagon (position 33 à 61 du PG) et à l’IP1 en position 64
à 69 du PG.

● Lorsque les cellules sont stimulées par une baisse de la glycémie, le MPGF est
clivé par un découpage enzymatique (trypsines) en 3 peptides:

- un peptide correspondant aux résidus amides 72 à 107 du PG

- un peptide IP2 correspondant aux résidus 111 à 122 du PG

- le GLP2 comprenant les acides aminés en position 126 à 158 du proglucagon

 
.
● Ce processus différentiel donne à partir du PG 72 à 108 le produit final
biologiquement actif, le glucagon.

● Cette hormone est contenue dans les granules de sécrétion des cellules α du
pancréas

4. Mode d’action
  4. 1- L’insuline
● La pro-insuline, l’insuline et la protéine C (peptide C) ainsi que leurs
intermédiaires sont dans le plasma sanguin sous forme libre.

● L’insuline représente environ 80% de ce pool. Ces 80% augmentent dans

le cas de stimulation de la production insulinique totale.

► Donc dans l’organisme, l’insuline est repartie dans:

- les compartiments extracellulaires sur les sites de ses récepteurs
- au niveau de nombreux tissus qui dégradent l’insuline: le foie et les
reins.
● Dans ces tissus de dégradation, l’insuline s’accumule et on peut y mesurer
une insulinémie rénale ou hépatique.

● Dans le foie, on note:

- environ 50% de l’insulinémie portale (au niveau de la veine porte)
- et les reins comportent alors 40% de l’insulinémie périphérique.

● Les récepteurs de l'insuline sont présents sur toutes les cellules de

l'organisme, cependant leur nombre est variable selon le tissu.

● Il n'existe qu'un seul type de récepteur, membranaire.

● La structure du récepteur appartient à celle de la famille des récepteurs à

activité tyrosine kinase, caractéristique des facteurs de croissance (IGF1, EGF,
PDGF);

● il présente en particulier une grande analogie de structure avec le récepteur

d'IGFI : IGFI peut s'y fixer même si l'affinité est moins bonne.
● Il est formé de 4 sous unités:
- 2 α (extracellulaires qui possèdent le site de reconnaissance et de
fixation de l'hormone)
- 2 β (transmembranaires qui possèdent un site de fixation de ATP, un
site d'autophosphorylation sur 3 tyrosines et un domaine mobile qui
recouvre le précédent).

● L'insuline se fixe sur une des sous unité α dont le domaine, riche en
cystéines constitue un filet rigide de fixation.

● La liaison entraîne l’ autophosphorylation du récepteur au niveau des

radicaux tyrosine sur une des chaînes ( une chaine b phosphoryle l'autre
chaine b).

●Il y a alors dépliement de l'extrémité de la chaîne qui peut alors

phosphoryler d'autres protéines impliquées dans la réponse cellulaire.
  

Figure 2 : Le récepteur de l’insuline

 4.2- Le glucagon
● Le glucagon circule sous forme libre dans le sang et par double
hétérogénéité avec deux fractions pancréatiques que sont:
- le glucagon natif qui constitue 95% du glucagon pancréatique dont
le poids moléculaire est de 3500d,
- le pro-glucagon qui constitue 5% du glucagon pancréatique a un
poids moléculaire de 7000d.
 
● Il existe aussi dans cette hétérogénéité l’entéroglucagon qui est
du glucagon intestinal.

● Le récepteur au glucagon a été caractérisé en 1993. C’est une protéine

de 485 AA.

● Ce récepteur utilise comme second messager l’adénylate cyclase et le

calcium, donc 2 voies différentes de signalisation intracellulaire.
● Des récepteurs ont été identifiés au niveau hépatique, rénal, cervical,
adipeux et musculaire (muscles lisse intestinaux) ainsi que sur les
cellules β pancréatiques.

● Les cellules α sont apparemment dépourvues de récepteurs.

● La fixation du glucagon sur son récepteur provoque l’activation de

protéines kinases dépendantes de l’AMP cyclique intracellulaire qui
phosphorylent 13 enzymes liées au métabolisme intermédiaire qui sont
ainsi, à une exception près, activées.

●Parmi celles ci, des protéines kinases augmentant la teneur du

récepteur à insuline en sérine et thréonine phosphorylée,

● Ceci s’oppose à son action tyrosine kinase et génère une insulino-

résistance transitoire.
5. Régulation de la glycémie par l’insuline et le glucagon.
  5.1- Le glucagon
● Concernant le glucagon, si l’organisme se trouve en état
d’hypoglycémie, le glucagon est abondamment sécrété et va se fixer sur
ses récepteurs couplés aux protéines G situés sur les cellules cibles.

● Le message hormonal est transmis par une protéine liée au

guanylnucléotide qu’on appelle protéine G.

● Cette protéine G est réellement la régulatrice de la catalyse.

● Les deux formes inter convertibles de cette protéine G sont:

- la protéine GDP ou protéine guanyl diphosphate qui est inactive
- et la protéine GTP ou protéine guanyl Triphosphate qui est la forme
active de GDP par phosphorylation.
● C’est donc cette forme triphosphatée qui active l’adényl cyclase.
● Cette réaction inter convertible est activée par le complexe glucagon –
récepteur et est inhibée par l’insuline.
 
● Cette fixation active l’adényl cyclase qui accroit la production d’AMPC
intracellulaire.

● L’adényl cyclase n’est donc pas directement activé par la fixation de

l’hormone sur son récepteur spécifique.

● L’AMPC est alors produit par l’adényl cyclase si cette dernière est activée par le
glucagon ou encore l’AMPC n’est pas abondamment produit à cause de l’inhibition
insulinique et toutes les réactions de glycogénolyse se trouvent compromises.

● L’AMPC constitue l’élément de transfert du message à partir des premiers

messagers que sont l’insuline et le glucagon.

● L’AMPC donc considéré comme second messager qui transmettra le message

initial des hormones au transfert du glucose.
● L’AMPC modifie alors l’action d’une première enzyme de
phosphorylation qui est une protéine kinase.

● Cette protéine kinase est en faite dans ce cas précis une tyrosine
kinase.

● La présence de cette tyrosine kinase est une condition importante

pour le fonctionnement du récepteur insulinique ou aussi pour le
fonctionnement du récepteur du glucagon.

● La protéine kinase activée par l’AMPC va activer à son tour une

phosphorylase kinase, toujours dans le cas de l’action du glucagon

● La phosphorylase kinase à son tour, active une phosphorylase qui

va encourager la transformation du glycogène en glucose 1-phosphate
qui deviendra du glucose.
 5.2- L’insuline
● Concernant l’inhibition de la glycogénolyse / l’insuline, on note que
l’AMPC peut aussi modifier l’action fondamentale de la phosphoprotéine
phosphatase qui s’active lorsqu’il y a déficit d’AMPC.

● Cette phosphoprotéine phosphatase va déphosphoryler une glycogène

synthétase du milieu qui devient active.

● C’est cette glycogène synthétase active qui va polymériser le glucose

pour le transformer en glycogène.

● L’insuline inhibe donc la glycogénolyse et encourage la

glycogénogénèse.

● Mais le glucagon peut aussi inhiber la synthèse du glycogène c'est-à-

dire la glycogénogénèse par des principes multienzymatiques tels que
l’AMPC synthétase qui inhibe le glycogène.
Figure 3 : Régulation de la glycémie
6-Le diabète
 ● Tout dérèglement de la constance glycémique est une urgence
médicale.

● Lorsque l’hypoglycémie est prolongée, les neurones souffrent, des

convulsions, le coma puis la mort s'enchaînent.

● En cas d’hyperglycémie chronique, observée chez les diabétiques, une

dégradation progressive du système cardio-vasculaire s’installe d’où des
troubles rénaux, rétiniens … (crise cardiaque, gangrène, cécité…).

● La présence de glucose dans les urines signifie que la glycémie a

dépassé 1.8 g/l.
 
● Deux phénotypes diabétiques sont à distinguer :
- le diabète de type 1, insulinodépendant ou DID
- et le diabète de type 2, non insulinodépendant ou DNID.
 6.1- Le diabète de type 1, insulinodépendant
 
● C’est une disparition progressive des cellules α des îlots de
Langerhans.

● L’insuline n’est plus produite en quantité suffisante.

Cette destruction est due au système immunitaire du sujet qui ne
reconnaît plus ses cellules comme faisant partie du soi.

● Les lymphocytes tueurs (LT8) du système immunitaire chargés de

détruire toutes cellules étrangères à l’organisme, lysent ses propres
cellules à insuline.

● Le sujet ne peut plus lutter contre une augmentation de sa glycémie.

● Ce diabète était appelé autrefois « diabète juvénile » car il apparaît

soudainement avant 15 ans.
● Des facteurs génétiques prédisposent au diabète de type 1 (maladie
auto-immune).

● Avoir un parent touché par le diabète est un facteur de risque.

● La présence de certains gènes (marqueurs génétiques) du système

HLA (Human Leucocyt Antigen) impliqués dans l’étiquetage cellulaire,
prédispose fortement au diabète insulinodépendant : gènes DR3 et DR4.

● Par contre la présence du gène DR 15 semble protéger le porteur.

● Les facteurs génétiques ne suffisent donc pas à eux seuls à déclencher

le diabète de type1 : on parle de susceptibilité génétique au diabète.
 
● Des facteurs environnementaux peuvent être des éléments déclencheurs
sur des terrains prédisposés génétiquement.

● Des virus, l’alimentation, certains médicaments, ainsi que le stress

physique et/ou psychique pourraient stimuler l’activation des LT8
cytotoxiques.

6.2- Le diabète de type 2, non insulinodépendant

● L’origine exacte du diabète de type 2 n’est pas connue.

● Les diabétiques sécrètent de l’insuline, en quantité normale voire forte,

mais les cellules cibles ne répondent pas au messager hormonal.

● Ces diabétiques sont insulinorésistants.

● Le glucose n’est pas stocké ou utilisé par les hépatocytes, les cellules
musculaires ou les adipocytes.
● La liaison hormone-récepteur ne déclenche pas l’entrée du glucose.

● Le glucose reste dans le plasma et la glycémie est maintenue

élevée. On parlait autrefois de diabète de l’adulte: il apparaît généralement
après 40 ans et sa fréquence augmente avec les années.

● Cette forme de diabète représente 90% des cas connus.

● Des facteurs génétiques sont très souvent mis en avant.

● Des populations entières sont fortement touchées : les aborigènes (23%

de la population totale), les indiens Pima (50% de la population totale).

●Le diabète de type 2 est une maladie multigenique : plusieurs gènes,

responsables de dysfonctionnements au niveau des cellules cibles, peuvent
être à l’origine de ce diabète généralement familial.
●Enfin, un terrain génétique favorable prédispose à ce type de diabète
dans de nombreux cas, mais ces gènes sont encore mal connus.

●De nombreux facteurs environnementaux ont été clairement

identifies.

● L’obésité et la sédentarité sont les deux principaux responsables du

développement du diabète non insulinodépendant.
● L’alimentation déréglée (grignotage hypercalorique en continu)
entraîne une sécrétion répétée d’insuline:

- les tissus adipeux stockent le glucose sous forme de triglycérides

surcharge pondérale, accentuée par un manque d’exercices
physiques ;

- les cellules à insuline sont de moins en moins réceptives à l’hormone,

- une désensibilisation s’installe et entraîne donc la mise en place

d’un diabète.