TOXICOLOGIA

Mg JORGE SCAGNETTI
HIPOCRATES (460-380 AC) PLINIO El Viejo
(23-79 dc)

AGRICOLA 1561
PARACELSO
(1493-1541)
“Cuando un médico visita la
casa de un trabajador (....)
debe tomar tiempo para su
examen y a las preguntas
recomendadas por Hipócrates
añadirá una más: ¿cuál es su
ocupación?”. (De morbis
artificum diatriba, 1700).

Bernardino Ramazzini (1663-1714)

describió varias enfermedades
ocupacionales en Italia, desarrollando un
enfoque preventivo y reivindicando el
desarrollo de la legislación como elemento
clave para la protección de los trabajadores.
PERCIVAL POTT
(1714-1788)

BUENAVENTURA ORFILA
1814
 La Agencia Europea para la Seguridad y Salud en el Trabajo (EU-OSHA, según
sus siglas en inglés), advierte que este tipo de contaminación causa 10
veces mayor número de muertes que los accidentes laborales.

En un informe que acaba de hacer público este

organismo, se advierte de que un 19% de los

 
trabajadores europeos está expuesto a
vapores tóxicos en su lugar de trabajo, y otro
15% está obligado a manipular sustancias
    02 de abril de 2009
                              peligrosas dentro de su rutina diaria.
Prácticas que, sin las medidas de protección
INFORME EUROPEO
74.000 europeos mueren al año por exposición laboral adecuadas, pueden causar un importante
a tóxicos y contaminantes número de problemas de salud.
26 de marzo de 2009
MARÍA VALERIO
 
"Numerosas empresas no otorgan la importancia debida a la eliminación de residuos o la
sustitución de las sustancias peligrosas. La gestión de estos productos es especialmente
deficiente en las PYMES y entre los subcontratistas; cuyos trabajadores son más vulnerables
y menos conscientes de los riesgos", ha criticado el presidente de la Agencia, Jukka Takala, a
través de un comunicado.

Fuente: El Mundo.es
http://www.elmundo.es/elmundosalud/2009/03/ 26/medicina/1238080919.html
 Se conocen más de 8 millones de sustancias químicas

• 100 000 fueron introducidas entre 1971-1981

(fármacos, plaguicidas, colorantes, aditivos, etc.) .
5000 son las mas usadas
• 1000 nuevas sustancias entran al mercado cada año
• Se generan millones de toneladas de desechos
peligrosos al año
• 100 000 son sustancias primarias
• 4000 están relativamente bien investigadas
• 2000 están sospechadas de ser carcinógenas
• 59 son de confirmación carcinogénica en humanos
• 1600 en evaluación teratogénica
• 1200 están relacionadas con incidentes
 Porcentaje Anual Estimado de Enfermedades
Ocupacionales Producidas por Exposición a
Sustancias Químicas en Europa

PORCENTAJE ESTIMADO DE ENFERMEDAD

TIPO DE ENFERMEDAD OCUPACIONAL REFERIDO A EXPOSICIÓN
OCUPACIONAL A QUÍMICOS

CÁNCER 0.2 – 4.5

NEUROLÓGICAS 0.2
RESPIRATORIAS 5 – 12.5
PIEL 12.3
TOTAL 18.2 – 29.5

Fuente: T. Masa. Reaching the workplace (2004). OPS-OMS

 RIESGO
El estudio de riesgo debido a la manipulación y
utilización de los productos químicos, se inicia
al clasificar la peligrosidad intrínseca de las
sustancias, en función de sus propiedades las
sustancias:
fisicoquímicas
y toxicológicas.
En segundo lugar, se estudian los mecanismos
por los que se producen los diversos tipos de
efectos adversos, que pueden formar parte de
las condiciones trabajo.
PELIGRO
Es la posibilidad de que una sustancia, mezcla de sustancias o
procesos que involucran sustancias- bajo ciertas condiciones de
producción, uso o disposición- causen efectos adversos en los
organismos o en el ambiente, por sus propiedades inherentes y de
acuerdo con el grado de exposición; en otras palabras, es una
fuente de daño.

RIESGO

El riesgo es la probabilidad de que ocurra un evento dañino ( muerte,

lesión o pérdida) por exposición a un agente químico o físico en
condiciones específicas; o alternativamente, la frecuencia esperada
de la aparición de un evento dañino
 TOXICOLOGÍA
“Disciplina que estudia los efectos nocivos de los
agentes químicos y físicos en los sistemas biológicos
y que establece además, la magnitud del daño en
función de la exposición de los organismos vivos a
dichos agentes. Se ocupa de la naturaleza y de los
mecanismos de las lesiones y de la evaluación de los
diversos cambios biológicos producidos por los
agentes nocivos".

(OMS-OPS)
 Farmacología
Biología Medicina Legal
Química y Física
Patología
Fisiología
Bioquímica Epidemiología
Matemáticas

Toxicología

Toxicología Toxicología Toxicología

Mecanística Descriptiva Regulatoria
 Investigación y
Clínico Analítico Legislación
docencia

Areas aplicadas
de la Toxicología

Toxicología Toxicología Toxicología Toxicología Toxicología

Alimetaria Social Farmacéutica Ambiental Forense

Toxicología
Ocupacional Ecotoxicología

Evaluación de
Riesgo
 DOSIS: cantidad de agente químico que
ingresa al organismo
Usualmente se expresa como:
mg de agente químico/kg de PC

La dosis es dependiente de:

* La concentración ambiental (mg/m3)
* Las propiedades del agente químico
* La frecuencia de exposición
* La duración de la exposición
* La vía de exposición
 Relación entre cantidad (dosis) de varias sustancias químicas
y efectos sobre el organismo

salud
Calcio
Positivo

Efecto
concentración

Negativo Cobre
enfermedad
Mercurio
Exposición

• Es una medida del contacto entre el

agente químico y el organismo;
es función de la concentración y del
tiempo
 Exposición

1. Situación en la cual una sustancia puede

incidir, por cualquier vía, sobre una población,
organismo, órgano, tejido o célula diana.
¿estuvo expuesto?

2. Concentración, cantidad o intensidad de un

determinado agente físico, químico o biológico,
que incide sobre una población, organismo,
órgano o célula diana.
¿cuál fue la exposición?
 Exposición
Usualmente se expresa en términos cuantitativos de:
• concentración,
mg/m3 ppm g/l mg%
• duración,
minutos, horas, días, meses, años
• frecuencia,
diariamente, días hábiles, una vez a la semana
– intensidad (para agentes físicos)
becquerel, curie, roentgen, gray, sievert
 Relación dosis-efecto

% DE MONÓXIDO DE EFECTO
CARBONO EN SANGRE
10 sin efectos aparentes
15 cefalea ligera
20 cefalea
25 cefalea y náuseas
30 mareo
35 vómito
40 desmayo
45 coma, daño cerebral permanente
50 muerte
 Cantidad del
tóxico

Regla de Habers (1924)

Efecto = f (concentración x tiempo)

 Cantidad del
tóxico
La cantidad del tóxico que ingresa al
organismo depende de:
– vía de exposición,
– patrón de actividad (reposo o ejercicio),
– concentración del producto,
– umbral olfatorio y fatiga (SH2, metilamina),
– propiedades físico-químicas (sólido, líquido, gas,
presión de vapor, coeficiente de partición
lípido/agua, etc.),
– condiciones de temperatura, presión y humedad.
– BIODISPONIBILIDAD
 Aire Agua Alimentos

Hombre
Hombre
Ingreso
Ingresode
deagentes
agentesquímicos
químicos

Exposición Medicamentos
Exposición
ocasional (vía oral, ip, iv)
ocupacional
(accidentes, uso de
cosméticos)
DOSIS

Efecto
adverso
VALORACIÓN DE LA EXPOSICIÓN
 Concentración
Cantidad de la sustancia expresada en peso o en
moles y por unidad de peso o volumen del medio
en que se encuentra (ej.. Aire):
g/kg; moles/L; g/m3; ppm; ppb
Por ej.: Umbral odorífero del Acrilonitrilo
40.4 mg/m3 = 18.6 ppm

También puede expresarse en porcentaje:

% p/p o % p/v
 VIAS DE EXPOSICIÓN OCUPACIONAL

• Inhalación (VR)
• Dérmica/Tópica (Piel)
• Ingestión (TGI)

RECORDAR:
Efectividad de las Rutas de ingreso (exposición)
iv > inhal. > ip > im > oral > tópica
 Exposición ambiental - Exposición ocupacional
Exposición Exposición
ambiental ocupacional

Población Niños, adultos. Adultos sanos

ancianos, enfermos,
hipersusceptibles

Tiempo 24 horas 8 h/ 5 dias, semana

Agente químico Mezcla, Agente químico único

bajas Mezclas conocidas
concentraciones Concentraciones
Agentes mensurables, bajas o
desconocidos, altas
concentraciones
bajas
• En un cierto tiempo, la cantidad de
agente químico absorbida en el
cuerpo puede acumularse,
redistribuirse, eliminarse parcial o
totalmente.
• En el proceso, puede abrumar los
mecanismos de la reparación y de
eliminación
 DISTRIBUCIÓN EN EL TIEMPO

Toxicidad
aguda

Capacidad de una sustancia para producir efectos adversos

dentro de un corto plazo de tiempo (usualmente hasta 14 días)
después de la administración de una dosis única (o una
exposición dada) o tras exposiciones múltiples en 24 horas.
 Exposición de corta duración
• Una o varias exposiciones, en un período de 24
horas o menor;
el agente químico es rápidamente absorbido y
produce efecto agudo e intoxicación.

Aguda menos de 24 hs por lo general una sola exposición

Subaguda 1 mes dosis repetidas (?) (!!)

 DISTRIBUCIÓN EN EL TIEMPO

Toxicidad
crónica

Capacidad de una sustancia para producir efectos

adversos consecuentes a una exposición prolongada
(durante o después de interrumpida la exposición)
 Exposición a largo plazo

• Se produce por cantidades pequeñas, durante

largos períodos;
 los efectos pueden aparecer de inmediato,
 después de cada exposición
 producir efectos crónicos

SUBCRÓNICA de 1 a 3 meses dosis repetidas

CRÓNICA mayor a 3 meses dosis repetidas

 Intoxicación Crónica

LATENCIA

Concentración Intensidad
del tóxico en del efecto
el organismo
Correspondencia entre la exposición y la
intensidad de un efecto específico en
diferentes individuos
Tipos de toxicidad:
- Toxicidad aguda
- Irritación y corrosividad
- Sensibilización (Inmunotoxicidad)
- Toxicidad dosis repetida
- Mutagenicidad
- Carcinogenicidad
- Toxicidad Reproductiva

LA MAYORÍA DE LOS DATOS DE

TOXICIDAD ESTAN BASADOS EN TEST
SOBRE ANIMALES DE EXPERIMENTACIÓN.
CINETICA DEL AGENTE QUIMICO EN EL
SISTEMA BIOLÓGICO
(TOXOCINÉTICA)

ABSORCIÓN

DISTRIBUCIÓN

METABOLIZACIÓN

EXCRECIÓN
 ABSORCIÓN

Depende de las propiedades específicas del

agente químico: forma física, tamaño de
partícula, solubilidad en agua, solubilidad
en lípidos.
TAMBIÉN DE LAS PROPIEDADES Y DEL
ESTADO DE LAS PROPIEDADES DE
LAS MEMBRANAS BIOLOGICAS QUE
DEBE ATRAVESAR.
 ABSORCIÓN
(VÍAS MÁS IMPORTANTES EN EXPOSICIÓN LABORAL)

• INHALACIÓN: rápida absorción de los gases vía

alveolar al sistema sanguíneo (gran superficie
alveolar, alto flujo sanguíneo y proximidad de la sangre al
aire alveolar)

• DÉRMICA: absorción a través de la epidermis

(stratum corneum) hasta la dermis. Dependiente del sitio y
condición de la piel

• INGESTION: absorción a través del TGI.

Por ejemplo: en el intestino delgado hay largo tiempo de
contacto, gran superficie y fenómenos de competencia por
transportadores.

Efecto del primer paso

Determinantes de la absorción dérmica:

- Propiedades del agente quimico:

solubilidad en agua y lipidos,
masa molecular, carga iónica

- Vehículo

-Oclusión,
-(ej.:guantes "protectivos”)

-Area Anatómica
y factores fisiológicos
individuales (ej.:raza)
¿ Que sustancias pueden dañar la piel?
•Todos los derivados del petróleo: diesel, combustibles,
solventes, desengrasantes, etc.

•Productos del alquitran de hulla, comprendidos los

fenoles y cresoles.

•Algunas sustancias en principio enrojecen e irritan la

piel; forman escamas.

•Característica de la dermatitis laboral:

Habitualmente los sintomas aparecen solamente cuando
el Ag. Qco. entra en contacto con la piel y desaparecen
cuando el trabajador deja de estar en contacto con ella.
 DISTRIBUCIÓN
SOLAMENTE LIBRE (esto es, no unido a proteínas)
EL AGENTE ESTA BIODISPONIBLE PARA PRODUCIR EFECTOS ADVERSOS
O SER EXCRETADO.
 BIOTRANSFORMACIÓN
Metabolismo de los
xenobióticos

Procesos por los cuales los agentes químicos extraños a la bioeconomía (y los
compuestos relacionados) son modificados por el organismo
mediante reacciones enzimáticas.

• OBJETIVO PRIMARIO DE LA BIOTRANSFORMACIÓN: hacer a los

agentes químicos más hidrosolubles y fáciles de excretar

– Al disminuir la liposolubilidad disminuye la cantidad de a.q. en el sitio

blanco

– Al aumentar la ionización aumenta la tasa de excreción toxicidad

 REACCIONES DE BIOTRANSFORMACIÓN
FASE I  transforman al a.q. en más hidrosoluble
FASE II  une al a.q. o su metabolito
a un agente endógeno soluble (conjugación)

Principales órganos de
biotransformación
• HÍGADO (alta tasa de
biotransformación)
• Pulmón, riñón,
intestinos (moderada)
– Otros (placenta)
 Biotransformación, disposición
El Ag.Qco puede producir toxicidad:
B) Luego de metabolizarse a
A) Como tal metabolitos reactivos:

Cianuro
CN-
Efectos
Toxicos Butadieno
Cyp450
Detoxificación a tiocianato Metabolitos
epóxido reactivos

EXCRECION URINARIA Conjugación con

Glutatión
 Bioactivación
La Biotransformación puede resultar en la formación
de metabolitos reactivos y tóxicos

tolueno ácido benzoico (-)

bromobenceno bromobenceno (+)

epóxido
metanol formaldehído (+)
 DEPÓSITO Y FIJACIÓN

• DEPÓSITO EN TEJIDO ADIPOSO:

Compuestos muy lipofílicos se depositan en la grasa corporal
(DDT). Puede suceder una gran movilización
(estarvación) que puede incrementar rápidamente la
concentración sanguínea del agente químico o de alguno
de sus metabolitos

• DEPÓSITO EN LOS HUESOS: propio de los agentes

análogos al Calcio. Ej.: Fluor, Plomo, Estoncio

• UNIÓN A PROTEINAS PLASMATICAS: Se puede

producir el desplazamiento de compuestos endógenos que
normalmente se unen a por ejemplo la albúmina.
 ELIMINACIÓN
• EXCRECIÓN URINARIA
- Los productos hidrosolubles son filtrados fuera de la sangre
por el riñón y excretados por orina

• EXHALACIÓN
- Los compuestos volátiles son exhalados por respiración

• EXCRECION BILIAR (vía eliminación fecal )

• LECHE MATERNA
• SALIVA
• SUDOR
Esquema General del Metabolismo de un Xenobiótico

Lipofílico Hidrofílico
(agente) (metabolito)
1) actividad biológica
Metabolismo 2) eliminación

Fase I Fase II Metabolitos

Metabolitos
(oxidativas) (sinteticas)
Tamaño
Bioactivación polaridad Ionización
Detoxificación
Detoxificación funcionalidad Solubilidad en agua
Incremento de la
excretabilidad
Los tipos de respuesta y el grado de las misma,
dependen de la dosis y del organismo.

Los cambios del estado normal (homeostático) podrán ser a nivel:

molecular

celular uno
o más órganos
organismo
Los síntomas:
• Locales vs. Sistémicos
• Reversibles vs. Irreversibles
• Inmediatos vs. Diferidos
• Graduados vs. Cuantales (grado de algún daño vs. todo o nada)
 Órgano diana (o sitio target o blanco)
LOS EFECTOS ADVERSOS SON DEPENDIENTES DE LA
CONCENTRACIÓN DEL COMPUESTO ACTIVO EN EL SITIO
BLANCO POR UN PERÍODO DE TIEMPO SUFICIENTE

• No todos los órganos son afectados igualmente

– Hay una gran susceptibilidad del sitio target
– Hay una alta concentración del compuesto activo
CONSIDEREMOS:
• HIGADO: gran flujo sanguíneo, reacciones de oxidación
• RIÑÓN: gran flujo sanguíneo, concentrador de químicos
• PULMÓN: gran flujo sanguíneo, sitio de exposición
• NEURONAS: oxígeno dependientes, daño irreversible
• MIOCARDIO: oxígeno dependiente
 Molecularmente, el químico puede interactuar con
Proteínas Lípidos ADN
Algunos xenobióticos causan toxicidad por disrupción del
funcionamiento normal de las células a través de:

– Unión y daño a Proteínas (estructurales, enzimas)

– Unión y daño a ADN (mutaciones)
– Unión y daño a Lípidos
– Reaccionar en las células con el oxígeno
y formar “radicales libres” con daño
al ADN, Proteínas y Lípidos
 MECANISMOS DE ACCIÓN

• A nivel celular, el químico puede

Interferir con una unión receptor-ligando
Interferir con funciones de membrana
Interferir en la producción celular de
energía
Unirse a biomoléculas
Perturbar la homeostasis (Ca)
 Umbral de efectos para una dosis

Agente A
Respuesta

Agente B

“NOEL”
(Nivel de Efecto No Observable)

Dosis de exposición
 Factores que determinan
el efecto tóxico (1)
• Propiedades fisicoquímicas de la sustancia

• Condiciones de exposición
– vía
– dosis
– frecuencia
A.Q

SIST.
BIOLOGICO
 Factores que determinan
el efecto tóxico (2)
A.Q
• Factores biológicos SIST.
BIOLOGICO
– absorción, distribución, biotransformación
– edad, sexo, peso, diferencia genética, estado de salud
– condiciones metabólicas (reposo, trabajo)
– exposición a otras sustancias químicas

• Ambiente
– temperatura, humedad, hora del día, estrés, educación.
 Susceptibilidad Individual En una población puede
haber diferencias en
la respuesta a un tóxico de 10 a 30 veces
•Especies Genéticas, variación intraespecie,
variaciones interindividuales
•Género
•Edad
•Estatus Nutricional
•Condiciones de salud
•Exposiciones Previas o Concurrentes

Adición - Antagonismo - Sinergismo

 INTERACCIONES

Tóxicos
domiciliarios
• Adición
Tóxicos en
ambiente laboral
• Sinergismo
Aditivos
• Potenciación alimentarios
Contaminantes
• Antagonismo ambientales
Medicamentos
 EFECTO ADITIVO

Es el resultado de dos o más productos

químicos que actúan juntos y representa
la simple suma de sus efectos cuando
actúan independientemente
1+1=2
1+5=6

Ej. Organofosforados y carbamatos

 EFECTO SINÉRGICO
(MULTIPLICADOR)
Es el efecto de dos productos químicos
que actúan juntos, cuyo resultado es mayor
que la suma sencilla de sus efectos al actuar
solos.
1+1=4
1 + 5 = 10
Ej. Aumento del riesgo de cáncer de pulmón
cuando actúan juntos las fibras de asbesto y el
humo del cigarrillo.
 POTENCIACIÓN

Cuando una sustancia que no produce

daño, al combinarse con otra sustancia
tóxica aumenta los efectos de ésta
0+1=5
0 + 5 = 20
Ej. El isopropanol aumenta la
hepatotoxicidad del tetracloruro
de carbono.
 Potenciación
• Drogas depresoras (BZD o Barbitúrico) y
Alcohol

Tetracloruro de Carbono (propelente

de aerosoles, pesticidas, fluidos de
limpieza) y Alcohol  daño hepático

Humo de tabaco y asbestos

 ANTAGONISMO

Cuando un producto químico contrarresta

los efectos de otro. Es aquella situación en
que la exposición a dos productos químicos
juntos tendrá menor efecto que la suma
sencilla de sus efectos por separado.
1+1=0
1+5=2
Ej. El selenio reduce los efectos
tóxicos del mercurio
 Interacciones
tóxicas
Alcoholes (metanol y etilenglicol) +
etanol concomitante = retarda aparición de
efectos
etanol crónico pero no concomitante =
acelera la aparición de efectos

Suma de efectos
tetrahidroflurano + enflurano (anestésico) =
convulsiones
Valoración integral
de exposición
 Biomarcadores

• Expresión numérica de un parámetro biológico en

relación con la incidencia de un xenobiótico sobre
la salud del individuo.
• Parámetros utilizados para poner de manifiesto la
absorción o acumulación de un xenobiótico por un
ser vivo. Pueden servir para valorar el grado de
afectación.
DE EXPOSICIÓN
DE EFECTO
DE SUSCEPTIBILIDAD
 Biomarcadores
También llamados:

- Indices biológicos de exposición (IBE)

- Valores límites biológicos (BLV O BTL): son los

IBE establecidos por la regulación.
 IBE

QUÍMICOS: Concentración del tóxico o sus

metabolitos.
• Ej. Benceno:
– fenol en orina: normal hasta 20 mg/l
(HPLC) permisible hasta 45 mg/g de creatinina
– fenilmercaptúrico: normal hasta 25 mcg/g de creatinina
(CG-EM) no hay valor para expuestos
periodicidad: cada seis meses,
toma de muestra: media hora después de la
finalización de la jornada laboral
 IBE

FUNCIONALES: Modificación de parámetros

bioquímicos fisiológicos y otras alteraciones
objetivas de funciones fisiológicas.
Benceno: hemograma
(eritrocitos: > 8.900.000 x mm3, hematocrito > 35%,
leucocitos > 3.500 x mm3, neutrófilos > 1.200 x mm3,
plaquetas > 150.000 x mm3)
Tolueno: EMG (electromiograma), función hepática y
renal
Formol: funcional respiratorio, RxTx, test cutáneos
Óxido de etileno y estrógenos de síntesis: espermograma
 GENERALIZACIONES EN TOXICOLOGÍA LABORAL

•La exposición [C f(t)] hace al efecto tóxico

o nocivo

Pueden ocurrir múltiples efectos e interacciones

Los compuestos pueden producir metabolitos

activos
Las exposiciones ocupacionales y ambientales
nunca terminan: reaparecen en otros sitios o
escenarios.
Se debe vigilar a los susceptibles
¿Por qué son necesarios conocimientos
básicos de toxicología?

– identificar la fuente de liberación:

tamaño, localización y distribución

– determinar la población laboral para la cual el

agente químico representa un riesgo y el
impacto sobre la salud de los trabajadores,
y
_ evaluar la capacidad de respuesta de los
servicios de salud
 Gracias
Ya seguimos !!!