Sunteți pe pagina 1din 40

Medicamente antipiretice-

analgezice şi
antiinflamatoare
Fosfolipaza

----- Steroizi
Acid arahidonic (AA)

Ciclooxigenaza Lipooxigenaze
AINS ----- Inhititori de lipooxigenază
-----
Prostaglandine (PgH2)
PMN

PgF2α PgE2 PgI2


Limfokine
algezie pirexie vasodilataţie
Evenimentele răspunsului inflamator şi mecanismele anti-inflamatoare
Medicamente anti-inflamatorii
nesteroidiene (AINS)

AINS au trei acțiuni majore, toate fiind


datorate în special inhibării ciclooxigenazei
acidului arahidonic în celulele inflamatorii
(izoenzima COX-2), rezultanta fiind
scăderea sintezei prostanoizilor.
Medicamente anti-inflamatorii
nesteroidiene (AINS)
• O acţiune anti-inflamatorie înseamnă:
înseamnă
(1) Scăderea prostaglandinelor vasodilatatoate
(PgE2, PgI2) - înseamnă mai puțină
vasodilatație și indirect, mai puțin edem.
(2) Inhibarea activității moleculelor de
adeziune.
(3) Este, de asemenea redusă, acumularea
celulelor inflamatorii.
• COX:
COX
• COX-1:
COX-1 enzimă constitutivă - este
implicată în homeostazia tisulară.
• COX-2:
COX-2 enzimă inductibilă - este
responsabilă de producția de mediatori
prostanoizi ai inflamației.
Medicamente anti-inflamatorii
nesteroidiene (AINS)
• Un efect analgezic:
analgezic generarea scăzută de
prostaglandine înseamnă mai puțină
sensibilizare a terminațiilor nervoase
nociceptive la mediatorii inflamatori cum
ar fi bradikinina şi 5-hidroxitriptamina.
• Înlăturarea cefaleei se datorează, probabil,
scăderii vasodilatației mediate de
prostaglandine.
Medicamente anti-inflamatorii
nesteroidiene (AINS)

• Un efect antipiretic:
antipiretic acesta este datorat parțial
descreșterii mediatorului prostaglandinic care este
responsabil de setarea hipotalamică înaltă a
controlului temperaturii în febră.

• Pirogeni endogeni (IL-1,TNF, IFN, IL-6)


BHE CNS (PEG, Na+/Ca2+, cAMP, CRH)
febră
CLASIFICAREA ANALGEZICELOR
NEOPIOIDE DUPA STRUCTURA CHIMICĂ
• 1. Derivaţi salicilici: acid acetilsalicilic, salicilat de sodiu,
salsalat, diflunisol, sulfasalazină, olsalazină.
• 2. Derivaţi de p-aminofenol: acetaminofen, fenacetină.
• 3. Derivaţi indolici şi indandenacetici: indometacin, sulindac,
etodolac.
• 4. Acizi eteroacrilacetici: tolmetin, diclofenac, ketorolac.
• 5. Acizi arilpropionici: ibuprofen, naproxen, flurbiprofen,
ketoprofen, fenoprofen, oxaprozin.
• 6. Acizi antranilici: acid mefenamic, acid meclofenamic, acid
flufenamic, acid niflumic, diclofenac.
• 7. Acizi enolici: oxicami, piroxicam, tenoxicam,
pirazolidindione, dipyrone, oxifentatrazonă.
• 8. Alkanone: nabumetonă
Clasificare
Criteriul selectivitate de inhibiție enzimatică:

Inhibitori COX ne-selectivi


Selectivitate
Inhibitori COX selectivi
Medicamente anti-inflamatorii
nesteroidiene (AINS)

• Exemple importante sunt: aspirina,


ibuprofen, naproxen, indometacin,
paracetamol (ultimul agent are efecte
analgezice şi antipiretice dar slabă acţiune
anti-inflamatoare).
Salicilaţi: Aspirin
• Salicilații (Aspirin = acid acetilsalicilic, derivat
acetilat), au fost izolați pentru prima oară în 1829 de
către Leroux, din scoarța de salcie.

• Pot determina inactivarea ireversibilă a ciclo-


oxigenazei, acționând atât pe COX-1 cât și COX-2
(prin legarea covalentă a substanței de enzimă)
Aspirin
• Salicilaţii sunt administraţi oral şi sunt absorbiţi
rapid; sunt metabolizaţi 75% în ficat.

• Excreţie:
ţie 85% în urina alcalină
5% în urina acidă
Efecte farmacologice
(1) Acţiune antipiretică: este rapid eficientă la
pacienţii febrili, deşi are efect slab asupra
temperaturii normale a corpului.
(2) Efecte anti-inflamatoare: aplicaţia clinică
primară este în tratamentul afecţiunilor
musculo-scheletale, cum ar fi artrita
reumatoidă, RAA, osteoartritele şi
spondilita anchilozantă.
Efecte farmacologice
(3) Efecte analgezice:

(a) este obișnuit eficient pentru dureri de


intensitate scăzută și moderată. Durerea somatică
este înlăturată mai bine decât durerea viscerală.
Efecte farmacologice
(b) înlăturarea durerii atât prin mecanisme
periferice cât şi centrale.
----Periferic,
---- inhibă sinteza de Pg în țesuturile
inflamate, prevenind astfel sensibilizarea
receptorilor pentru durere atât pentru stimuli
mecanici cât și chimici.
----Central,
---- centrul analgezic există în strânsă
proximitate cu regiunea antipiretică, în
hipotalamus. Acțiunea analgezică nu este asociată
cu alterări mentale (cum ar fi hipnoza), sau
modificări în sensibilitate altele decât durerea.
Efecte farmacologice
(4) Efecte respiratorii:
(a) Dozele mari determină stimularea medulară care
conduce la hiperventilaţie şi alcaloză respiratorie.
Compensarea apare rapid deoarece rinichiul este
capabil să crească excreţia de bicarbonaţi,
producând o alcaloză respiratorie compensată.
(b) Dozele toxice sau administrarea îndelungată
poate deprima măduva, ceea ce poate determina
acidoză respiratorie necompensată.
Efecte farmacologice
(5) Efecte cardiovasculare:
(a)Dozele terapeutice nu au efecte cardiovasculare
semnificative. Oricum, a crescut utilizarea
profilactică a aspirinei pentru prevenirea
evenimentelor tromboembolice în circulaţia
coronară sau cerebrală. Studiile au demonstrat că o
astfel de utilizare determină supravieţuirea (pe
termen lung) şi reduce frecvenţa unui al doilea
infarct miocardic.
Efecte farmacologice
(5) Efecte cardiovasculare:
(b) Dozele mari pot determina vasodilataţie
periferică prin efect direct asupra muşchiului neted.
(c) Dozele toxice deprimă direct circulaţia prin
paralizia centrului vasomotor. Edemul pulmonar
ne-cardiogenic poate apare, la pacienţii în vârstă,
după terapia pe termen lung cu salicilaţi.
Efecte farmacologice
(6) Efecte gastro-intestinale:

(a) Poate determina disconfort epigastric, greţuri şi vărsături


prin iritarea mucoasei gastrice şi stimularea
chemoreceptorilor din zonele “trigger” din SNC.

(b) Poate determina ulcer gastric (în relaţie cu doza),


sângerări şi gastrită erozivă deoarece inhibă formarea
PgE2, prostaglandină care inhibă secreţia acidă gastrică şi
are un efect citoprotector (prin stimularea secreției de
mucus). Sângerarea gastrică indusă de salicilaţi este
nedureroasă şi poate conduce la anemie feriprivă.
Efecte farmacologice
(7) Efecte hepatice:

(a) afectarea hepatică este dependentă de doză.


Obișnuit, asimptomatic, nivelele plasmatice
crescute ale transaminazelor sunt indicatorul
esențial de agresare hepatică.
(b) mai severă şi asociată cu encefalopatie este
observată în sindromul Reye.
Reye
!!Utilizarea salicilaților la copii cu viroze sau
gripă este contraindicată.
Efecte farmacologice

(7) Efecte hematologice:


(1) Inhibă agregarea plachetară prin scăderea
producţiei de TxA2 (tromboxan A2)
(2) În doze mai mari de 6 grame/zi, aspirina
reduce nivelele plasmatice ale protrombinei.
Efecte farmacologice

(8) Efecte renale: pot consta în retenţia de sare şi


apă datorită reducerii debitului sanguin renal.
(9) Efecte metabolice: pot produce hiperglicemie şi
glicozurie dacă sunt administraţi în doze mari.
(10) Efecte endocrine: în doze foarte mari, pot
stimula secreţia steroidă de către cortexul
suprarenal.
Utilizări terapeutice
(1) Aspirina este utilizată (în situaţii restricţionate),
pentru înlăturarea simptomatică a febrei. Datorită
incidenţei crescute a sindromului Reye la copii după
administrarea de aspirină pentru înlăturarea febrei
virale, este recomandat ca în orice tip de febră să se
administreze paracetamol (dacă medicaţia este
necesară).

(2) Este un analgezic util pentru anumite categorii de


durere: cefalee, artrită, dismenoree ș.a.
Utilizări terapeutice

(3) Rămâne standardul, drogul de primă


linie în terapia artritei reumatoide; poate
determina înlăturarea simptomelor febrile din
reumatismul acut.
acut
(4) Unii clinicieni recomandă doze mici de
aspirină, zilnice, pentru profilaxia
trombembolismului, accidentelor vasculare
sau infarctului miocardic (datorită activităţii
antiplachetare).
Efecte adverse
(1) Salicilism: apare obişnuit după administrarea repetată
de doze mari.
Manifestările caracteristice includ:
----cefalee, confuzie mentală, letargie şi stare de rău.
----tinnitus şi dificultăţi de auz.
----hipertermie, transpiraţii, sete, hiperventilaţie, vărsături
şi diaree.

(2) Bronhospasm la astmaticii “sensibili la aspirină”.


Efecte adverse

(3) Tulburări gastrointestinale.

(4) Prelungirea timpului de sângerare sau


reducerea nivelelor de protrombină.

(5) Altele: erupţii cutanate, efecte hepatice,


sindrom Reye.
Tratamentul intoxicaţiei cu
Aspirin
(1) Provocarea vărsăturilor și/sau lavaj
gastric.
(2) Perfuzii adecvate pentru corectarea
balanţei electrolitice anormale şi
deshidratării.
(3) Alcalinizarea urinii (=> eliminare mai
rapidă a aspirinei).
(4) Dializă, dacă este necesară.
Paracetamol
Efecte farmacologice:
farmacologice
Paracetamol are acţiuni analgezice şi antipiretice dar
numai efecte slabe anti-inflamatoare.
anti-inflamatoare

• Pare să fie un inhibitor al sintezei de prostaglandine


la nivelul creierului,
creierului astfel explicând activitatea sa
analgezică şi antipiretică.
• Este mult mai puţin eficient decât aspirina ca inhibitor al
sistemului enzimatic al biosintezei periferice de
prostaglandine,
prostaglandine sistem care joacă un rol important în
inflamaţie.
Paracetamol
Efecte farmacologice:

• Exercită deloc sau puţine efecte farmacologice


asupra sistemului cardiovascular, respirator sau
gastro-intestinal, asupra reglării acido-bazice sau
asupra funcţiei plachetare.
Utilizări terapeutice
• Paracetamol se dovedeşte o alternativă
eficientă când este contraindicată aspirina
(de ex., la pacienţii cu ulcer peptic sau
hemofilie) sau/şi atunci când acţiunea
antiinflamatoare a aspirinei nu este necesară.
Efecte adverse
• La doze terapeutice, paracetamol este bine tolerat;
oricum, efectele adverse includ:
-----Roşeaţa
----- pielii şi febră medicamentoasă.
-----Situaţii
----- rare de discrazii sanguine.
-----Necroză
----- tubulară renală şi insuficienţă renală.
-----Hipoglicemie (până la comăc hipoglicemică).
• La supradoze, poate determina hepatotoxicitate cu
necroză hepatică centrolobulară.
Indometacin
• Efecte farmacologice:
(1) Inhibă neselectiv COX.
(2) Inhibă fosfolipaza A şi C.
(3) Reduce migrarea PMN.
(4) Scade proliferarea celulelor T şi B.
(de 10-40 ori mai puternic anti-
inflamator decât aspirina)
Indometacin
• Utilizări terapeutice:
Datorită toxicităţii sale şi efectelor secundare,
nu este utilizat de rutină pentru analgezie sau
ca antipiretic.
Utilizările majore ale indometacinului sunt în
tratamentul:
- artritei reumatoide,
- spondilitei ankilopoetice,
- osteoartritelor,
- atacurilor acute de gută.
Indometacin
• Efecte adverse:
(1) Tulburări gastro-intestinale;
(2) Efecte pe SNC: 25%-50%
(3) Reacţii hematologice;
(4) Reacţii de hipersensibilizare: astm
(pacienţii sensibili la aspirină pot
evidenţia reacţie încrucişată la
indometacin).
Naproxen şi Ibuprofen
• Au acţiune prominentă anti-inflamatoare.
• Utilizări terapeutice: artrită reumatoidă,
osteoartrită, spondilită anchilozantă,
tendinite acute, dismenoree ş.a.
• Efecte adverse: efecte gastro-intestinale,
probleme dermatologice, trombocitopenie.
☆ utilizate în tratamente de lungă durată
deoarece sunt mai bine tolerate.
Inhibitori selectivi de COX-2
Celecoxib, Meloxicam şi Rofenxib
• mai selectivi pentru COX-2 decît COX-1.
• Efectele adverse sunt mai reduse decât cu alte
AINS.
• Studiile pe termen lung, semnificative clinic,
ale incidenţei ulcerelor gastro-intestinale şi
sângerărilor, nu sunt încă definitivate.
Utilizările clince ale AINS
• Pentru analgezie în contextul existenţei durerii
(de ex. cefalee, dismenoree, dureri de spate,
metastaze canceroase osoase, dureri post-
operatorii):
– Medicamente de preferat pentru analgezia pe termen
scurt sunt aspirina, paracetamol şi ibuprofen; mai
puternice, cu acţiune de lungă durată (diflunisal,
naproxen, piroxicam) sunt utile pentru durerea cronică.
– Necesarul de analgezice narcotice poate fi marcat
redus prin utilizarea AINS la unii pacienţi cu metastaze
osoase sau dureri preoperatorii.
Utilizările clinice ale AINS
Pentru efectele antiinflamatorii în situaţii acute
sau cronice (de ex. artrita reumatoidă şi
dezordini secundare ale ţesutului conectiv, gutei
şi bolilor ţeuturilor moi).
• Pentru multe AINS, dozele necesare pentru tulburările
inflamatorii cronice sunt obişnuit mai mari decât
pentru simpla analgezie şi tratametul poate fi necesar a
fi continuat pentru perioade lungi; tratamentul poate fi
iniţiat cu un agent cunoscut ca având o incidenţă
scăzută a efectelor secundare. Dacă se dovedesc
nesatisfăcătoare, se vor utiliza agenţi cu acțiune mai
intensă.
Utilizările clinice ale AINS
• Pentru scăderea temperaturii. Paracetamol este
de preferat deoarece nu determină efecte
secundare gastro-intestinale şi, spre deosebire
de aspirină, nu a fost asociat cu sindromul Reye
(la copii).
• Se notează o variaţie individuală substanţială a
răspunsului clinic la AINS şi o considerabilă şi
impredictibilă preferinţă a pacientului pentru un
medicament sau altul.