Sunteți pe pagina 1din 60

TEHNOLOGIE FARMACEUTICA

Anul IV – sem. II

SISTEME DISPERSE ETEROGENE


• Clasificare si generalitati;
• Dispersii coloidale;
• Emulsii;
• Suspensii;
• Forme farmaceutice aerodisperse;
• Forme farmaceutice bioadezive:
- Unguente;
- Forme farmaceutice bioadezive presosensibile;
• Supozitoare.
SISTEME DISPERSE
• Forma farmaceutica - sistem dispers omogen sau eterogen, in functie
de marimea particulelor de substanta medicamentoasa repartizata in
medicament.
• Termenul dispers - lat. dispergo, ere, si, sum = a imprăstia în toate
părţile lat. dispersio, onis = împrăştiere, divizare.
• Sistem dispers - reprezintă un sistem fizic format din două sau mai
multe faze, aflate în aceeaşi stare de agregare sau diferită (solidă,
lichidă sau gazoasă), în care o fază este fin divizată sub formă de
particule în cealaltă fază.
Componentele unui sistem dispers sunt:
 substanţa medicamentoasă, solutul sau solvatul, numit şi fază
dispersată, discontinua sau fază internă - este fin divizată (dispersată
sau dizolvată)
 solventul, dizolvantul, vehiculul, mediul de dispersie, numit şi
fază dispersantă, fază continuă sau fază externă.
In functie de dispersia SM in solvent sistemele disperse sunt:
- sisteme disperse omogene;
- sisteme disperse eterogene;
SISTEME DISPERSE OMOGENE
• Sistem monofazic sau sistem dispers omogen – componentele sistemului
sunt într-o stare de agregare unică, fără discontinuitati în cuprinsul său.
- SOLUTII – sisteme disperse omogene în care cele două componente
(substanţa medicamentoasă şi substanţele auxiliare) formează o singură fază dar
cu mai multe specii de molecule.
• Dizolvarea S.M. în soluţie prezintă un important avantaj d.p.d.v. farmaceutic →
S.M. este disponibilă pentru absorbţie imediat după administrare, deoarece se
află în stare moleculară sau ionica.
SISTEME DISPERSE ETEROGENE

• Formularea sistemelor disperse eterogene:


– S.M. prezintă probleme de stabilitate în soluţie apoasă;
– S.M. sunt caracterizate de un coeficient de solubilitate mic în
solventul prescris;
– Se doreşte modularea acţiunii medicamentului (accelerare,
încetinire sau prelungire).
• Sistemele disperse eterogene, bi- sau polifazice, se realizează prin
dispersarea/divizarea S.M. într-un lichid, gaz sau solid în care aceasta
este insolubilă;
– Diametrul particulelor fazei disperse este mult mai mare decât
molecula (>1nm) comparativ cu diametrul fazei dispersante;
– Apar zone de discontinuitate – suprafete de separatie sau interfete – au loc
fenomene specifice: de capilaritate, adsorbtie, tensiune interfaciala.
• Componentele unui sistem dispers eterogen sunt:
 Faza dispersată, internă sau discontinuă – reprezentată de S.M. (diametrul
particulelor mai mari decît dimensiunea moleculei;
 Faza dispersantă, externă sau continuă (vehiculul, excipient sau mediul
de dispersie).
 Tehnologia de preparare trebuie sa asigure stabilitatea fizica a
preparatului si sa evite separarea fazei interne adusa la un grad de
dispersie avansat in mediul extern.
• Gradul de dispersie:
– caracterizează sistemele disperse;
– definit ca valoarea inversă a diametrului particulei
D=1/d ·cm-1
D- gradul de dispersie;
d- dimensiunea particulei.

- exprimă numărul de particule care ar putea fi asezate una lânga alta pe o


distanţă de 1cm
CLASIFICAREA SISTEMELOR DISPERSE
1. În funcţie de gradul de dispersie:
I. Dispersii moleculare sau omogene;
II. Dispersii eterogene (bi- sau polifazice)
II.1. coloidale;
II.2. grosiere (tabelul 1.)
2. În funcţie de starea de agregare a sistemului dispers (tabelul 2.)
- aplicabil sistemelor disperse eterogene;
- permite încadrarea diferitelor forme farmaceutice;
3. În funcţie de interacţiunile dintre
particulele fazei dispersate

I. Sistem liber dispersat, incoerent sau


discontinuu:
– sistem fără o structură, în care
particulele fazei dispersate (fazei interne)
nu sunt legate între ele si se pot
deplasa liber în mediul de dispersie;
- sistem format din două faze distincte:
faza externă/continuă în care este
dispersată faza internă/discontinuă sub
formă de picături fine (ex. emulsiile) sau
sub formă de particule sau agregate
solide (ex. dispersiile coloidale,
suspensiile diluate, aerosolii);
II. Sistem dispersat coerent:
- particulele fazei interne sunt legate
una de alta prin forţe intramoleculare,
formând o reţea tridimensională;
- particulele nu mai pot oscila, aparent nu
se mai pot deplasa
DISPERSII ULTRAMICROETEROGENE
Dispersii coloidale
• Disperiile coloidale (Soluţii coloidale, pseudosoluţii, soli sau soluri)

– Coloidal - etimologie: lb. gr. kolla = clei şi eidos = aspect, formă;


– sisteme disperse ultramicroeterogene lichide formate din molecule,
particule asociate sau particule solide cu diametrul mare ( intervalul 1
nm-500 nm);
– au un aspect limpede, transparent, opalescent sau tulbure, în funcţie
de natura substanţei medicamentoase (coloidului) şi de concentraţie;
– termenul sol defineşte o soluţie a unei substanţe coloidale, deci cu
particule, în mediul dispers, mai mari decât moleculele, care nu
traversează o membrană semipermeabilă (fenomen de dializă);
– denumirea de coloizi a fost atribuita de chimistul englez TH. Graham, în
1850, unor substanţe cu proprietăţi asemanătoare cleiului, ca:
albumina, gelatina, amidonul, unii hidroxizi metalici etc.;
– 1907, P.P. Weimarn a propus schimbarea denumirii de substanţă
coloidală cu cea de stare coloidală – caracterizată printr-un anumit
grad de diviziune a materiei şi o instabilitate termodinamică avansată,
ceea ce a dus la concluzia:

“sistemele coloidale sunt sisteme eterogene formate din cel


putin două faze, dintre care una este dispersată în alta”
CLASIFICAREA DISPERSIILOR COLOIDALE
I. Natura mediului de dispersie:
1. Hidrosoli – liosoli în apă;
2. Organosoli:
- liosoli în alcool: alcoolsoli;
- liosoli în benzen: benzenosoli;
- liosoli în eter: eterosoli.
II. Reversibilitate:
1. Dispersii coloidale reversibile: după desicare sau precipitare pot să refacă
sistemul coloidal, în prezenţa mediului de dispersie lichid (ex. gelatina în
apă, cauciucul în benzen);
2. Dispersii coloidale ireversibile: nu prezinta proprietatea de refacere a
sistemului (ex. liosoli de metale, hidrosoli de argint);

III. Interacţiunea substanţei coloidale cu mediul de dispersie:


1. Dispersii liofile;
2. Dispersii liofobe;
3. Dispersii micelare sau coloizi de asociaţie – caracteristici substanţelor
cu masă moleculară mică a căror molecule au ambele tendinţe
(substanţe cu caracter amfifil)
III. 1. Dispersii liofile (gr. lyein= a dizolva + philein = a plăcea, a iubi):
- sunt obţinute din substanţe coloidale cu afinitate pentru molecula
mediului de dispersie ;
- dacă mediul de dispersie este apa →dispersii hidrofile
(gr. hydros = apă + philein = a plăcea);
- în aceasta categorie sunt inclusi coloizii hidrofili macromoleculari sau
coloizii moleculari:
- faza dispersată este formată din particule de ordin coloidal;
- o astfel de moleculă este formată din 103-109 atomi, legati prin
valente principale puternice→numită macromoleculă (gr. makros =
mare + lat. molecula =masă mică de materie);
- ex. amidonul, bentonita, gelatina, guma arabica, tragacanta,
polividona etc.;
- aceste substanţe se umflă, se dispersează sau se dizolva
spontan în apă.
- dacă mediul de dispersie este uleiul →dispersii lipofile sau oleofile
(gr. lipos = ulei + philein = a plăcea);)
III. 2. Dispersii liofobe (gr. lyein = a dizolva + phobos = frică):
- sunt obţinute din substanţe coloidale fără afinitate faţă de moleculele
mediului de dispersie;
- se mai numesc dispersoizi;
- dacă mediul de dispersie este apa se numesc sisteme hidrofobe
(gr. hydor = apă + phobos = frică), deoarece particulele nu se hidratează;
- ex. dispersiile apoase ale substanţelor lipofile ca: polistirenul şi latexul de
cauciuc, steroizii, ceara, parafina, stearatul de magneziu;
- dacă mediul de dispersie este uleios →sisteme lipofobe (gr. lipos =
grăsime + phobos = frică)
III. 3. Dispersii micelare sau de asociaţie:
- sunt dispersii ale substanţelor organice care conţin o grupare hidrofobă
(apolara) împreună cu o grupare puternic hidrofilă (polară) în aceeaşi
moleculă → caracter amfifil (gr. ampho = ambii, împreună + philein = a
plăcea, a iubi);
- în anumite condiţii, moleculele tind să se asocieze în agregate de
diferite forme, numite micele
(lat. micella = părticică, parcelă sau mica = fărâmitură);
- în micele moleculele sunt unite prin forţe secundare forţe Van der Waals,
forţe foarte slabe;
- deoarece micelele sunt destul de mari
pentru a fi calificate drept particule coloidale,
au fost numiti si coloizi de asociatie;
- ex. colorantii organici, săpunurile,
agenţii tensioactivi etc.
UTILIZAREA DISPERSIILOR COLOIDALE

- atât sistemele micelare, cât şi sistemele macromoleculare prezintă o


mare importanţă pentru tehnologia farmaceutică, fiind utilizate în
formularea diferitelor forme farmaceutice lichide, semisolide sau solide
având diferite roluri astfel:

• Sistemele micelare - mărirea solubilităţii în apă a unor substanţe


medicamentoase greu solubile sau insolubile, → sistemele
solubilizate;
• Sistemele macromoleculare - ca excipienţi pentru prepararea
formelor semisolide şi solide: supozitoare, unguente,capsule etc.;
• ambele pentru:
– stabilizarea emulsiilor şi suspensiilor;
– umectarea substanţelor medicamentoase hidrofobe (la
prepararea suspensiilor);
– promotori de absorbţie (mărirea biodisponibilităţii);
– mărirea stabilităţii fizico-chimice şi microbiologice.
Sistemele coloidale hidrofile (dispersii hidrofile, dispersii hidrofile
macromoleculare):
- sunt dispersii de polimeri cu masa moleculară înaltă, obţinute prin
dizolvarea, umflarea sau dispersarea ca particule în mod spontan în
apă a coloizilor macromoleculari, care formează soluţii adevărate,
geluri sau dispersii de particule;
- aceste dispersii coloidale hidrofile nu constituie o formă farmaceutică
direct administrabilă bolnavului;
- ele se utilizează ca vehicule sau excipienţi în formularea şi
prepararea diferitelor forme farmaceutice lichide, semisolide sau
solide.
• Se obţin din polimeri macromoleculari liniari sau ramificaţi, care se dizolvă
molecular în apă, formând soluţii reale sau adevărate, cu o singură fază, deci fără
suprafeţe de separaţie;
• Soluţiile apoase ale acestor coloizi macromoleculari solubili în apă sunt
clasificate şi studiate în cadrul dispersiilor coloidale, deoarece moleculele
individuale ale acestora au mărimi de ordin coloidal, > 50 – 100 Å (5 sau 10
nm);
• Aceste soluţii macromoleculare sunt denumite şi mucilagii;
• Mucilagiile:
– sunt forme farmaceutice lichide, viscoase, limpezi, transparente sau
opalescente, obţinute prin dizolvarea simplă sau prin dizolvarea extractivă
(extracţie) a unor substanţe macromoleculare în apă;
– Mucilagiile se întâlnesc în:
• regnul animal (în plasmă, lichidele celulare interstiţiale, în lichidele care
umectează şi protejează\ mucoasele organismului, `în lichidele
protoplasmatice etc.);
• regnul vegetal - în diferite părţi ale plantei: seminţe, fructe, frunze, rădăcini
şi rizomi.
– O mare parte din mucilagiile naturale au fost studiate la soluţiile extractive
apoase, fiind obţinute prin extracţia cu apa, prin metoda macerării, a produselor
vegetale bogate în aceste substanţe.
• În concentraţii mari, substanţele macromoleculare solubile în apă formează soluţii
gelificate sau geluri.
Dispersiile coloidale hidrofile sunt:
– sisteme reversibile şi termodinamic stabile;
– au concentraţie constantă în timp;
– se formează spontan
– au afinitate între componente.
• soluţiile coloidale hidrofile prezintă trăsături specifice, care le deosebesc
de soluţiile micromoleculare (reale sau adevărate):
– procesul de îmbibare;
– difuzia lentă a macromoleculelor;
– viscozitate mare a soluţiilor coloidale;
– macromoleculele nu trec prin membrane semipermeabile.
Scurt istoric:
• În practica farmaceutică s-au utilizat:
–coloizii hidrofili naturali precum: guma arabică, tragacanta, gelatina, amidonul;
–polimerii sintetici s-au obţinut încă din anul 1839 (polistirenul), fără a prezenta
interes farmaceutic;
–Hidroxidul de aluminiu coloidal (gelul de hidroxid de aluminiu coloidal) a fost
propus ca neutralizant gastric în SUA în 1929.
• 1830 J. BERZELIUS introduce termenii:
–polimer (gr. polis = mulţi şi meros = parte) şi
–monomer (gr. monos = singur + meros = parte)
Majoritatea produşilor macromoleculari semisintetici şi sintetici au fost fabricaţi
industrial abia din anul 1930, an în care începe şi utilizarea în domeniul
farmaceutic.
• Soluţiile coloidale hidrofile naturale au fost oficializate încă din FR ed. I, 1863, sub
denumirea de mucilagii (de gumă arabică, tragacanta şi de gutui).
• Monografia de generalităţi: MUCILAGINES este oficializată în FR ed. a VI-a, 1926,
care înscrie şi un exemplu: mucilagul de gumă arabică;

• Ediţiile IX şi X numai patru exemple (fără monografia de generalităţi):


–mucilagiile de gumă arabică, de tragacanta, de metilceluloză şi de
carboximetilceluloză sodică.
Clasificarea dispersiilor hidrofile

I. soluţii macromoleculare (adevărate) - formate de polimeri


solubili în apă ( ex. guma arabică, polividona, dextranii etc.);

II. soluţii gelificate sau geluri - dacă polimerii sunt prezenţi în


concentraţii mari şi/sau la temperatura la care solubilitatea lor în
apă este scăzută (ex. soluţiile relativ concentrate de gelatină,
amidon, agar-agar, care devin geluri la răcire, sau de metilceluloză,
carboximetilceluloză, pectină, care gelifică la cald);

III. dispersii de particule solide - în care coloidul nu formează


soluţii moleculare, ci rămâne sub forma unor mici particule
(corpusculi) (ex. hidrosolurile formate de bentonita şi celuloza
microcristalină).
Formularea coloizilor hidrofili
• se formulează ţinând seama de proprietăţile substanţelor
macromoleculare, caracterizate în principal prin:
– structura şi configuraţia lanţului macromolecular (filiformă, sferică sau
elipsoidală);
– gradul de polimerizare şi de substituţie;
– solubilitatea în apă;
– proprietatea de a forma combinaţii complexe.
• produsele naturale ca: guma arabică, tragacanta, pectinele, amidonul,
gelatina, alginaţii prezintă:
– compoziţie chimică variabilă în funcţie de provenienţă şi de recoltare;
– enzime (guma arabică);
– pot fi contaminate cu microorganisme;
– proprietăţi coloidale şi reologice importante.
• produsele sintetice ca: alcoolul polivinilic, polividona etc. precum şi cele
semisintetice ca: derivaţii de celuloză au:
– structură chimică şi grad de polimerizare cunoscut;
– proprietăţi fizico-chimice constante;
– proprietăţi coloidale şi reologice specifice.
Principalele obiective urmărite în formulare sunt:

1. Dizolvarea coloidală (dipersare);

2. Asigurarea stabilităţii dispersiilor coloidale hidrofile;

3. Realizarea caracterelor subiective (aspect, gust, culoare,miros);

4. Inocuitatea, toleranţa şi lipsa interacţiunilor (cu substanţele


medicamentoase, auxiliare, materiale şi recipiente de condiţionare, dar
şi cu mediul biologic).
1. Dizolvarea coloidală (dipersarea) este influenţată de o serie de factori:
– natura şi structura chimică a catenei polimerice;
– masa moleculară;
– starea amorfă sau de cristalinitate;
– raportul fazelor stării cristaline şi amorfe;
– dimensiunea şi forma macromoleculelor (gradul de diviziune a substanţei
macromoleculare);
– mărimea şi comportarea catenelor laterale ale polimerului;
– natura şi energia forţelor intermoleculare;
– proporţia grupărilor hidrofile existente;
– tendinţa la umflare;
– pH-ul;
– presiunea externă;
– temperatura;
– concentraţia substanţei macromoleculare;
– prezenţa unor electroliţi;
– timpul de conservare a polimerului.
I. Soluţii macromoleculare
• Polimerii macromoleculari se dizolvă lent, în timp; dizolvarea se
produce în două faze:
– stadiul iniţial: umectare-umflare, pătrunderea unor cantităţi mari de
solvent – apă- prin reţeaua polimerului (macromoleculele absorb o
cantitate mare de apă mărindu-si considerabil volumul şi masa,
datorită modificării structurii);
– stadiul final: dizolvarea propriu-zisă, de durată mai mare, are loc
desprinderea moleculelor solvatate (hidratate) şi distribuirea
(dispersarea) lor omogenă în apă şi invers, de distribuţie a
moleculelor de solvent în interiorul reţelei macromoleculare.
• Prevenirea formării de aglomerate (grunji) la adăugarea de apă direct peste
polimerul solid se poate realiza prin două alternative:
– pulberea de polimer se umectează cu un solvent organic miscibil
cu apa (sau amestec de doi solvenţi), dar în care polimerul nu se
dizolvă, de exemplu, alcool etilic, glicerol, propilenglicol, în proporţie de
3-4 p. solvent la 1 p. polimer; aceste lichide produc o dispersare
omogenă a pulberii, având rol de agenţi umectanţi;
– pulberea de polimer se dispersează omogen cu substanţe solide
hidrofile, de exemplu, zahăr, sorbitol, după care se adaugă apă;
acestea au acelaşi efect, de umectare şi umflare limitată.
II. Soluţii gelificate sau geluri
– vor fi prezentate la capitolul unguente

III. Dispersii de particule solide


– au faza dispersă formată din particule solide care în apă se umflă şi
se rup spontan, în particule de dimensiuni coloidale;
– particulele dispersate prezintă o mare arie a suprafeţei specifice şi de
aceea sunt mult hidratate;
– aceste dispersii au forme caracteristice;
– dacă atracţia dintre particulele individuale este puternică, dispersia
ocupă tot spaţiul şi conţinutul solid este relativ scăzut;
– astfel se comportă: bentonita, caolinul, silicatul de aluminiu şi
magneziu, atlapulgita, dioxidul de titan, celuloza microcristalină;
– tot astfel se comportă şi unii polimeri cu lanţuri reticulate, care se
umflă în apă în timp, dar nu se dizolvă;
– lanţurile reticulate leagă catenele macromoleculare împreună, prin
legături covalente primare, transformând fiecare particulă într-o
singură moleculă gigant;
– particulele care se umflă cu apa sunt permeabile la soluţii cu masa
moleculară mică (ex. amidonurile modificate, crospovidona,
croscarmeloza sodică, rezine schimbătoare de ioni etc).
2. Asigurarea stabilităţii
Soluţiile de compuşi macromoleculari, ca şi soluţiile reale, trebuie să fie sisteme stabile
şi reversibile (să-şi păstreze proprietăţile neschimbate, atât timp cît condiţiile externe nu se
modifică).
Stabilitatea mare a acestor dispersii se datorează:
existenţei învelişului de solvatare (hidratare);
prezenţei sarcinilor electrice;

Stabilitatea este influenţată pozitiv de o serie de proprietăţi specifice sistemelor


coloidale, dar şi de unele comune soluţiilor moleculare:
proprietăţile dimensionale şi optice;
proprietăţile cinetico-moleculare;
proprietăţile electrice;
proprietăţile superficiale;
proprietăţile reologice - viscozitatea;

Stabilitatea este influenţată negativ de unii factori ca:


temperatura;
concentraţia în polimer;
adăugarea de electroliţi;
adăugarea de solvenţi miscibili cu apa;
pH;
agenţi microbiologici.
1. Proprietăţi dimensionale şi optice
• Dispersiile hidrofile sunt formate din macromolecule
sau macroioni.
• Pot avea aspect limpede, opalescent sau tulbure,
deoarece difuzia luminii prin ele este slabă; la
microscop apar limpezi, ca soluţiile moleculare, dar la
ultramicroscop se pot observa particule luminoase care
exercită o mişcare lentă, în toate sensurile, numită
mişcare browniană –care asigură omogenitatea si
stabilitatea dispersiilor.
2. Proprietăţi cinetico-moleculare
• Include caracteristici legate de miscarea particulelor in
mediul de dispersie.
• Miscarea browniana este mai redusa la dispersiile
hidrofile deoarece acestea sunt hidratate (solvatate). Prezentarea schematică a mişcării
catenelor lanţurilor macromoleculare
• Miscarea particulelor poate fi indusa termic (difuziune, în soluţie apoasă
osmoza), gravitational (sedimentare), electric sau prin
viscozitate.
3. Proprietăţi electrice
• Apariţia sarcinilor electrice în sistemele disperse hidrofile se datorează:
– disocierii electrolitice în mediu de dispersie (apa, soluţii apoase de electroliţi);
– adsorbţiei specifice (chemosorbţie) a moleculelor polare ale apei, urmată de
disociere pe suprafaţa particulelor solide hidrofile (de exemplu, oxizi metalici,
dioxid de siliciu în apă).

Astfel se formează un strat electric dublu, care este un sistem cu sarcini electrice de
semn opus, ce apare la interfeţe (solid/lichid), cu mare influenţă asupra stabilităţii.

In funcţie de sarcina electrică globală, macromoleculele încărcate electric sunt numite:


• macroanioni : gumele naturale, agar-agarul, alginaţii, carboximetilceluloza sodică;
• macrocationi: chitozanul;
• macroamfoliţi: proteinele.
• neionogeni: metilceluloza

• A doua posibilitate de apariţie a sarcinii electrice, in cazul macromoleculelor


neionogene, se poate datora ionizării macromoleculelor substanţei dispersate în apă (de
exemplu, amidon, hidroxid de aluminiu, bentonită), prin adsorbţia de ioni din soluţie.
– Ionii care se adsorb din soluţie se numesc ioni determinanţi ai potenţialului.
4. Proprietăţi superficiale
• Aceste proprietăţi nu prezintă importanţă şi nu pot fi utilizate în cazul soluţiilor de
compuşi macromoleculari deoarece numai unele substanţe produc o mică scădere a
valorii tensiunii superficiale.

5. Proprietăţi reologice
• Unele dintre cele mai importante proprietăţi ale dispersiilor hidrofile, cu mare
importanţă în tehnologia farmaceutică sunt proprietăţile reologice şi dintre acestea,
viscozitatea si curgerea.
• Studiul reologiei permite:
 caracterizarea şi clasificarea fluidelor, semisolidelor şi solidelor;
 fabricarea medicamentelor lichide, semisolide sau solide, unde are loc o curgere a
sistemului dispers: soluţii, emulsii, suspensii, consistenţa unui unguent, a bazei de
supozitor, granularea, alimentarea unei maşini de comprimat cu pulbere sau granulate,
umplerea capsulelor; menţinerea proprietăţilor fizice ale medicamentelor atât pe toată
durata depozitării, cât şi în timpul administrării;
 dozarea precisă şi prelevarea corectă a dozelor unitare;
 decelarea unor modificări nedorite în consistenţa şi structura formei farmaceutice;
determinarea mecanismelor de dizolvare şi absorbţie prin cunoaşterea viscozităţii
soluţiilor; înţelegerea proprietăţilor reologice ale materiilor prime farmaceutice;
 progresele în metodele de evaluare a proprietăţilor viscoelastice ale materialelor
biologice şi a semisolidelor pentru obţinerea de corelaţii cu biodisponibilitatea şi
funcţia diferitelor organe şi sisteme.
Proprietăţile mecanice ale lichidelor - curgerea şi viscozitatea - sunt două
noţiuni opuse.

• Dacă asupra unui corp acţionează o forţă exterioară, acesta are tendinţa de
a se deforma:
 1. deformarea este temporara şi ea dispare după ce forţa a încetat să
acţioneze; această deformare se numeşte elastică;
 2. deformarea este permanentă sau continuă şi în acest caz se numeşte
curgere; ea este caracteristică fluidelor, care la aplicarea unei forte vor
manifesta o deplasare a straturilor;
 3. deformarea este plastică în cazul în care corpul nu revine la forma
initiala dupa ce forta a fost inlaturata.
• Un corp care curge sub acţiunea unei forţe externe minime se numeşte
fluid (lichid).
– Curgerea unui fluid poate fi laminară, când straturile de fluid se
deplasează paralel unele cu altele, sau turbulentă, în cazul unei
curgeri rapide, când straturile de lichid se amestecă, formând turbioane
(vârtejuri).
• Studiul curgerii corpurilor, sub acţiunea unor forţe de forfecare exterioare,
este obiectul reologiei.
• Reologia (gr. rheos = curgere, curent + logos = ştiinţă) este o ramură a
fizicii care studiază proprietăţile structurale mecanice (curgere, deformare,
elasticitate, viscozitate), numite proprietăţi reologice ale sistemelor
disperse, sub acţiunea unor forţe de forfecare exterioare sau interioare.
• Forfecarea reprezintă starea de solicitare în secţiune a unui corp, sub
acţiunea unor forţe tangenţiale (forţe sau tensiuni de forfecare).
• Viscozitatea sau frecarea internă este o proprietate reologică a şi
reprezintă rezistenţa opusă de un corp la acţiunea unei forţe de forfecare,
ce determină o deformare continuă.
– Mai poate fi definită ca proprietatea lichidelor de a se opune
deplasării relative a straturilor, sub influenţa unei tensiuni de
forfecare.
• Viscozitatea creşte cu presiunea şi scade cu creşterea temperaturii, deoarece creşte
agitaţia termică şi prin aceasta deplasarea prin curgere este mai rapidă.
• Se remarcă o viteză de deformare, care scade cu timpul; aceasta este numită viteză
de deformare la forfecare (notata cu D, numita si gradientul vitezei).

• Tensiunea de forfecare se notează cu  si este numita si tensiune tangenţiala.

• Prin reprezentarea grafică într-un sistem de coordonate a valorilor lui D


şi  se obţine curba de curgere sau reograma (gr. rheos = curgere + graphein
= a scrie) unui corp sau a unui sistem dispers, ceea ce permite determinarea
viscozităţii.

• Viscozitatea substanţelor sau a sistemelor disperse depinde de factori ca:


– forma şi dimensiunea moleculelor;
– natura şi mărimea forţelor intermoleculare dominante;
– compoziţia chimică;
– structura moleculelor.

• Sub aspect reologic, fluidele se clasifică în două grupe:


– fluide newtoniene;
– fluide nenewtoniene.
Fluide newtoniene
• Sunt numite şi fluide ideal viscoase, ele au o curgere laminară, care se supune
legii lui NEWTON, există proporţionalitate între  şi D.
• In acest caz (η = constanta, indiferent de tensiunea de forfecare aplicată),
lichidul este considerat sistem newtonian şi la aplicarea unei forţe de forfecare
suferă o curgere newtoniană.
• Reograma unui fluid newtonian este o dreaptă care pleacă din origine şi a cărei
înclinaţie sau pantă reprezintă capacitatea de curgere.
• Viscozitatea este constantă, nu suferă modificări cu schimbarea tensiunii de
forfecare τ; are aceeaşi valoare când lichidul este în repaus sau agitat.

T(Pa)

Reograma unui fluid ideal vâscos


Fluide nenewtoniene
• Aceste fluide nu respectă legea lui NEWTON.
• Viscozitatea lor se modifică nu numai în funcţie de temperatură ci şi de
tensiunea de forfecare τ aplicată.
• Astfel de lichide suferă o curgere nenewtoniană şi sunt numite sisteme
nenewtoniene, fluide cu viscozitate de structură sau fluide structural viscoase.
• In acest caz, în condiţii izoterme, reprezentările grafice nu mai sunt drepte care
trec prin origine, ci curbe, care pot trece sau nu prin origine.

Clasificare:

I. Fluide nenewtoniene cu comportare (curgere) independentă de timp:


1. fară prag de curgere: - pseudoplastice;
- dilatante;
2. cu prag de curgere: - plastice ;

II. Fluide nenewtoniene cu comportare dependentă de timp:


3. tixotrope;
4. reopexe.
I. Fluide nenewtoniene cu comportare (curgere) independentă de timp

1. Sisteme cu curgere pseudoplastică (corpuri CASSON).


• Comportarea pseudoplastică apare atunci când lichidele prezintă o
creştere a capacităţii de curgere, care are loc în paralel cu creşterea
solicitării la forfecare.
• Fluidele pseudoplastice sunt numite şi corpuri CASSON.
• Viscozitatea este cunoscută sub numele de viscozitate aparentă sau
macroviscozitate (cvasiviscozitate); ea nu este constantă la temperatură şi
compoziţie constante; ea scade cu scăderea forţei de forfecare.
• Curgerea pseudoplastică este observată la soluţiile diluate de compuşi
macromoleculari, cu catenă lungă: tragacanta, alginaţi, metilceluloză şi
derivaţi sintetici ca: polividona (PVP) cât şi unele suspensii cu particule
anizometrice (formă de ace sau plăcuţe).
2. Sisteme cu curgere dilatantă
• Cel de-al doilea tip de comportare, curgerea dilatantă este opusă
curgerii pseudoplastice.
• La aceste corpuri, viscozitatea creşte odată cu creşterea forţei de
forfecare.
• Corpuri dilatante sunt suspensiile defloculate concentrate şi pastele,
care conţin concentraţii mari (50%) de mici particule solide,
defloculate.
• Sedimentul suspensiilor, la care supernatantul lichid a fost decantat, se
comportă ca un corp dilatant.
• Printre puţinele sisteme cu comportare dilatantă se numără: suspensia
de amidon în apă, suspensia concentrată de 40-50% amidon.
3. Sisteme cu curgere plastică (corpuri BINGHAM).

• Cel de-al treilea tip de comportare independentă de timp,


curgerea plastică.
• Reogramele acestor corpuri nu pornesc din origine, ca la celelalte
două tipuri, dar se intersectează cu axa forţei de forfecare D, într-
un punct τ0.
• Corpurile se comportă ca solide elastice, suferă o deformare
reversibilă, ele sunt denumite corpuri BINGHAM sau semisolide,
la forţe de forfecare mai mici decât punctul (sau limita) de
curgere cunoscut şi ca prag de curgere (engl. yield value), notat
cu τ0.
• Corpurile plastice nu curg decât după ce a fost depăşit acest
prag de curgere.
II. Fluide nenewtoniene cu comportare (curgere) dependentă de timp

1. Corpuri tixotrope
• Tixotropia – fenomenul de scadere a viscozitatii sub actiunea temporara
a unei forte de forfecare; dupa incetarea actiunii viscozitatea revine
treptat la valoarea initiala.
• Prin reprezentare grafica se obtin doua curbe: ascendenta si descendenta.
• Deoarece cele două curbe nu se suprapun, ca în alte tipuri de curgere,
între ele există o suprafaţă variabilă, dependentă de corpul, sistemul
studiat, numită buclă de histereză (gr. hysterem = a întârzia); aceasta
indică faptul că structura sistemului dispers nu se reface imediat, după
anularea forţei de forfecare.
• Termenul folosit pentru a descrie această comportare este de
tixotrop (gr. tichis — agitare + tropos = a se schimba) - întârzierea
refacerii structurii unui corp sau a unui sistem dispers este
numită tixotropie.
• Tixotropia, comportare dependentă de timp, este o proprietate a
unor corpuri, sisteme disperse (de exemplu, geluri) de a prezenta o
scădere a viscozităţii în timp, sub acţiunea unor acţiuni mecanice
(agitare, presiune, ultrasunete);
• La încetarea acţiunii forţelor de forfecare, viscozitatea revine la
valoarea iniţială, după o perioadă de timp, ca rezultat al mişcării
browniene.
2. Corpuri reopexe

• Reopexia (gr. rheos = curgere + pixi — coagulare, gelatinizare) este proprietatea


unor sisteme fluide de a trece rapid în geluri când li se imprimă o uşoară mişcare
circulară, regulată.
• Accentuarea structurii de gel sub influenţa unei forţe de forfecare, cu creşterea
cvasiviscozităţii se semnalează la unguentele geluri pe bază de polietenglicoli, după
ce au fost omogenizate în moara cu valţuri.
Factori ce influenteaza negativ stabilitatea coloizilor hidrofili
Concentraţia de polimer
• La concentraţii mici de polimer se obţin soluţii coloidale diluate, cu
viscozitate mica; prin creşterea concentraţiei, viscozitatea creşte şi se
poate ajunge la precipitare sau gelificare (gelul prezintă simultan
proprietăţile lichidelor şi solidelor, păstrându-şi forma şi fiind
elastic).
• Excepţie fac: guma arabică, care formează soluţii coloidale la
concentraţii mari 30-65% şi polividona - 60%, cu viscozitate mult
mai mică decât a altor soluţii de concentraţii mici; sau agar-agarul,
acidul pectic, gelatinele, carbopolii care formează geluri chiar la
concentratii mici.
Temperatura
• Mulţi polimeri solubili în apă au o mai mare solubilitate la cald, decât
în apă rece şi tind să precipite la fierbere, deoarece stratul de solvatare,
care înconjoară lanţurile macromoleculare este îndepărtat, astfel se
împiedică atracţia dintre macromolecule şi solvent.
• Acest proces se numeşte coacervare simplă (lat. coacervo, -are = a
grămădi, a strânge la un loc) şi faza lichidă, bogată în polimer se
denumeşte coacervat.
• Temperatura ridicată poate produce depolimerizarea macromoleculelor,
având ca rezultat scăderea viscozităţii mucilagiilor.

Timpul şi condiţiile de păstrare


• In timp se poate produce deshidratarea macromoleculelor, cu scăderea
viscozităţii.
• Prin păstrare necorespunzătoare, urmată de evaporarea solventului şi
uscare, se formează geluri uscate sau xerogeluri (gr. xeros = sec, uscat +
lat. gelum = îngheţ).
• Aceste geluri îşi menţin capacitatea de redizolvare în apă, fiind
„reversibile"; ele au aspect de pelicule (filme) subţiri, transparente, cu
rezistenţa mecanică redusă.
Adăugarea de electroliţi

• Coloizii macromoleculari hidrofili nu sunt afectaţi de cantităţile mici de


electroliţi adăugate în soluţie.
• Dacă electroliţii se hidratează puternic şi concentraţia de electroliţi este
mare, apare competiţia dintre aceştia şi macromoleculele de polimer.
– Materialul macromolecular poate pierde apa de solvatare, se
deshidratează şi precipită sau suferă fenomenul de coagulare (lat.
coagulvm = cheag; coagula, -are - a închega, a îngroşa un lichid), însoţit
de apariţia de flocoane sau formarea de gel. în acest caz fenomenul de
coagulare se numeşte salefiere sau efect de sare.
• Electroliţii în concentraţii mici (de exemplu, citrat de sodiu soluţie 0,002-
0,003 moli/l) au acţiune peptizantă (proces fizic, invers coagulării, numit şi
decoagulare).
• Cu cât ionul (electrolitului adăugat) are o capacitate mai mare de a lega
moleculele de solvent, cu atât puterea sa de salefiere este mai mare.
Adăugarea de solvenţi miscibili cu apa şi alte substanţe
• Unii solvenţi nepolari, miscibili cu apa ca: alcoolul, acetona,
propilenglicolul, polietilenglicohi lichizi, adăugaţi în concentraţii
moderate la soluţii macromoleculare, provoacă o floculare
incompletă (formare de flocoane, aglomerate vizibile de particule),
cu creşterea viscozităţii.
• La adăugarea acestor solvenţi în concentraţii mari, peste 30-40%,
se produce o floculare grosieră, cu pierderea viscozităţii,
precipitare, coagulare sau formare de gel, din cauza deshidratării
puternice a macromoleculelor şi schimbării solventului în care
macromoleculele nu sunt solubile
– utilizarea ca umectant.
pH-ul.
• Acest parametru are o mare importanţă în stabilitatea mucilagiilor si in
asocierea lor cu S.M..
• In general, un pH alcalin sau acid produce depolimerizarea
macromoleculelor, care are ca urmare o scădere a viscozităţii soluţiilor,
precipitare sau gelificare.

Mucilag de pH-ul pH de
soluţiei stabilitate
Gumă arabică 30% 5-6 5-9
Tragacanta 2,5% 4,5-6 4-7,5
Metilceluloză 2% 5,5-8 2-12
Carboximetilceluloză sodică 2% 6-8 3-9

Alginat de sodiu 1 % 6-7 4-10


Pectină 2% 3-4 3-4
Alcool polivinilic 10% 6,65-7 6-7
Factori microbiologici
Soluţiile de coloizi macromoleculari naturali, de semisinteză şi de sinteză sunt
medii prielnice dezvoltării microorganismelor şi fungilor, cu producerea de
coloraţii, dezvoltare de gaze, fermentare, apariţia de filamente, ciuperci, scăderea
viscozităţii si alterarea caracterelor.
Pentru a asigura stabilitatea, FRX prevede adăugarea de agenţi conservanţi
antimicrobieni: p-hidroxibenzoat de metil şi p-hidroxibenzoat de propil 0,075-
0,025%.
3. Asigurarea caracterelor subiective
 Caracterele subiective, ca şi în cazul soluţiilor moleculare, se referă la:
- aspect;
- culoare;
- miros;
- gust.

4. Inocuitatea, toleranţa şi lipsa interacţiunilor


• Soluţiile macromoleculare nu reprezintă o formă farmaceutică direct administrabilă
bolnavului, dar intră în proporţie diferită, în componenţa unor forme farmaceutice
lichide: siropuri pentru diabetici, soluţii cu substanţe iritante (cloralhidrat), erine,
colire, emulsii, suspensii.
• In functie de proporţia în forma farmaceutică, soluţiile macromoleculare pot influenţa
direct realizarea formei farmaceutice, stabilitatea şi biodisponibilitatea, chiar
toxicitatea în cazul noilor substanţe polimerice.
• Pentru compuşii noi devin obligatorii o serie de teste privind: toxicitatea,
biocompatibilitatea, hemocompatibilitatea, imunocompatibilitatea, acumularea în
organism etc. plecând de la criterii specifice:
– locul şi calea de administrare;
– cantitatea introdusă în forma farmaceutică;
– frecventa utilizării formei farmaceutice;
– durata tratamentului.
• Cea mai mare parte a polimerilor sunt fiziologic indiferenţi, având un înalt
grad de compatibilitate cu cele mai multe substanţe medicamentoase.
• Dar multe substanţe macromoleculare pot să interacţioneze cu substanţele
medicamentoase, cu alte substanţe auxiliare asociate în forma
farmaceutică, cu materialele de condiţionare (recipientele), cu mediul
biologic, formând complecşi, care pot modifica sau anula efectul terapeutic,
uneori având efecte toxice asupra organismului.
MATERII PRIME

 substanţe macromoleculare hidrofile (coloizi hidrofili);


 alte substanţe auxiliare (solvenţi, conservanţi, agenţi umectanţi);
 recipiente de condiţionare.

1. Substanţe macromoleculare hidrofile

• Toţi coloizii hidrofili prezintă un caracter structural comun şi anume sunt


formaţi din molecule uriaşe, de sute şi de mii de ori mai mari decât cele
cunoscute în chimia clasică, numite macromolecule.
• De aceea, aceste substanţe se mai numesc compuşi macromoleculari sau
polimeri înalţi (gr. polis = mulţi + meros — parte).
• Sub denumirea de substanţe macromoleculare sau polimeri sunt
cunoscute substanţele organice naturale, de semisinteză sau de sinteza,
formate din macromolecule sau macroioni; pot fi ionice, neionice sau
amfotere.
• Unităţile mici sunt numite unităţi structurale, meri sau monomeri (gr.
monos = singur + meros = parte), de acelaşi fel sau de natură diferită.
• Unirea moleculelor de monomeri în macromolecule se numeşte
polimerizare, poliadiţie sau policondensare.
• In funcţie de gradul de polimerizare (n) se disting:
– monomeri (primul termen al seriei);
– oligomeri (gr. oligos - rar, puţin + meros = parte), termenii
inferiori, în care n are valori mici;
– polimeri (termenii superiori, în care n are valori mari).

• Masa moleculară (M) a unei macromolecule este dată de


produsul dintre masa unităţii structurale (m) şi gradul de
polimerizare (n):
M=n•m

 gradul de polimerizare n este dat de relaţia:


M
n= —
m
Clasificarea compuşilor macromoleculari

Se pot clasifica în funcţie de criteriile:


I. Provenienţă:
• polimeri naturali: organici şi anorganici;
• polimeri de semisinteză;
• polimeri de sinteză (tabelul 7).

II. Disociere electrolitică:


1. polimeri neionogeni {neionici), care nu au sarcină electrică: MC, HEC, HPC,
EC, PVP, APV;
2. polimeri ionogeni (ionici), cu sarcină electrică:

• anionici (macroanioni), cu sarcină negativă numiţi şi polielectroliţi: guma


arabică, tragacantă, pectine, acid alginic, guma xantham, carbopolii (la valori de pH
legate de ionizarea grupelor carboxil), alginat de sodiu, carboximetilceluloza sodică.
• cationici (macrocationi), cu sarcină pozitivă, de exemplu, chitina, un polizaharid
descoperit în carcasa gândacilor şi crustaceelor; protaminele sunt baze puternice
datorită conţinutului mare de arginină.
3. polimeri amfoteri (amfoliţi sau macroamfoliţî) care au sarcini pozitive sau negative
în funcţie de pH: proteine, gelatine, hidrolizate de colagen (tabelul 8).
Tabelul 7. Clasificarea coloizilor macromoleculari după origine
Polimeri naturali Polimeri de semisinteză Polimeri de sinteză

Organici Anorganici

* Polizaharide: Bentonite ■ Derivaţi de celuloză: Alcool polivinilic (APV)


Gumă arabică V eegum Metilceluloza (MC) Polividonă (PVP)
Tragacanta Attapulgita Carboximetilceluloza sodică Polietilenglicoli (PEG)
Pectine Aerosil (dîoxid (CMC sodică) Acid acrilic
Acid alginic de siliciu coloidal) Hidroxipropilceluloza (HPC) Acri laţi
Amidon Alucol (hidroxid de Hidroxietilceluloza (HEC) Carbopoli
Caragheen aluminiu coloidal) Etilceluloza (EC)
Agar-agar HidroxipropilmetiLceluloza
Chitina (HPMC)
Chitozan - Derivaţi de acid alginic:
• Polipeptide: Alginat de sodiu
Gelatine Alginat de calciu
Colagenuri Alginat de trietanol-amină
Caseina • Polizaharide:
Sulfat de protamină Dextran 40
Hidrolizate de colagen Dextran 70
Tabelul 8. Clasificarea coloizilor macromoleculari dependent de disocierea
electrolitică

Polimeri ionogeni Polimeri amfoteri Polimeri

Anionici Cationici neionogeni

Guma arabică Polipeptide Proteine Polividona


Tragacanta Chitina, chitozan Gelatine Alcool polivinilic
Pectine Sulfat de protamină Colagenuri Metilceluloza
Agar-agar Esterii acidului Hidrolizate de colagen Etilceluloza
Caragheen, Carageenani dimetilarainoetilpoliacrilic Hidroxietilceluloza
Acid alginic Amidon
Alginat de sodiu Dextrani
Alginat de potasiu Polietilenglicoli
Alginat de calciu
Carboximatilceluloza sodică
Carboximetilamilopectina sodică

Acid poliacrilic
Poliacrilaţi (carbopol)
Guma xanthan
III.Structura chimică a catenei
• Coloizi macromoleculari liniari, filiformi sau unidimensionali
iinonodimensionalî) constituiţi dintr-o catenă principală, fără substituenţi, de
exemplu, polietilenglicolii sau macromoleculele din
organismele vii, cu funcţii statice, de schelet, de exemplu, colagenul, gelatinele,
miozinele, chitina, etc.
– Sunt frecvent utilizaţi în tehnologia farmaceutică, derivaţii de celuloză ca
metilceluloza, carboximetiiceluloza sodică, hidroxipropilceluloza, alcoolul
polivinilic, polividona, carbopolul.
• Ramificaţi: polimeri cu ramificaţii pe catena principală, formaţi tot din unităţi
structurale monomere, dar diferite de cele ale lanţului principal, numiţi şi
copolimeri grefaţi.
• Lamelari, bidimensionali sau stratificaţi, atunci când înlănţuirile atomice au loc
în două direcţii ale spaţiului, de exemplu, bentonitele, attapulgita.
• Reticulaţi, cu structură tridimensională, existenţi numai în stare solidă, în cazul
în care macromolecula are trei sau mai multe legături active; in această grupă
intră materialele plastice sau polimerii utilizaţi ca excipienţi şi ca materiale
pentru recipientele de condiţionare primară sau secundară (ambalaje)
• Globulari sau sferici (sferocoloizi), care sunt întâlniţi în organismele vii, având
funcţii de transport sau substanţe de rezervă; astfel sunt proteinele globulare:
albuminele din sânge, lapte (ovalbumine), globulinele din sânge
(hemoglobina), hormonii proteinici sau glicogenul (cu structură
asemănătoare celulozei).
IV.Mărimea macromoleculelor:
• hemicoloizi, cu grad de polimerizare mai mic de 100 şi o lungime a
catenei principale din macromolecule de 50-250 Â
• mezocoloizi, cu n = 100-1.000 şi lungimea catenei de 250-2.500 A;
• eucoloizi, cu n mai mare de 1.000 şi lungimea catenei peste 1 mm.

V. Tipul unităţilor structurale:


- homopolimeri sau unipolimeri
- heteropolimeri, multipolimeri sau copolimeri.
Utilizările compuşilor macromoleculari în tehnologia farmaceutică

Intră în formula a numeroase forme farmaceutice lichide, semisolide şi solide:

 perfuzii înlocuitoare de plasmă, pentru refacerea volumului de lichid circulant


din corp;
 prin viscozitatea şi aderenţa pe mucoasa oftalmică conferă un timp de contact
prelungit;
 asigură stabilitatea suspensiilor şi emulsiilor, având rol de agenţi viscozifianţî
sau pseudoemulgatori;
 formează o structură gelică tixotropă şi bioadezivă în cazul bazelor de unguent
de tip hidro gel;
 excipienţi hidrofili pentru supozitoare;
 au rol de agenţi aglutinanţi, dezagreganţi, de acoperire a formelor solide:
granule, comprimate, pelete;
 sunt materii prime pentru prepararea de latexuri, capsule, microcapsule;
 simt materii prime pentru dispozitivele cu cedare controlată a s.m.: implanturi,
STT-uri etc;
 posibilitate de formare a precursorilor medicamentoşi;
 promotori de absorbţie (mărirea BD);
 mărirea stabilităţii fizico-chimice şi microbiologice.
Mucilagii oficinale

• Mucilag de Gumă Arabică 30 %


Gumă arabică 30,00 g.
P-hidroxi benzoat de metil 0,025 g
P-hidroxi benzoat de propil 0,075 g.
Apă distilată q.s. ad. 100,00 g.

• Mucilag de Gumă Tragacanta 2,5 %


Gumă Targacanta 2,5 g.
Alcool 5 g.
Glicerol 5 g.
P-hidroxi benzoat de metil 0,025 g
P-hidroxi benzoat de propil 0,075 g.
Apă distilată q.s. ad. 100,00g.
Mucilagii oficinale
• Mucilag de Metilceluloză 2 %
Metilceluloză 2 g.
Glicerol 10 g.
P-hidroxi benzoat de metil 0,025 g
P-hidroxi benzoat de propil 0,075 g.
Apă distilată q.s. ad. 100 g.

• Mucilag de Carboximetilceluloză sodică 2%


Carboximetilceluloză sodică 2 g.
Alcool 10 g.
P-hidroxi benzoat de metil 0,025 g
P-hidroxi benzoat de propil 0,075 g.
Apă distilată q.s. ad. 100 g.