Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
• substanţe medicamentoase;
• substanţe auxiliare:
• vehicule,
• adjuvanţi şi aditivi;
• materiale şi recipiente de condiţionare, ambalare.
Substanţe medicamentoase
Pentru suspensiile orale, vehiculul cel mai utilizat – apa; are efect asupra stabilităţii şi
gustului suspensiei.
Se pot folosi şi diferite soluţii apoase:
sirop simplu,
soluţia de sorbitol,
ape aromatice, soluţii extractive apoase,
soluţii coloidale macromoleculare.
Lichidele polare ca: glicerolul şi alcoolul pot fi luate în considerare, cu scopul de a
controla solubilitatea, stabilitatea şi gustul suspensiei.
Densitatea unui vehicul apos poate fi mărită prin adaos de: glicerol,
zaharoză, sorbitol.
Viscozitatea vehiculelor apoase poate fi de asemenea crescută prin adaos
de macromolecule hidrofile, când se obţin vehicule structurate, cu
viscozitate mare în starea de repaus, care scade în timpul agitării suspensiei
(vehicule pseudoplastice, plastice sau tixotrope).
• agenţi de umectare;
• agenţi peptizanti;
• agenţi de suspendare;
• agenţi pentru floculare;
• agenţi de control ai pH-ului;
• agenţi de modificare a densităţii;
• agenţi antigelifianţi şi contra cimentării;
• agenţi de inhibare a creşterii cristalelor;
• antioxidanţi; • antispumanţi;
• agenţi conservanţi antimicrobieni;
• edulcoranţi;
• aromatizanţi;
• coloranţi;
• agenţi de parfumare;
• agenţi osmotici;
• promotori de absorbţie.
1. Agenţi de umectare
Agenţii umectanţi trebuie:
să fie compatibili cu substanţele asociate în formula suspensiei
să se utilize în cantitatea minimă, necesară pentru a produce o dispersare adecvată .
a. Surfactanţi
Cel mai frecvent se utilizeaza ca umectanţi surfactanţii care acţionează prin scăderea unghiului de
contact între suprafaţa particulelor solide şi lichid; surfactanţii se adsorb semnificativ pe interfeţele
solid/lichid şi în măsură mai mică între lichid/aer.
Lanţurile hidrocarbonate ale surfactantului se adsorb pe suprafaţa particulei hidrofobe, în timp ce
grupele polare sunt proiectate în mediul apos, devenind hidratate.
Ca agenţi umectanţi se utilizează:
surfactanţi neionici: pentru uz intern (in concentratii 0,5%), dar mai ales pt uz extern.
Derivaţii etoxilaţi - span-uri (Span 20, 40, 60, 80) şi tween-uri (polisorbaţi, Tween 20, 40,
60, 80).
Poloxamerii (Pluronics, Kolliphor) – structura amfifila proprietati de surfactant; lant
central hidrofob de polioxipropilena (b) flancat de 2 lanturi hidrofile de polioxietilena (a).
b. Solvenţi sau cosolvenţi miscibili cu apa
Sunt utilizaţi: alcoolul, siropul simplu, soluţia de sorbitol 70%, glicerolul sau alţi poliol
(propilenglicolul, polietilenglicolii lichizi) atât pentru uz oral, cât şi topic (piele şi mucoase),
permiţând astfel pătrunderea vehiculului (apa).
Aceşti solvenţi sau cosolvenţi sunt miscibili cu apa şi pot reduce tensiunea interfacială
lichid/aer, deplasând din porii particulelor aerul inclus şi astfel, umectarea poate avea loc prin
intermediul mediului de dispersie.
c. Polimeri hidrofili
Aceştia se utilizează ca umectanţi sub formă de mucilagii ai compuşilor macromoleculari
hidrofili, care au în compoziţia lor glicerol sau alcool.
Dar acţiunea principală o constituie mărirea viscozităţii, fiind utilizaţi în principal ca agenţi
de stabilizare a suspensiilor, în concentraţie de 10-30 g mucilag, pentru 100 g suspensie.
2. Agenţi defloculanţi (peptizanţi)
• polimeri naturali:
• organici: polizaharide şi polipeptide;
• anorganici: argile coloidale
• polimeri de semisinteză: derivaţii celulozici
• polimeri de sinteză: carbopolii, polividona, alcoolul polivinilic, aerosilul.
Agenţi de suspensie naturali
a. Agenţi de suspensie de natură organică
•În natură sunt frecvenţi polimeri solubili în apă; ei sunt exudate din plante, extracte
marine, extracte din seminţe, procese de fermentare.
•Aceşti polimeri pot fi anionici sau neionici.
•Cei mai utilizaţi sunt: guma arabică, tragacanta, pectinele, agar-ul, carragheenan-ul.
Guma arabică
Sarea de Mg şi K a acidului arabic
Polielectrolit anionic
Conţine enzime - F.R.X. Gumă arabică desenzimată;
Mucilag 30% (F.R.X.) – comportare pseudoplastica
Utilizată numai intern.
Tragacanta
Tragacantină (20-40%, solubilă)
Basorină (40-60%), insolubilă, care se îmbibă.
Polielectrolit anionic
Mucilag 2,5% (F.R.X.), pseudoplastic
Agent de suspendare intern şi extern
Hidratare la cald (40º C)
Incompatibil cu alcool peste 40%, borax.
Pectinele
•Pulberi de culoare alba sau diferite nuante de galben sau cenusiu, in functie de origine:
mere, pere, gutui, citrice, sfecla; sunt solubile in apa rece, dar mai usor la cald solutii
coloidale opalescente.
•Au caracter de polielectrolit anionic, dar soluţia apoasă 1-2% are o viscozitate joasă şi pH
= 3-4, cu o comportare pseudoplastica la curgere.
•A fost utilizată ca agent de suspensie pentru: antibiotice, sulfamide, hidroxid de aluminiu.
Acidul alginic, agarul şi carageen-ul sunt de origine marină.
Acidul alginic
•Este un acid poliuronic (guluronic si manuronic), insolubil în apă; se extrage din algele
marine brune; ca agenţi de suspensie se utilizează derivaţii de semisinteză: alginaţi.
Agarul sau geloza
•Este un produs din clasa poliuronidelor, extras din alge roşii, polimer solubil în apă
fierbinte când formează o soluţie coloidală, care la rece gelifică, soluţia are pH acid.
•A fost utilizat pentru prepararea suspensiei de sulfat de bariu.
Carrageen-ul
•Este un polimer tot din clasa poliuronidelor, reprezintă talul unor alge roşii
•Au caracter anonic şi pot fi solubili în apă, formând dispersii pseudoplastice (λ-
carrageenan), tixotrope (iota-carrageenanul) sau plastice (k-carrageenan).
b. Agenţi de suspensie de natură anorganică
Argilele, polimerii din clasa montmorilonitelor şi dioxidul de siliciu.
Argilele sunt silicaţi hidrataţi de magneziu sau de aluminiu, care în apă se hidratează
uşor, absorbind un volum mare de apă, formând, în funcţie de concentraţie:
– dispersii coloidale pseudoplastice sau
– geluri cu caracter tixotrop.
Se folosesc: bentonita, veegumul, hectorita.
Agenţi de suspensie semisintetici
Sărurile acidului alginic, derivaţii de celuloză.
Alginatul de sodiu
•Se foloseşte ca agent de suspensie, sub formă de mucilag 1% sau ca pulbere; în
concentraţii mici 0,5-2% are rolul de coloid protector.
Metilceluloza (MC)
•Se utilizează sub formă de soluţie coliodală (mucilag) în concentraţie de 0,5-2%, în
proporţie de 25-50 g pentru 100 g suspensie, în produsele de uz intern şi extern.
•Nu se utilizează pentru suspensiile cu oxid de zinc, talc şi oxid de titan, deoarece
formează sedimente aderente.
•La fel se comportă: etilceluloza, hidroxietilceluloza, hidroxipropilmetilceluloza.
.
Carboximetilceluloza sodică (CMC Na)
•Ca agent de suspensie se utilizează în concentraţii de 1-3% (mucilag), 25-30 g pentru
100 g suspensie acţionând ca viscozifiant pentru suspensiile orale, parenterale şi de uz
extern: suspensii antiacide cu oxid de magneziu, de sulf, de salicilat bazic de bismut, oxid
de titan.
Celuloza microcristalină (MCC)
•Calităţile excelente de agent de suspensie; se utilizeaza în concentraţie de 1,2-1,5%.
Aerosilul
• Numit şi Cab-O-Sil, este un polimer sintetic macromolecular al dioxidului de siliciu.
• Se prezintă ca o pulbere albă, foarte fină şi foarte uşoară.
• Prin dispersare în apă, particulele se asociază cu apa prin legături de hidrogen şi suferă un
proces de agregare, formând o reţea tridimensională, care împiedică sedimentarea
particulelor.
• O concentraţie de 1,2% aerosil produce cu apa un gel moale, iar cantităţi de 1,5-4% sunt
suficiente pentru a stabiliza suspensia.
4. Agenţi floculanti
a) electroliţii
•Electroliţii cei mai folosiţi sunt saruri: acetaţi, fosfaţi şi citraţi, în concentraţia care va
produce gradul de floculare dorit.
•Uzual, concentraţii mici, sub 1%, de electroliţi: clorura de sodiu, clorura de potasiu,
saruri de calciu, citrati si fosfati de sodiu sau de potasiu - pentru a induce flocularea.
b) surfactanţi
•Acţionează prin mecanisme ce depind de proprietăţile lor fizice, chimice şi concentraţie:
– surfactanţii ionici acţionează prin fenomene de adsorbţie pe straturile electrice duble,
producând neutralizarea sau inversarea semnului sarcinii electrice a particulelor, scăzând
astfel potenţialul zeta, conducând la apariţia de flocoane.
– surfactanţii neionici, datorită configuraţiei lor liniare formeaza un strat de solvatare in
jurul particulelor o structură afânată, floculată.
• Mai utilizaţi sunt: polisorbaţii, sărurile de amoniu cuaternar, laurilsulfatul de sodiu,
docusatul de sodiu.
c) polimeri hidrofili
• Polimerii hidrofili se utilizează ca: agenţi de umectare, agenţi de suspensie (viscozifianţi),
cu rol de coloid protector, pentru a preveni cimentarea dar şi ca agenţi de floculare.
• Flocularea apare la o concentraţie critică de polimer şi este dată de formarea de punţi între
particule – o parte a moleculei de polimer se adsoarbe pe suprafata particulei de SM
insolubila, iar alta pare a polimerului se leaga de moleculele mediului de disperie
flocoane.
• Pentru a controla gradul de floculare se pot utiliza polimeri hidrofili: derivaţii de
metilceluloză, alginaţii, tragacanta, carbomerii, silicaţii, amidonul, bentonita.
Starea floculata a suspensiilor reprezinta o stare mai stabila din punct de vedere
termodinamic decat cea defloculata.
5. Agenţi antigelificanţi şi contra cimentării sedimentului
• Aceste substanţe auxiliare se mai numesc şi agenţi redispersanţi; au capacitatea de a preveni creşterea
viscozităţii şi gelificarea suspensiei, mai ales în cazul formulărilor cu substante antiacide.
• Se utilizează: EDTA, fosfat de potasiu, acid citric, citrat de sodiu şi aerosil.
• Acidul citric, citratul de potasiu acţionează ca agenti redispersanit, deoarece împiedică interacţiunea
intre substante active cu actiune antiacida: hidroxid de aluminiu şi hidroxid de magneziu.
• Aerosilul este un agent „anticaking”, reduce gradul de sedimentare a suspensiei.
6. Agenţi antispumanţi
• Formarea spumei este în general un fenomen nedorit în cazul formelor lichide.
• Această spumă se produce în principal, în sistemul dispers, datorită prezenţei surfactanţilor, cât şi a
unor substanţe medicamentoase şi auxiliare.
• Se utilizează agenţi antispumanţi numiti polisiloxani (siliconi): simeticona, dimeticona.
• Sunt polimeri inalti in care atomii de siliciu sunt legati intre ei prin punti de oxigen, iar radicalii
organici (metil, etil, fenil) sunt legati direct de siliciu.
• Prezinta o buna stabilitate a viscozitatii, au aspect de lichide incolore, fara gust si miros.
7. Agenţi de control al pH-ului
• Constau în suspendarea substantei active prin precipitarea solidului insolubil în particule fine
într-un mediu lichid.
IN FARMACIE:
1. Precipitarea substanţei medicamentoase din solvenţi organici
• Substanţele medicamentoase insolubile în apă se dizolvă iniţial în solvenţi organci miscibili cu
apa ca: alcool, glicerol, propilenglicol, polietilenglicoli lichizi, după care se adaugă vehiculul
apos ce conţine şi agentul de suspensie.
• În practică se asociază frecvent soluţii alcoolice sau hidroalcoolice cu soluţii apoase.
• Prin diluarea alcoolului se produce separarea din soluţie a substanţei insolubile în apă, de
exemplu, camfor, mentol etc.
IN INDUSTRIE:
2. Precipitarea substanţei medicamentoase prin reacţie de schimb dublu
• În industrie, această metodă se utilizează pentru obţinerea gelului de hidroxid de aluminiu, prin
reacţia dintre carbonatul de sodiu şi alaun de amoniu (sulfat dublu de aluminiu si amoniu).
Industria de medicamente fabrică şi suspensii solide sub formă de: pulberi, granule,
comprimate, asocieri de pulberi cu granule, în special pentru substanţele
medicamentoase insolubile şi instabile în mediu apos ca: antibiotice şi sulfamide,
condiţionate în recipiente cu volum mai mare, care necesită adăugarea apei sau a
unui vehicul adecvat, până la semnul indicat pe flacon, pentru reconstituirea
suspensiei.
Această operaţie poate fi efectuată în farmacie înainte de a elibera suspensia
pacientului sau chiar de către pacient, la domiciliu.
Tehnologia de fabricare şi condiţionare a suspensiilor în industrie
Producţia industrială şi marketingul suspensiilor cuprind următoarele
etape:
Aceste metode fac apel la: mori cu ciocane, cu bile, mori cu valţuri etc., ce funcţionează
cu viteză mare de lovire sau frecare a materialului realizând o pulverizare fină; unele
dispozitive sunt prevăzute cu site, care produc separarea particulelor pe dimensiuni.
Umectarea particulelor de substanţă pulverizată
Acest proces este necesar în cazul substanţelor insolubile hidrofobe, pentru a învinge forţele
de atracţie dintre particulele pulberii, datorate energiei superficiale libere mari, rezultate în
uma pulverizării avansate (micropulverizării)
O altă metodă prevede ca substanţa medicamentoasă să fie dispersată prin adăugare de apă,
sub agitare uşoară sau cu amestec de apă-glicerol care conţine şi agentul umectant.
Această metodă este frecvent utilizată în industria de medicamente pentru a obţine substanţe insolubile,
care vor fi formulate ca suspensii injectabile şi oftalmice.
Astfel substanţele insolubile în apă pot fi precipitate prin dizolvarea lor într-un solvent organic miscibil
cu apa şi adăugarea fazei organice în mediu apos, sub agitare.
Ex. de solvenţi organici utilizaţi: alcool, metanol, propilenglicol, polietilenglicol.
De exemplu, palmitatul de cloramfenicol este cristalizat dintr-o soluţie de propilenglicol, într-o soluţie
apoasă, care conţine şi restul componentelor formulate în suspensia de uz oral sau injectabil.
Precipitarea prin modificarea pH-ului mediului de dispersie
Este una din cele mai rapide metode, care se aplică pentru prepararea industrială a suspensiilor
injectabile cu substanţe medicamentoase a căror solubilitate depinde de valoarea pH-ului.
De exemplu, suspensia de estradiol pate fi preparată prin schimbarea pH-ului soluţiei sale apoase;
estradiolul este foarte solubil în soluţii alcaline ca hidroxidul de sodiu sau de potasiu.
Suspensia injectabilă de insulină, de asemenea, poate fi preparată prin modificarea pH-ului.
Suspensia de ACTH.
Stabilitate - agitare 1-2 min; suspensiile trebuie să se disperseze şi să-şi menţină omogenitatea pe
toată durata administrării (F.R.X.)
Suspensiile injectabile după agitare 1-2 minute - omogene şi fără reziduri fixate pe fundul sau gâtul
fiolei (flaconului)
Mărimea particulelor
la microscop (F.R.X., 10 mg SM suspendată) - 90% din particule max. 50µm; 10 % 180 µm;
Suspensii oftalmice - 90% din particule max. 25 µm; 10 % 25 µm;
Observatii – FRX – In cazul substantelor puternic active sau toxice, masa prelucrata
sub forma de suspensie nu trebuie sa depaseasca doza maxima pentru 24 ore.
SUSPENSII USCATE - RECONSTITUIBILE
Exemple:
Celuloză microcristalină + CMC-Na;
Metilceluloza, silicat de aluminiu şi magneziu - suspensia de cafalexin;
Guma arabica, guma tragacanta - pentu particule cu densitate mare;
Agenţi de umectare – necesari pentru umectarea fazei solide si reconstituirea suspensiei în apă;
Tensioactivi: tween 80, laurilsulfat de sodiu;
Eficienţă mai mare prin prelucrarea pulberii în granulate (granulare umedă);
Edulcoranţi
Zaharoza - edulcorant, diluant, absorbant pentru uleiuri volatile;
Manitol, sorbitol, dextroze;
Îndulcitori sintetici (diabetici)
Aromatizanţi, coloranţi
Coloranţii se asociază în concordanţă cu aromatizantul folosit.
Sisteme tampon
Agenţii de suspendare au viscozitate ridicată la pH optim
Conservanţi
solubili: benzoat de sodiu, propionat de sodiu
Substante auxiliare specifice formelor farmaceutice solide din care se reconstituie suspensia
lichida: diluanti, aglutinanti (lianti), lubrifianti, dezagreganti.
PREPARAREA SUSPENSIILOR USCATE
Granulate + Pulberi
pentru substante medicamentoase Comprimate pentru suspensii
termolabile (granularea Tehnologia specifică comprimatelor
componentelor termostabile, urmată
de amestecarea cu ingredientele
termolabile sub formă de pulbere)
Condiţionarea suspensiilor reconstituibile
Plicuri termosudabile (unidoză)
Flacoane de sticlă sau material plastic (multidoză)- timp de utilizare 24 ore- 8 zile
Controlul calităţii
Capacitatea de curgere a pulberii (unghi de repaus)
În formularea suspensiilor - densitatea şi fluiditatea pulberii de substanţă solidă.
•O pulbere care are un unghi de repaus mic va curge uşor, realizându-se o dispersie
omogenă în vehiculul lichid.
•Pulberile care au o densitate mică şi prezintă sarcini electrice (statice) au un unghi de
repaus mare caracteristici insuficiente de curgere.
< 20 excelenta
20-30 buna
50
BIOFARMACIE. BIODISPONIBILITATE
DISPERSII MICELARE APOASE > EMULSII L/H > SOLUŢII ULEIOASE >EMULSII H/L >
> SUSPENSII APOASE > SUSPENSII ULEIOASE.