Sunteți pe pagina 1din 51

Materii prime

• substanţe medicamentoase;
• substanţe auxiliare:
• vehicule,
• adjuvanţi şi aditivi;
• materiale şi recipiente de condiţionare, ambalare.

Substanţe medicamentoase

Toate substanţele medicamentoase utilizate pentru prepararea suspensiilor trebuie să


îndeplinească condiţiile de calitate înscrise în farmacopee sau în fişa de fabricare.
Substanţele vor fi selectate de către formulator în funcţie de scopul terapeutic urmărit şi
de calea de administrare a suspensiei.
Substanţe medicamentoase
 Suspensii de uz intern: S.M. diverse în diferite proporţii: antibiotice, antiacide
(hidroxid de magneziu, hidroxid de aluminiu, carbonat de calciu), substanţe de
contrast (sulfat de bariu), etc.;
 Suspensii de uz extern - concentraţii mari de fază dispersată (peste 20%);
astringente, antiseptice, dezinfectante, antimicrobiene, antifungice,
antiinflamatoare
 Suspensii de uz intern şi extern: dimens. particulelor = 50 μm; suspensii
oftalmice: 25 μm.

 Suspensii parenterale (depot): 0,5-5% substanţă suspendată; compuşi insolubili ai


penicilinei - 30%; vehicul apos sau uleios.
 Exemple de SM formulate in suspensii parenterale: procain-penicilina, benzatin-
benzilpenicilina, medroxiprogesteron, testosteron, zinc-insulina
 Mărimea particulelor în suspensiile parenterale - max. 20 μm (trebuie sa
corespunda probei de pasaj)
Substanţe auxiliare
• vehiculul sau mediul de dispersie;
• adjuvanţi şi aditivi ce sunt substanţe auxiliare cu rol în asigurarea calităţii suspensiei.

Vehicule (mediul de dispersie)


 Grupa principală de substanţe auxiliare o constituie vehiculul ce reprezintă mediul de dispersie
lichid, cea de-a doua fază a unei suspensii, în care se dispersează substanţa sau substanţele solide,
insolubile.
 În cazul suspensiilor solide se recurge la formularea şi prepararea medicamentului din substanţa
insolubilă, cu ajutorul unor substanţe auxiliare specifice formei solide: pulberi, granule, comprimate,
iar vehiculul se va adăuga în momentul administrării suspensiei: ex tempore.

 Pentru suspensiile orale, vehiculul cel mai utilizat – apa; are efect asupra stabilităţii şi
gustului suspensiei.
 Se pot folosi şi diferite soluţii apoase:
 sirop simplu,
 soluţia de sorbitol,
 ape aromatice, soluţii extractive apoase,
 soluţii coloidale macromoleculare.
 Lichidele polare ca: glicerolul şi alcoolul pot fi luate în considerare, cu scopul de a
controla solubilitatea, stabilitatea şi gustul suspensiei.
 Densitatea unui vehicul apos poate fi mărită prin adaos de: glicerol,
zaharoză, sorbitol.
 Viscozitatea vehiculelor apoase poate fi de asemenea crescută prin adaos
de macromolecule hidrofile, când se obţin vehicule structurate, cu
viscozitate mare în starea de repaus, care scade în timpul agitării suspensiei
(vehicule pseudoplastice, plastice sau tixotrope).

 Pentru uz extern se pot utiliza şi alte vehicule: etanol de diferite


concentraţii, glicerol, propilenglicol, polietilenglicoli lichizi, singure sau în
amestec între ele sau cu apa (cosolvenţi).
 Mai rar se pot folosi şi vehicule lipofile: uleiuri vegetale, hidrocarburi
alifatice (parafina lichidă), esteri ai acizilor graşi.
Adjuvanţi şi aditivi

Suspensiile includ numeroase substanţe auxiliare ca:

• agenţi de umectare;
• agenţi peptizanti;
• agenţi de suspendare;
• agenţi pentru floculare;
• agenţi de control ai pH-ului;
• agenţi de modificare a densităţii;
• agenţi antigelifianţi şi contra cimentării;
• agenţi de inhibare a creşterii cristalelor;
• antioxidanţi; • antispumanţi;
• agenţi conservanţi antimicrobieni;
• edulcoranţi;
• aromatizanţi;
• coloranţi;
• agenţi de parfumare;
• agenţi osmotici;
• promotori de absorbţie.
1. Agenţi de umectare
Agenţii umectanţi trebuie:
să fie compatibili cu substanţele asociate în formula suspensiei
să se utilize în cantitatea minimă, necesară pentru a produce o dispersare adecvată .

a. Surfactanţi
Cel mai frecvent se utilizeaza ca umectanţi surfactanţii care acţionează prin scăderea unghiului de
contact între suprafaţa particulelor solide şi lichid; surfactanţii se adsorb semnificativ pe interfeţele
solid/lichid şi în măsură mai mică între lichid/aer.
Lanţurile hidrocarbonate ale surfactantului se adsorb pe suprafaţa particulei hidrofobe, în timp ce
grupele polare sunt proiectate în mediul apos, devenind hidratate.
Ca agenţi umectanţi se utilizează:
 surfactanţi neionici: pentru uz intern (in concentratii  0,5%), dar mai ales pt uz extern.

 Derivaţii etoxilaţi - span-uri (Span 20, 40, 60, 80) şi tween-uri (polisorbaţi, Tween 20, 40,
60, 80).
 Poloxamerii (Pluronics, Kolliphor) – structura amfifila  proprietati de surfactant; lant
central hidrofob de polioxipropilena (b) flancat de 2 lanturi hidrofile de polioxietilena (a).
b. Solvenţi sau cosolvenţi miscibili cu apa

Sunt utilizaţi: alcoolul, siropul simplu, soluţia de sorbitol 70%, glicerolul sau alţi poliol
(propilenglicolul, polietilenglicolii lichizi) atât pentru uz oral, cât şi topic (piele şi mucoase),
permiţând astfel pătrunderea vehiculului (apa).
Aceşti solvenţi sau cosolvenţi sunt miscibili cu apa şi pot reduce tensiunea interfacială
lichid/aer, deplasând din porii particulelor aerul inclus şi astfel, umectarea poate avea loc prin
intermediul mediului de dispersie.

 Pentru uz intern, se utilizează solvenţii sau cosolvenţii indicaţi în concentraţii mici,


aproximativ 1% sau 0,5-1 g lichid umectant pentru 1 g substanţă insolubilă.
 În suspensiile de uz extern, glicerolul, alcoolul şi propilenglicolul se pot adăuga în
concentraţie de aproximativ 5%.

c. Polimeri hidrofili
 Aceştia se utilizează ca umectanţi sub formă de mucilagii ai compuşilor macromoleculari
hidrofili, care au în compoziţia lor glicerol sau alcool.
 Dar acţiunea principală o constituie mărirea viscozităţii, fiind utilizaţi în principal ca agenţi
de stabilizare a suspensiilor, în concentraţie de 10-30 g mucilag, pentru 100 g suspensie.
2. Agenţi defloculanţi (peptizanţi)

Acţionează prin modificarea sarcinii electrice de la suprafaţa particulelor solide din


suspensie, prin adsorbţia fizică a ionilor acestor electroliţi.
 Prin încărcarea particulelor solide cu sarcini electrice de acelaşi semn se produce
reducerea forţelor de coeziune dintre particule, împiedicând agregarea, evitându-se
formarea de aglomerate şi flocoane, contribuind la menţinerea particulelor separate,
stabilizând astfel suspensia.
Indiferent de agentul umectant folosit, aceşti agenţi vor conduce la obţinerea de
particule defloculate.
Exemple:
 fosfat trisodic, fosfat disodic, fosfat de sodiu si de potasiu, citrat de sodiu in
conc. de 0,01-1g%
 tartrat de potasiu pana la 5%
3.Agenţi de suspensie

• Aceste substanţe auxiliare mai sunt denumite: agenţi de suspendare, agenţi de


stabilizare, agenţi viscozifianţi, agenţi de mărire a viscozităţii sau agenţi de
îngroşare.
• Agenţii de viscozitate se adaugă într-o suspensie dacă mediul de dispersie nu este
suficient de vâscos, cum este cazul apei sau al altor soluţii hidroalcoolice.
• Aceşti agenţi cresc viscozitatea sistemului dispers şi întârzie sedimentarea
particulelor solide, prin modificarea proprietăţilor reologice ale suspensiei.
• Dintre agenţii de suspensie, coloizii hidrofili macromoleculari au un rol important.
Un agent de suspensie ideal trebuie să prezinte următoarele calităţi:

• capacitate de suspendare – să producă vehicule structurate;


• viscozitate mare la o forţă de forfecare mică;
• să tolereze electroliţii şi să poată fi utilizat într-un domeniu larg de pH;
• viscozitatea să nu se modifice sub acţiunea temperaturii sau în timp;
• dispersia apoasă să prezinte un prag de curgere;
• să nu fie toxic.

Coloizii hidrofili macromoleculari (polimeri) - clasificare:

• polimeri naturali:
• organici: polizaharide şi polipeptide;
• anorganici: argile coloidale
• polimeri de semisinteză: derivaţii celulozici
• polimeri de sinteză: carbopolii, polividona, alcoolul polivinilic, aerosilul.
Agenţi de suspensie naturali
a. Agenţi de suspensie de natură organică
•În natură sunt frecvenţi polimeri solubili în apă; ei sunt exudate din plante, extracte
marine, extracte din seminţe, procese de fermentare.
•Aceşti polimeri pot fi anionici sau neionici.
•Cei mai utilizaţi sunt: guma arabică, tragacanta, pectinele, agar-ul, carragheenan-ul.
Guma arabică
Sarea de Mg şi K a acidului arabic
Polielectrolit anionic
Conţine enzime - F.R.X. Gumă arabică desenzimată;
Mucilag 30% (F.R.X.) – comportare pseudoplastica
Utilizată numai intern.
Tragacanta
Tragacantină (20-40%, solubilă)
Basorină (40-60%), insolubilă, care se îmbibă.
Polielectrolit anionic
Mucilag 2,5% (F.R.X.), pseudoplastic
Agent de suspendare intern şi extern
Hidratare la cald (40º C)
Incompatibil cu alcool peste 40%, borax.
Pectinele
•Pulberi de culoare alba sau diferite nuante de galben sau cenusiu, in functie de origine:
mere, pere, gutui, citrice, sfecla; sunt solubile in apa rece, dar mai usor la cald  solutii
coloidale opalescente.
•Au caracter de polielectrolit anionic, dar soluţia apoasă 1-2% are o viscozitate joasă şi pH
= 3-4, cu o comportare pseudoplastica la curgere.
•A fost utilizată ca agent de suspensie pentru: antibiotice, sulfamide, hidroxid de aluminiu.
Acidul alginic, agarul şi carageen-ul sunt de origine marină.
Acidul alginic
•Este un acid poliuronic (guluronic si manuronic), insolubil în apă; se extrage din algele
marine brune; ca agenţi de suspensie se utilizează derivaţii de semisinteză: alginaţi.
Agarul sau geloza
•Este un produs din clasa poliuronidelor, extras din alge roşii, polimer solubil în apă
fierbinte când formează o soluţie coloidală, care la rece gelifică, soluţia are pH acid.
•A fost utilizat pentru prepararea suspensiei de sulfat de bariu.
Carrageen-ul
•Este un polimer tot din clasa poliuronidelor, reprezintă talul unor alge roşii
•Au caracter anonic şi pot fi solubili în apă, formând dispersii pseudoplastice (λ-
carrageenan), tixotrope (iota-carrageenanul) sau plastice (k-carrageenan).
b. Agenţi de suspensie de natură anorganică
Argilele, polimerii din clasa montmorilonitelor şi dioxidul de siliciu.
Argilele sunt silicaţi hidrataţi de magneziu sau de aluminiu, care în apă se hidratează
uşor, absorbind un volum mare de apă, formând, în funcţie de concentraţie:
– dispersii coloidale pseudoplastice sau
– geluri cu caracter tixotrop.
Se folosesc: bentonita, veegumul, hectorita.
Agenţi de suspensie semisintetici
Sărurile acidului alginic, derivaţii de celuloză.
Alginatul de sodiu
•Se foloseşte ca agent de suspensie, sub formă de mucilag 1% sau ca pulbere; în
concentraţii mici 0,5-2% are rolul de coloid protector.
Metilceluloza (MC)
•Se utilizează sub formă de soluţie coliodală (mucilag) în concentraţie de 0,5-2%, în
proporţie de 25-50 g pentru 100 g suspensie, în produsele de uz intern şi extern.
•Nu se utilizează pentru suspensiile cu oxid de zinc, talc şi oxid de titan, deoarece
formează sedimente aderente.
•La fel se comportă: etilceluloza, hidroxietilceluloza, hidroxipropilmetilceluloza.
.
Carboximetilceluloza sodică (CMC Na)
•Ca agent de suspensie se utilizează în concentraţii de 1-3% (mucilag), 25-30 g pentru
100 g suspensie acţionând ca viscozifiant pentru suspensiile orale, parenterale şi de uz
extern: suspensii antiacide cu oxid de magneziu, de sulf, de salicilat bazic de bismut, oxid
de titan.
Celuloza microcristalină (MCC)
•Calităţile excelente de agent de suspensie; se utilizeaza în concentraţie de 1,2-1,5%.

Agenţi de suspensie sintetici


Alcoolul polivinilic
•Polimer sintetic, neionogen, insolubil în apă rece, solubil la cald.
•Ca agent stabilizant al suspensiei de uz intern şi extern se utilizeazsă în concentraţii de
5-10% pentru: terpinhidrat, sulf, cărbune, carbonat de calciu, sulfat de bariu, oxid de
zinc, azotat bazic de bismut.
Carbomerii
•Denumiri: rezine de carbopol, polimeri de carboxivinil, carboxipolimetilen sau acid
poliacrilic.
•Reprezintă o familie de polimeri sintetici ai acidului acrilic, cu masă moleculară mare.
• În comerţ sunt disponibile diferite sorturi, pentru suspensii se utilizează rezinele: 934, 940,
941, 980, 981, 2984, 5984.
• Ca agent de suspensie se utilizează în concentraţii mici 0,1-0,5%, ceea ce constituie un
mare avantaj faţă de alţi viscozifianţi.
• În soluţii diluate prezintă o curgere pseudoplastică, la concentraţii mai mari devine plastică;
peste 0,4% formează geluri foarte viscoase, transparente, tixotrope, cu prag de curgere.

Aerosilul
• Numit şi Cab-O-Sil, este un polimer sintetic macromolecular al dioxidului de siliciu.
• Se prezintă ca o pulbere albă, foarte fină şi foarte uşoară.
• Prin dispersare în apă, particulele se asociază cu apa prin legături de hidrogen şi suferă un
proces de agregare, formând o reţea tridimensională, care împiedică sedimentarea
particulelor.
• O concentraţie de 1,2% aerosil produce cu apa un gel moale, iar cantităţi de 1,5-4% sunt
suficiente pentru a stabiliza suspensia.
4. Agenţi floculanti

• Agenţii de floculare au capacitatea de a lega particulele individuale împreună, în agregate


laxe, numite flocoane.
• Aceste flocoane trebuie să fie voluminoase, poroase şi uneori pot ocupa întreg volumul
suspensiei.
• Agenţii floculanţi pot face parte din diferite grupe: electroliti, surfactanti, polimeri
hidrofili.

a) electroliţii
•Electroliţii cei mai folosiţi sunt saruri: acetaţi, fosfaţi şi citraţi, în concentraţia care va
produce gradul de floculare dorit.
•Uzual, concentraţii mici, sub 1%, de electroliţi: clorura de sodiu, clorura de potasiu,
saruri de calciu, citrati si fosfati de sodiu sau de potasiu - pentru a induce flocularea.
b) surfactanţi
•Acţionează prin mecanisme ce depind de proprietăţile lor fizice, chimice şi concentraţie:
– surfactanţii ionici acţionează prin fenomene de adsorbţie pe straturile electrice duble,
producând neutralizarea sau inversarea semnului sarcinii electrice a particulelor, scăzând
astfel potenţialul zeta, conducând la apariţia de flocoane.
– surfactanţii neionici, datorită configuraţiei lor liniare formeaza un strat de solvatare in
jurul particulelor  o structură afânată, floculată.
• Mai utilizaţi sunt: polisorbaţii, sărurile de amoniu cuaternar, laurilsulfatul de sodiu,
docusatul de sodiu.
c) polimeri hidrofili
• Polimerii hidrofili se utilizează ca: agenţi de umectare, agenţi de suspensie (viscozifianţi),
cu rol de coloid protector, pentru a preveni cimentarea dar şi ca agenţi de floculare.
• Flocularea apare la o concentraţie critică de polimer şi este dată de formarea de punţi între
particule – o parte a moleculei de polimer se adsoarbe pe suprafata particulei de SM
insolubila, iar alta pare a polimerului se leaga de moleculele mediului de disperie 
flocoane.
• Pentru a controla gradul de floculare se pot utiliza polimeri hidrofili: derivaţii de
metilceluloză, alginaţii, tragacanta, carbomerii, silicaţii, amidonul, bentonita.

 Starea floculata a suspensiilor reprezinta o stare mai stabila din punct de vedere
termodinamic decat cea defloculata.
5. Agenţi antigelificanţi şi contra cimentării sedimentului
• Aceste substanţe auxiliare se mai numesc şi agenţi redispersanţi; au capacitatea de a preveni creşterea
viscozităţii şi gelificarea suspensiei, mai ales în cazul formulărilor cu substante antiacide.
• Se utilizează: EDTA, fosfat de potasiu, acid citric, citrat de sodiu şi aerosil.
• Acidul citric, citratul de potasiu acţionează ca agenti redispersanit, deoarece împiedică interacţiunea
intre substante active cu actiune antiacida: hidroxid de aluminiu şi hidroxid de magneziu.
• Aerosilul este un agent „anticaking”, reduce gradul de sedimentare a suspensiei.
6. Agenţi antispumanţi
• Formarea spumei este în general un fenomen nedorit în cazul formelor lichide.
• Această spumă se produce în principal, în sistemul dispers, datorită prezenţei surfactanţilor, cât şi a
unor substanţe medicamentoase şi auxiliare.
• Se utilizează agenţi antispumanţi numiti polisiloxani (siliconi): simeticona, dimeticona.
• Sunt polimeri inalti in care atomii de siliciu sunt legati intre ei prin punti de oxigen, iar radicalii
organici (metil, etil, fenil) sunt legati direct de siliciu.
• Prezinta o buna stabilitate a viscozitatii, au aspect de lichide incolore, fara gust si miros.
7. Agenţi de control al pH-ului

• Se utilizeaza pentru a realiza o stabilitate optima a suspensiei.


• Selecţia sistemelor tampon va ţine seama de următoarele criterii:

• să aibă o capacitate tampon adecvată în domeniul pH dorit;


• să fie compatibil cu agentul floculant;
• să nu aibă acţiune farmacologică proprie;
• să nu fie toxic, să nu aibă efect negativ asupra stabilităţii şi eficacităţii produsului;
• să permită includerea unui aromatizant, colorant, agent de parfumare în produs.
Se utilizează frecvent
•substanţe alcalinizante ca: bicarbonat de sodiu, borax, trietanolamină, fosfaţi, benzoat de
sodiu, dietanolamină
•substante acidifiante: acizi: boric, fosforic, tartric, citric, acetic, lactic, succinic, malic,
gluconic.
8. Agenţi de modificare a densităţii
• Se adaugă pentru a micşora diferenţa de densitate dintre cele două faze ale suspensiei.
• Modificări mici pot fi aduse fazei apoase prin adăugarea de: glicerol, propilenglicol sau
zahăr (pentru suspensiile orale).
9. Antioxidanţi
• Mult produse polidisperse se degradează în timpul depozitării din cauză că agentul
terapeutic sau substanţele auxiliare suferă o degradare oxidativă.
• Antioxidanţii trebuie să îndeplinească următoarele condiţii:
• să fie netoxici, să nu producă alergie;
• să fie eficace în concentraţii mici;
• să nu prezinte miros, gust neplăcut;
• să fie stabili la un domeniu larg de pH;
• să fie compatibili cu substanţele auxiliare asociate.

Antioxidanţi pentru suspensii

Antioxidanţi solubili în apă Antioxidanţi liposolubili

Bisulfit de sodiu Butilhidroxianisol (BHA)


Benzoat de sodiu Butilhidroxitoluen (BHT)
Metabisulfit de sodiu Galat de propil
Tiosulfat de sodiu Tocoferol
Tioglicerol Hidrochinona
Tiouree
Clorihidrat de cisteină
Acid ascorbic
10. Agenţi conservanţi antimicrobieni
• În suspensii trebuie să fie incluşi agenţi conservanţi pentru a micşora contaminarea microbiană.
• Frecvent se utilizează derivaţii acidului p-hidroxibenzoic în concentraţii mici; ei necesită pentru
dizolvare solvenţi ca: alcool, glicerol sau propilenglicol, în concentraţie mai mică sau egală cu 10%;
aceşti solvenţi pot fi utilizaţi şi pentru alte componente insolubile în apă, de exemplu, uleiurile
volatile, folosite ca aromatizanţi.

11. Edulcoranţi, armatizanţi, coloranţi


• Aceste substanţe auxiliare sunt adăugate în suspensiile cu administrare orală, pentru a conferi un
aspect, gust şi miros plăcut.
• Ca edulcoranţi se folosesc: zahăr, sorbitol 20-25%, zaharină 0,05-1 g%, ciclamat de sodiu, vanilină,
cacao, siropuri de fructe, esenţe de fructe (pentru suspensiile din medicaţia pediatrică), uleiuri
volatile: mentă, anason (pentru suspensiile antiacide) etc.
• Ca aromatizanţi pentru uz intern se indică: esenţa de vişine, portocale, ananas, zmeură, mentă; pentru
suspensii dermice: salicilat de metil.
• Coloranţii sunt utilizaţi în general pentru suspensiile pediatrice, de uz intern şi pentru produsele
cosmetice.

• galben de tartrazină (E 102)


• orange S (E 110)
• indigotina (E 132)
12. Agenţii de parfumare se utilizează în produsele cosmetice;
•mai frecvent sunt folosite
• parfumurile naturale: de trandafir, mentă, lavandă, iasomie, care sunt de fapt
uleiuri volatile;
• dar şi sintetice – esteri organici ca: esenţa de mere (esterii acidului
izovalerianic); de ananas (butirat de etil); de iasomie (acetatul şi propionatul
de benzil) etc. sau combinaţii de esteri.

13. Agenţi osmotici

• Aceste substanţe auxiliare se utilizează limitat, numai pentru formularea suspensiilor


injectabile şi oftalmice.
• Exemple: neelectroliti organici (manitol, sorbitol), saruri anorganice (clorura de sodiu)
14. Promotori de absorbtie

• Aceste substanţe auxiliare sunt numite şi agenţi de permeabilizare; se utilizează în suspensiile


oftalmice şi dermice.
• Ele au rolul de a reduce rezistenţa la difuziune prin ţesutul ocular sau stratul cornos al pielii.
• Ca promotori de absorbţie oculară se folosesc: surfactanţii, EDTA, azonele, taurocolatul şi
taurodezoxicolatul de sodiu etc.
• Pentru produsele dermatologice se indică: DMSO (dimetilsulfoxidul), DMF (dimetilformamida),
DMA (dimetilacetamida), azone, etanolul, NMP (1-metil-2-pirolidona), uleiurile volatile care
sunt în studiu, în ultimii ani.

Materiale, recipiente şi ambalare

• Pentru dozarea suspensiilor fluide şi solide (reconstituibile) se utilizează recipiente şi


ambalaje fabricate din diferite materiale): sticlă, plastomeri, aluminiu, staniol, oţel
inoxidabil, hârtie şi carton, simple sau tratate, complecşi de hârtie cu plastomeri sau
aluminiu etc.
TEHNOLOGIA DE FABRICARE A SUSPENSIILOR

• Prepararea suspensiilor implică în primul rând selectarea ingredientelor, în funcţie de care


se va alege metoda şi echipamentul de fabricare adecvat, care să conducă la tipul de
dispersie cerut: sistem dispers floculat sau defloculat.
• Suspensiile, ca şi alte forme farmaceutice lichide se prepară în condiţii şi cu aparatură
asemănătoare deosebindu-se două direcţii principale:
– prepararea în farmacie şi
– fabricarea în industrie, respectând regulile generale indicate de FR X în monografia
SUSPENSIONES, pentru formele orale şi topice şi în plus condiţiile de la: Preparate
parenterale, nazale, oftalmice, otice.
• În funcţie de calea de administrare, particulele de substanţă medicamentoasă insolubilă a
unei suspensii trebuie aduse la un anumit grad de diviziune; aceasta se poate realiza prin
două metode:
 divizarea substanţei medicamentoase pe cale fizică, prin diferite procedee de
pulverizare, numită şi metoda de dispersare;
 divizarea substanţei medicamentoase, pe cale chimică, prin diferite procedee de
precipitare sau condensare, numită şi metoda de precipitare.
In farmacie se pot prepara următoarele tipuri de
suspensii:
• suspensii magistrale;
• suspensii lichide ex tempore din suspensii solide industriale (suspensii
reconstituibile).

Prepararea suspensiilor în farmacie

Spaţii de lucru şi aparatura


• Se utilizează sticlăria de laborator, aparate, instrumente de cântărit şi măsurat volume de
lichid, mojare cu pistil, aparate electrice de pulverizare, agitatoare.
• Toate ustensilele şi aparatura vor fi menţinute într-o stare de curăţenie perfectă şi
funcţionare corectă.
Recipiente de condiţionare
• flacoane de sticlă incolore sau colorate în brun, de diferite capacităţi;
• recipiente din plastomeri transparente sau opace;
• dopuri (capace şi subcapace) din plastomeri sau dopuri din metal inox, care se închid
prin înşurubare;
• cutii din plastomer opac (pentru suspensii foarte concentrate, ca pasta cu apă).
Fazele preparării suspensiilor lichide
1. Metoda de dispersare
Prepararea pe scară mică a suspensiilor este efectuată de farmacist, cu un minimum de
echipament de lucru şi cuprinde următoarele tehnici de bază:
• verificarea reţetei;
• alegerea metodei de preparare, a ustensilelor, a recipientelor de lucru şi de
condiţionare primară şi eventual selectarea unor substanţe auxiliare care nu sunt
prescrise în reţetă şi pe care farmacistul trebuie să le adauge pentru a realiza o
suspensie adecvată, stabilă;
• cântărirea şi măsurarea lichidelor; stabilirea ordinii de amestecare a
componentelor;
• reducerea mărimii particulelor substanţei sau substanţelor insolubile care se vor
suspenda;
• amestecarea cu alte substanţe auxiliare:
 eventual adăugarea de umectanţi;
 adăugarea de agenţi de suspensie (dacă este necesar);
 stabilizarea sistemului dispers;
 adăugarea vehiculului;
 adăugarea de adjuvanţi şi aditivi: edulcoranţi, conservanţi, aromatizanţi,
coloranţi, care se dizolvă în vehicul;
• transferul suspensiei în recipientul de condiţionare primară;
• completarea cu vehicul la masa prevăzută (m/m);
• aplicarea dopului (capac şi subcapac), a etichetei;
• controlul organoleptic;
• păstrare, eliberare la pacient.

Reducerea mărimii particulelor (pulverizarea)


•În farmacie, dispersia iniţială a cantităţilor mici de substanţe solide se efectuează prin
triturare în mojar.
•Pulverizarea substanţelor solide se efectuează prin operaţia de triturare-frecare, de la
dreapta la stânga, circular, cu apăsare puternică, pe pereţii mojarului, pulberea aderentă se
detaşează cu o cartelă din celuloid şi se readuce în centrul mojarului.
•Gradul de pulverizare indicat se obţine prin pulverizarea substanţei medicamentoase în
stare uscată sau umedă; substanţele hidrofile ca: oxid de zinc, caolin, sulfat de bariu formează
suspensii stabile în mediu apos şi solvenţi polari; substanţele hidrofobe: sulf, cărbune,
sulfamide, fenobarbital, terpinhidrat sunt greu dispersabile în apă şi necesită agenţi umectanţi.
• În general, substanţa se pulverizează în cantităţi mici, timp de 5-10 minute, nu
toată odată, ci pe porţiuni.
• Dacă substanţa de pulverizat depăşeşte 5g, după triturarea în mojar se indică,
pentru omogenizarea particulelor, cernerea prin sitele VIII sau IX.
• Substanţele elastice sau volatile: acid boric, acid salicilic, camfor, mentol, se
pulverizează prin intermediul unui lichid volatil: alcool sau eter în porporţie de
10%.
• Pentru substanţele solide insolubile hidrofobe care au tendinţa de flotare, datorită
aerului adsorbt la suprafaţa particulelor în urma pulverizării, cum este cazul la:
barbiturice, sulfamide, sulf, anestezină, hormoni steroizi, antibiotice insolubile,
salol, salicilat bazic de bismut, cărbune, fenacetină, pentru o dispersare uniformă
se indică adăugarea unui agent umectant 0,5-1 g% pentru 1 g substanţă
insolubilă, ca: alcool, glicerol, surfactanţi care scad tensiunea interfacială
solid/lichid.
Se pot alege două metode de preparare:

 Prima metodă constă în suspendarea particulelor defloculate (pulverizate şi


umectate) într-un vehicul structurat - particule individuale, care sedimentează
lent.
 Se obţine un sistem dispers defloculat în vehicul nenewtonian structurat.
• Această metoda se utilizează pentru suspensiile orale, topice, oftalmice (în
farmacie şi industrie) şi injectabile (în industrie).
• Se procedează astfel: substanţa medicamentoasă se pulverizează, se adaugă
agentul umectant, apoi agentul de dispersie (mucilag) şi în final vehiculul, în
porţiuni mici, omogenizând continuu.
• Suspensia se transferă în recipientul de condiţionare primară şi se completează
cu vehicul la masa prevăzută (m/m).
 A doua metodă, peste substanţa pulverizată umectată şi suspendată într-o porţiune
de vehicul (se obţin particule defloculate) se adaugă un agent floculant pentru a
produce o suspensie floculată ca produs final.
 Se obţine un sistem dispers floculat în vehicul newtonian.

• Amestecul se transferă în recipientul de condiţionare primară şi se completează la


masa prescrisă cu vehicul (m/m).
• Alte componente solubile asociate pot fi dizolvate într-o porţiune de vehicul care
este adăugat în final.
• Natura şi cantitatea agenţilor: umectant şi de suspensie (viscozifiant) folosiţi se vor
menţiona pe reţetă.
• Recipientul de condiţionare primară este ales cu o capacitate mai mare decât
volumul de suspensie, pentru a permite agitarea şi redispersarea fazei solide
sedimentate.
• Se aplică dopul şi eticheta cu menţiunea: A se agita înainte de întrebuinţare!
• În farmacie, suspensiile magistrale se păstrează în recipiente bine închise, ferite de
lumină, la loc răcoros (la o temperatură de 8-15 °C); cele cu antibiotice la +4°C (în
frigider).
2. Metode de precipitare

• Constau în suspendarea substantei active prin precipitarea solidului insolubil în particule fine
într-un mediu lichid.
IN FARMACIE:
1. Precipitarea substanţei medicamentoase din solvenţi organici
• Substanţele medicamentoase insolubile în apă se dizolvă iniţial în solvenţi organci miscibili cu
apa ca: alcool, glicerol, propilenglicol, polietilenglicoli lichizi, după care se adaugă vehiculul
apos ce conţine şi agentul de suspensie.
• În practică se asociază frecvent soluţii alcoolice sau hidroalcoolice cu soluţii apoase.
• Prin diluarea alcoolului se produce separarea din soluţie a substanţei insolubile în apă, de
exemplu, camfor, mentol etc.
IN INDUSTRIE:
2. Precipitarea substanţei medicamentoase prin reacţie de schimb dublu
• În industrie, această metodă se utilizează pentru obţinerea gelului de hidroxid de aluminiu, prin
reacţia dintre carbonatul de sodiu şi alaun de amoniu (sulfat dublu de aluminiu si amoniu).

3. Precipitarea substanţei medicamentoase prin modificarea pH-ului mediului de


dispersie
• Metoda se aplică pentru substanţe a căror solubilitate este dependentă de pH.
• Se utilizează în industrie pentru fabricarea unor suspensii injectabile defloculate de: estradiol,
ACTH, insulină retard.
Suspensii lichide ex tempore preparate din suspensii solide industriale
(produse reconstituibile)

 Industria de medicamente fabrică şi suspensii solide sub formă de: pulberi, granule,
comprimate, asocieri de pulberi cu granule, în special pentru substanţele
medicamentoase insolubile şi instabile în mediu apos ca: antibiotice şi sulfamide,
condiţionate în recipiente cu volum mai mare, care necesită adăugarea apei sau a
unui vehicul adecvat, până la semnul indicat pe flacon, pentru reconstituirea
suspensiei.
 Această operaţie poate fi efectuată în farmacie înainte de a elibera suspensia
pacientului sau chiar de către pacient, la domiciliu.
Tehnologia de fabricare şi condiţionare a suspensiilor în industrie
Producţia industrială şi marketingul suspensiilor cuprind următoarele
etape:

• achiziţionarea materiilor prime, a articolelor de condiţionare şi depozitarea lor;


• fabricare şi condiţionare;
• controlul calităţii produsului finit;
• expediţia produselor din fabrică;
• depozitare;
• distribuţie;
• controlurile corespunzătoare.

 Fabricarea suspensiilor ca forme lichide se pretează la un proces tehnologic automat şi


computerizat.
 Se respectă regulile generale din FRX, din ghidul naţional: Bună practică de fabricaţie,
G.M.P., fişa de fabricaţie inclusă în dosarul fiecărui produs industrial.
 Suspensiile se fabrică în cantităţi mari, divizate în loturi (şarje) de fabricaţie.
Fazele prepararii suspensiilor in
industrie:
• livrarea materiilor prime;
• cântărirea sau măsurarea materiilor prime;
• pulverizarea substanţelor;
• umectarea particulelor pulverizate;
• prepararea anterioară a vehiculului structurat şi adăugarea lui peste faza solidă insolubilă
de substanţă pulverizată şi amestecarea;
• adăugarea altor adjuvanţi în formulare şi omogenizarea amestecului;
• dezaerarea şi completarea cu vehicul la masa finală (m/m, m/v);
• omogenizarea finală a suspensiei;
• stocarea intermediară; control de calitate;
• transferul şi repartizarea în recipiente; închidere;
• ambalarea recipientelor;

Pulverizarea substanţelor medicamentoase


În general suspensiile farmaceutice au diametrul particulelor cuprins între 1 şi 50 μm.
I. Metodele de pulverizare includ diferite procedee de producere a particulelor mici,
uniforme:
 micropulverizarea în stare solidă;
 micropulverizarea în stare lichidă;
 uscarea prin atomizare (spray);
 micropulverizarea cu energie fluidă (micronizare).

Micropulverizarea în stare solidă se efectuează


prin:
• impact sau lovire;
• frecare;
• combinarea metodelor de impact şi frecare.

 Aceste metode fac apel la: mori cu ciocane, cu bile, mori cu valţuri etc., ce funcţionează
cu viteză mare de lovire sau frecare a materialului realizând o pulverizare fină; unele
dispozitive sunt prevăzute cu site, care produc separarea particulelor pe dimensiuni.
Umectarea particulelor de substanţă pulverizată
Acest proces este necesar în cazul substanţelor insolubile hidrofobe, pentru a învinge forţele
de atracţie dintre particulele pulberii, datorate energiei superficiale libere mari, rezultate în
uma pulverizării avansate (micropulverizării)
O altă metodă prevede ca substanţa medicamentoasă să fie dispersată prin adăugare de apă,
sub agitare uşoară sau cu amestec de apă-glicerol care conţine şi agentul umectant.

Prepararea vehiculului structurat şi adăugarea lui peste substanţa pulverizată


Pentru prepararea suspensiilor se utilizează ca vehicul apa, glicerina, alcoolul, singure sau în
amestec; uleiurile vegetale etc.
În cazul majorităţii suspensiilor se folosesc vehicule structurate, pentru a obţine suspensii
floculate.
Vehiculele structurate sunt soluţii coloidale apoase de agenţi viscozifianţi: hidrocoloizi,
gume, argile, singure sau în amestec.

Adăugarea altor adjuvanţi de formulare şi omogenizarea amestecului


În continuare, în amestec se pot adăuga celelalte componente asociate: antioxidanţi,
chelatanţi, conservanţi, coloranţi, parfumuri, fie direct în vehicul, fie printr-o dizolvare
prealabilă, într-un cosolvent adecvat.
Dezaerarea şi completarea la volumul final
Datorită agitării, suspensia include o cantitate mare de aer, care va avea o influenţă
negativă asupra produsului final: va afecta culoarea, densitatea, volumul final, proprietăţile
reologice, dozarea substanţei active, cât şi stabilitatea fizico-chimică, în timpul depozitării.
Pentru eliminarea aerului închis, în suspensie, în această etapă este necesar să se aplice
vidul.
Se completează cu vehicul la masa prevăzută (m/m, m/v).

Omogenizarea finală a suspensiei


De cele mai multe ori, suspensia completă este trecută prin moara coloidală – sau prin
omogenizator pentru a sfărâma agregatele de particule şi a asigura o amestecare adecvată
produsului final.

Stocarea intermediară; controlul de calitate


Transferul şi repartizarea suspensiei în recipiente; închiderea
Suspensia este introdusă, cu ajutorul pompelor pneumatice (aspiratoare) în pâlnia de
dozare a maşinii.
II. Metode de precipitare
În aceste metode, divizarea substanţei medicamentoase se efectuează prin precipitarea
solidului în particule fine într-un mediu lichid.

Precipitarea din solvenţi organici

Această metodă este frecvent utilizată în industria de medicamente pentru a obţine substanţe insolubile,
care vor fi formulate ca suspensii injectabile şi oftalmice.
Astfel substanţele insolubile în apă pot fi precipitate prin dizolvarea lor într-un solvent organic miscibil
cu apa şi adăugarea fazei organice în mediu apos, sub agitare.
Ex. de solvenţi organici utilizaţi: alcool, metanol, propilenglicol, polietilenglicol.
De exemplu, palmitatul de cloramfenicol este cristalizat dintr-o soluţie de propilenglicol, într-o soluţie
apoasă, care conţine şi restul componentelor formulate în suspensia de uz oral sau injectabil.
Precipitarea prin modificarea pH-ului mediului de dispersie
Este una din cele mai rapide metode, care se aplică pentru prepararea industrială a suspensiilor
injectabile cu substanţe medicamentoase a căror solubilitate depinde de valoarea pH-ului.
De exemplu, suspensia de estradiol pate fi preparată prin schimbarea pH-ului soluţiei sale apoase;
estradiolul este foarte solubil în soluţii alcaline ca hidroxidul de sodiu sau de potasiu.
Suspensia injectabilă de insulină, de asemenea, poate fi preparată prin modificarea pH-ului.
Suspensia de ACTH.

Cea de a treia metodă de precipitare prin obtinerea substantei greu


solubile in urma unei reactii chimice intr-un vehicul care contine agenti de stabilizare - se
utilizează doar în industria chimică, pentru fabricarea de substanţe medicamentoase.
CONDIŢII DE CALITATE ŞI CONTROLUL SUSPENSIILOR
Aspect
Suspensiile - preparate fluide, opace, omogene după agitare
 In cazul suspensiilor uleioase - se admite încălzirea la 37°C înainte de agitare
 Culoare, gust, miros, caracteristice componentelor

Stabilitate - agitare 1-2 min; suspensiile trebuie să se disperseze şi să-şi menţină omogenitatea pe
toată durata administrării (F.R.X.)
 Suspensiile injectabile după agitare 1-2 minute - omogene şi fără reziduri fixate pe fundul sau gâtul
fiolei (flaconului)
Mărimea particulelor
 la microscop (F.R.X., 10 mg SM suspendată) - 90% din particule max. 50µm; 10 % 180 µm;
 Suspensii oftalmice - 90% din particule max. 25 µm; 10 % 25 µm;

Masa totală pe recipient (F.R.X.)


Conţinut declarat în substanţă activă (F.R.X.)
Controlul sterilităţii - pt. suspensii aplicate pe plăgi, arsuri, pielea sugarilor; injectabile;
oftalmice (F.R.X.)
Proba de pasaj- suspensii injectabile (F.R.X.)
Teste de stabilitate a suspensiilor
Stabilitatea fizică a unei suspensii este confirmată prin trei parametri:
• volumul de sedimentare;
• gradul de floculare;
• facilitatea de redispersare;
Analiza reologică
Se utilizează reoviscozimetre – se determina comportarea la curgere si deformare sub
actiunea unei tensiuni de forfecare.

Conservare – FRX – recipiente bine inchise; “Agitati!”

Observatii – FRX – In cazul substantelor puternic active sau toxice, masa prelucrata
sub forma de suspensie nu trebuie sa depaseasca doza maxima pentru 24 ore.
SUSPENSII USCATE - RECONSTITUIBILE

 Preparate medicamentoase solide care la administrare se transfomă în formă lichidă,


reconstituind suspensia;
 Se prepară în cazul substantelor medicamentoase cu instabilitate fizică pronunţată;
 Suspensia lichida se reconstituie prin dispersarea amestecului de pulberi (granulat) în apă sau alt
vehicul apos aromatizat;
 Suspensia reconstituită are valabilitate limitată (24 ore- 3 zile; max. 8 zile), la temperatură
scăzută.
 Preferate în medicaţia pediatrică (permit administarea de antibiotice, sulfamide, instabile în
forme farmaceutice lichide pe perioade mari de timp);
 Avantajul reducerii greutăţii produsului final (scăderea costurilor);
 Sensibilitate mai redusă a produsului solid la temperatură;
Condiţii:
 Proprietăţile fizico-chimice ale S.M. trebuie menţinute, la reconstituire, pe perioada de
administrare;
 Pulberea sau amestecul solid - omogen, fără aglomerări, (evitarea erorilor de dozare)
 Dispersare rapidă în apă a amestecului uscat (distribuire omogenă a particulelor în toată masa
suspensiei), viscozitate corespunzătoare;
 Curgere corespunzătoare pentru o dozare corectă;
SUSPENSII USCATE- COMPONENTE

 Componentele - în număr mai mic decât la suspensiile convenţionale;


 Criterii principale: compatibilitatea între substanţe şi posibilitatea de reconstituire rapidă a
suspensiei;
 Substanţe medicamentoase: antibiotice (peniciline, cefalosporine, tetracicline, etc.)
 Utilizarea unor ingrediente care îndeplinesc mai multe funcţii în formulare
 ex. zaharoza: diluant, edulcorant, agent de viscozitate
 Forma insolubilă a S.M. este utilă şi în mascarea gustului neplăcut dat de forma solubilă (ex.
fenoximetilpenicilina).
 Alegerea mărimii particulelor substanţelor active:
o Granulometrie optimă pt. realizarea acţiunii terapeutice;
o Viteza de dizolvare la suprafeţele de separaţie dintre faze;
o Omogenitatea raportului fazelor solide şi lichide;
o Proprietăţile de reconstituire;
o Stabilitatea amestecului, posibilitatea de separare în faza solidă;
o Proprietăţile de coeziune şi de curgere.
Agenţi de suspendare pt. suspensii uscate:
- majoritatea necesită timp pentru hidratare (procesul de hidratate este influentat
si de temperatura)
- trebuie sa se disperseze rapid

Exemple:
 Celuloză microcristalină + CMC-Na;
 Metilceluloza, silicat de aluminiu şi magneziu - suspensia de cafalexin;
 Guma arabica, guma tragacanta - pentu particule cu densitate mare;
Agenţi de umectare – necesari pentru umectarea fazei solide si reconstituirea suspensiei în apă;
 Tensioactivi: tween 80, laurilsulfat de sodiu;
 Eficienţă mai mare prin prelucrarea pulberii în granulate (granulare umedă);
Edulcoranţi
 Zaharoza - edulcorant, diluant, absorbant pentru uleiuri volatile;
 Manitol, sorbitol, dextroze;
 Îndulcitori sintetici (diabetici)
Aromatizanţi, coloranţi
Coloranţii se asociază în concordanţă cu aromatizantul folosit.
Sisteme tampon
 Agenţii de suspendare au viscozitate ridicată la pH optim
Conservanţi
 solubili: benzoat de sodiu, propionat de sodiu
Substante auxiliare specifice formelor farmaceutice solide din care se reconstituie suspensia
lichida: diluanti, aglutinanti (lianti), lubrifianti, dezagreganti.
PREPARAREA SUSPENSIILOR USCATE

Granulate pt. suspensii:


Pulberi suspendabile Fragmente sferice, cilindrice,
stabilitate chimică mare vermiculare, uniforme, care se dispesează
umiditate foarte scăzută în vehicul;
echipament, energie minime Se obţin prin granulare umedă
Dezavantaj: omogenitatea scăzută la Caracteristici de curgere îmbunătăţite
reconstituire Capacitate de separare limitată
(particulele mari faţă de cele mici)
Redispersare omogenă în solvent

Granulate + Pulberi
pentru substante medicamentoase Comprimate pentru suspensii
termolabile (granularea Tehnologia specifică comprimatelor
componentelor termostabile, urmată
de amestecarea cu ingredientele
termolabile sub formă de pulbere)
Condiţionarea suspensiilor reconstituibile
 Plicuri termosudabile (unidoză)
 Flacoane de sticlă sau material plastic (multidoză)- timp de utilizare 24 ore- 8 zile
Controlul calităţii
 Capacitatea de curgere a pulberii (unghi de repaus)
 În formularea suspensiilor - densitatea şi fluiditatea pulberii de substanţă solidă.
•O pulbere care are un unghi de repaus mic va curge uşor, realizându-se o dispersie
omogenă în vehiculul lichid.
•Pulberile care au o densitate mică şi prezintă sarcini electrice (statice) au un unghi de
repaus mare  caracteristici insuficiente de curgere.

Unghi de repaus Tipul de curgere


(grade)

< 20 excelenta

20-30 buna

30-34 curgere slabã

> 40 foarte slaba


Controlul calităţii

 Capacitatea de curgere a pulberii (unghi de repaus)

 Conţinut în substanţă activă (pentru suspensiile reconstituite - cel puţin 90 %


substanta medicamentoase după 14 zile la frigider)

 Raport de sedimentare a suspensiei reconstituite (la 2-3º C şi 37-45 º C)

 Influenţa temperaturii asupra granulometriei, degradării substanţelor, creşterea


solubilităţii substantei medicamentoase

 Fotosensibilitatea fomei uscate şi a celei lichide

50
BIOFARMACIE. BIODISPONIBILITATE

 Suspensiile pot fi administrate pe diferite căi: orală, piele, mucoase (oftalmică,


nazală, rectală), parenterală.
 Fiind sisteme eterogene lichide, suspensiile pot fi considerate ca forme
farmaceutice cu disponibilitate rapidă a substanţei medicamentoase în vederea
absorbţiei.
 Factorii care pot influenţa absorbţia sunt dependenţi de:
 substanţa activă (solubilitate, mărimea particulelor, concentraţie, polimorfism,
densitate, proprietăţile de suprafaţă),
 condiţiile de formulare a unei suspensii floculată şi defloculată (caracteristici
ale fazei externe, prezenţa substanţelor auxiliare ca: agenţi de floculare,
vâscozifianţi, tensioactivi, conservanţi),
 comportarea în organism.

 Dintre formele lichide, suspensiile prezintă cea mai mică disponibilitate

DISPERSII MICELARE APOASE > EMULSII L/H > SOLUŢII ULEIOASE >EMULSII H/L >
> SUSPENSII APOASE > SUSPENSII ULEIOASE.