CE SE ASCUNDE IN SPATELE

NEFROZEI LIPOIDE LA COPIL?

Adrian-Vasile Craciun1,2, Daniela Chiru1,2, Delia Nicoara1,2,

Teofana Bizerea1,2, Otilia Marginean1,2

uUniversitatea de Medicina si Farmacie "Victor Babes" Timisoara, Clinica I Pediatrie

uSpitalul Clinic de Urgenta pentru Copii "Louis Turcanu" Timisoara
 Definitie

 Nefroza lipoida sau sindromul nefrotic idiopatic (SNI) este

un sindrom de etiologie neprecizata, caracterizat printr-o
crestere a permeabilitatii glomerulare urmata de:
 proteinurie masiva

 hipoproteinemie

 hipogamaglobulinemie

 dislipidemie. 

 Expresia clinica a acestor modificari biologice o reprezinta

instalarea edemelor masive si a oliguriei.
Legatura dintre SNI si terenul atopic

 Patogenia SNI nu este in prezent cunoscuta

 se banuieste a fi un process mediat imun, cu
implicarea unor factori circulanti dependenti de
limfocitele T

 Numerosi autori au sesizat legatura dintre SNI si

diatezele atopice (astm bronsic, rinite sau conjunctivite
alergice, dermatita atopica, febra fanului, etc.) ceea ce a
condus la emiterea unor ipoteze privind:
 implicarea alergiei de tip IgE in patogenia SNI

 existenta unor posibile cauze comune care determina

ambele afectiuni
 Legatura dintre SNI si terenul atopic

 Principalele argumente care asociaza SNI cu diateza atopica

pot fi sintetizate astfel:
1. Incidența afectiunilor atopice la pacientii cu SNI este
mai mare decat la loturile de control
 inca din 1951, Fanconi a evidentat ca 43% dintre pacientii
cu SNI asociaza afectiuni atopice, cu sau fără prezenta unor
nivele serice de IgE crescute
n Nivelele serice de IgE sunt mai crescute la pacienții cu
SNI decat la cei cu alte afectiuni glomerulare (chiar in
absenta unor semen clinice de atopie)
n Se descriu recăderi ale SNI dupa expunerea la alergene
(polen, mucegai, intepaturi de albine, vaccinuri)
n S-a observant o crestere a nivelelor serice de IgE în
puseele de recadere ale SNI si scaderea acestora in
perioadele de remisiune.
Alergenii alimentari si sindromul nefrotic
 Rolul potential al alergenilor alimentari in declansarea SNI si a
recaderilor acestuia este frecvent discutat in literatura.
 Cei mai frecventi alergeni alimentari care par avea o legatura cu
SNI sunt:
 proteinele laptelui de vaca
 glutenul
 ovalbumina
 pestele
 carnea de pui sau de porc
 Rezultatele sunt dificil de interpretat deoarece includ:
 pacienti cu SN steroid-rezistent
 pacienti cu SN cu recaderi multiple
 pacienti cu varsta sub 1an la care diagnosticul de SNI este
discutabil
 pacienti la care biopsiile renale au evidentiat alte forme de
sindrom nefrotic.
Alergenii alimentari si sindromul nefrotic

 Diete de excludere utilizate la pacientii cu SNI si alergii

alimentare:
 diete elementale

 diete oligoantigenice

 diete cu excluderea unor alergeni alimentari (in special

produse din lapte de vaca, gluten)

 Rezultatele publicate sunt de multe ori contradictorii:

 Reducerea proteinuriei dupa instituirea unei diete
restrictive a fost raportata la majoritatea cazurilor
 Efectele pe termen lung si eficienta in prevenirea
recaderilor - mult mai putin consistente.

 Totusi unii pacienti nu au mai prezentat recaderi ale SNI

dupa eliminarea alergenelor alimentare din dieta.
 Aspecte imunologice comune in atopie si SNI
Abdel-Hafez M, Shimada M, Lee PY, Johnson
RJ, Garin EH. Idiopathic nephrotic syndrome
and atopy: is there a common link? Am J
Kidney Dis Off J Natl Kidney Found. 2009;
54: 945-53.
1. Reactia de tip IgE este declansata de:
 eliberarea de IL-4 si IL-13 de catre
limfocitele TH2
 exprimarea de catre limfocitele B de
antigene de suprafata (CD40) care se
fixeaza pe ligandul celulelor T activate
(CD28)
2. IL=4 si IL-13 se fixeaza de LB si induc
trecerea de la sinteza de IgM la cea de
IgE.
3. Podocitele exprima un receptor (CD80)
pentru IL-13 – asociat cu alterarea MBG si
proteinurie
4. Nivelul seric si urinar de IL-13 este
crescut in puseele de acutizare din SNI si
se normalizeaza in remisiune.
5. Un rol important il au celulele Treg si
deficitul de IL-10 (citokina anti-
inflamatoare)
 Rolul intestinului si a microbiotei intestinale in
modularea raspunsului imun local si sistemic

 Intestinul uman:
 Are o suprafata de aproape 300 m 2 la adult

 Gazduieste peste 100 trilioane de germeni incluzand bacterii,

virusuri, fungi, bacteriofagi si archaea

 De 10 x mai multe ca numarul propriu de celule
 De 100 x gemomul propriu

 Microbiota intestinala:
 Colonizarea intestinului are loc la nastere
 La 2-4 ani devine asemanatoare cu a adultului
 Specifica fiecarui individ

 Constanta remarcabila in timp

 Rezilienta - tendinta de revenire spontana la echilibrul initial

dupa o perioada de dezechilibru

 Rolul intestinului si a microbiotei intestinale in
modularea raspunsului imun local si sistemic

 Intre organismul uman si flora microbiana =

relatie mutual benefica
 Mediul enteric furnizeaza hrana microbiotei
intestinale
 Microbiota contribuie la sanatatea si echilibrul
functional al organismului prin:
 degradarea unor componente alimentare (ex.
carbohidrati complecsi, substante xenobiotice,
resturi alimentare nedigerate etc.)
 furnizarea de hrana pentru enterocite

 sinteza unor vitamine

 influentarea profilului metabolic

 dezvoltarea, maturarea si modularea

raspunsului imun al gazdei
 Rolul intestinului si a microbiotei intestinale in
modularea raspunsului imun local si sistemic

 Compozitia microbiotei intestinale e influentata de:

 Alimentatie (57%)
 Factori genetici (12%)
 Modul de nastere
 Sexul
 Mediu
 Administrarea de antibiotice
 Medicatia antiinflamatoare
 Folosirea de substante dezinfectante, etc.
 In conditiile unei diete dezechilibrate, perturbarea florei
microbiene intestinale induce:
 productie crescuta de mucus
 alterarea motilitatii intestinale
 disfunctii enterocitare
 reactii inflamatorii locale.
 Acestea au ca rezultat aparitia “leaky gut syndrome”
 Rolul intestinului si a microbiotei intestinale in
modularea raspunsului imun local si sistemic

 Consecintele “leaky gut syndrome”:

 Amplificarea raspunsului inflamator sistemic
 Productie cronica de cytokine pro-inflamatorii
 Reactii immune la alimente (IgE, IgG4)
 Alterarea balantei TH1/TH2 cu aparitia atopiei
 Suprastimularea limfocitelor TH17 cu cresterea permeabilitatii
la nivelul mucoaselor: intestinale, respiratorii, MBG, inclusiv a
barierei hemato-encefalice.
 Inhibitia celulelor Treg ca reglatori ai tolerantei immune si a
homeostaziei inflamatorii
 Dereglarea sistemului Zonulin cu tulburări ale circulației
macromoleculelor între mediu și gazda prin bariera
intestinală, responsabile de:
 alterarea tolerantei non-self
 reactii inflamatorii intestinale si extraintestinale
 aparitia unor afectiuni autoimune și tulburări neoplazice.
 Reactii imune la alimente
 Reactiile la alimente pot fi atat imunologice cat si non-
imunologice.
 Reactiile imune de tip IgE se cunosc si sunt bine studiate
 Reactiile imune non-IgE - studii mult mai limitate.

 Reactiile imune de tip IgG4 (denumite si intolerante

alimentare) reprezinta un subiect controversat la ora actuala
 The European Academy of Allergy and Clinical
Immunology prezinta in 2008 urmatoarele concluzii:
„IgG4 against foods indicates that the organism has been
repeatedly exposed to food components, recognized as
foreign proteins by the immune system. Its presence should
not be considered as a factor which induces hypersensitivity,
but rather as an indicator for immunological tolerance,
linked to the activity of regulatory T cells”
 Reactii imune la alimente
 O serie de date vin sa puna sub semnul intrebarii
aceasta convingere:
1. Rezultatele panelurilor IgG4 efectuate pacientilor cu
diverse simptomatologii nu evidentiaza o corelatie
intre alimentele care induc reactii de tip IgG4 si IgE.
2. In unele situatii, pacientii prezinta la acelasi aliment
atat anticopi de tip IgE cat si IgG4.
3. In ciuda opiniei clasice care considera IgG4 ca
molecule antiinflamatoare, la ora actuala aceasta
imunoglobulina se dovedeste a fi implicata intr-o
serie de afectiuni mediate imun.
4. Atat productia de IgG4 cat si de IgE sunt controlate
de limfocitele TH2:
 IL-4 si IL-13 amplifica sinteza ambelor tipuri de Ig
 IL-10 mediaza trecerea de la sinteza de IgE la IgG4
 Reactii imune la alimente

 In prezent se cunoaste implicarea IgG4 in:

 Dermatita atopica

 Purpura trombotica trombocitopenica

 Pemfigus

 Patologia glandulara (gladele salivare, lacrimale,

tiroida)
 Procese inflamatorii cronice ale aortei si vaselor mari,

tractului respirator, orbitei, mediastinului, retro-

peritoneului, rinichilor, etc.
 In unele circumstante IgG4 are si actiune de factor

reumatoid
 IgG4 si patologia renala

 Implicarea IgG4 in patologia renala:

 Glomerulonefrita membranoasa (IgG4-MGN)

 IgG4 actioneaza ca autoanticorpi impotriva M-

type phospholipase A2 receptor la nivelul podocitelor
 Nefrita tubulointerstitiala (IgG4-related TIN)
 Afectiune fibro-inflamatorie cronica asociata cu proteinurie
 Evolutie spre IRC

 Productia de IgG4 este mediata de limfocitele TH2 impreuna

cu productia de IgE

 IL-13 are un rol esential in:

 stimuarea productiei de IgG4

 patogenia SNI prin fixarea pe proteina membranara

podocitara CD80, urmata de aparitia proteinuriei.
Experienta Clinicii I Pediatrie
 Material si metoda

 Trei pacienti cu SNI la debut (2013-2014) internati in

Compartimentul de Nefrologie al Clinicii I Pediatrie Tm.
 Varsta: 1 an, 7 ani, 12 ani
 La toti pacientii s-au efectuat teste de:
 Alergie alimentara (IgE totale + specifice)
 Intoleranta alimentara (IgG4)
 Toti pacientii au fos pusi pe o dieta de excludere, cu
eliminarea:
 Glutenului
 Preparatelor din lapte de vaca
 Alimentelor pentru care existau reactii imune de tip IgE
sau IgG4
 A fost urmarita proteinuria pe o durata de 1 an.
 Evolutia acestora a fost comparata cu evolutia celorlalte
cazuri de SN aflate in dispensarizare (7 pacienti)
 Rezultate

• In toate cele 3 cazuri instituirea dietei de

excludere a fost urmata de:
• Scaderea proteinuriei.
• Reducerea duratei totale de tratament cu prednison.
• Lipsa recaderilor pana in prezent (peste 1 an de la
debut.

• Nu am gasit o corelatie semnificativa intre

clasele IgE si IgG4 la aceleasi alimente.
Rezultatele testarii IgG4 si IgE
 Evolutia proteinuriei la pacientii aflati pe dieta
pe o perioada de 12 luni de la debutul SNI

Proteinuria Nr
Nrpac.
Proteinuria(mg/24h)
(mg/24h) pac.
(Varsta)
(Varsta)
500 497 Proteinuria
500 497 Proteinuriainitiala
initiala
450
450
426
426
Pacient
Pacient11
400
400 (1(1an)
an)
364 365 2262
2262
350 364 365
350 mg/24h
mg/24h
300 302 306
300 302 306
Pacient
Pacient22
264 259 (7(7ani)
250 264 259 ani)
250 244
244
225 7058
7058
211 225
200 211 mg/24
mg/24
200 ore
173 ore
173
150 154
150 135
154 144
144 135
Pacient
Pacient33
135 135 (12
(12ani)
113 112 117
100 113 112 117 ani)
100 86 94
94 82 90
90
3988
3988
86 82 77 78
55
77 78 mg/24h
mg/24h
50
50 55 52
50,9
52
51,4 48,7 49 49,1 50
50,9 3351,4 3548,7 49 49,1 50
33 35
00
Luni,
Luni,de
delala
11 22 33 44 55 66 77 88 99 10 11 12
12 debutul
10 11 debutulSNISNI
 Rezultate

Numarul de recaderi al pacientilor cu SNI pe durata de 1 an

Durata totala a tratamentului initial cu Prednison

la pacientii aflati pe dieta
 Discutii
 Este putin probabil ca terenul atopic sa aibă in rol in
patogenia SNI deoarece:
 reactia alergica este o modalitate de raspuns imun de

suprafata, cu scopul de a limita patrunderea alergenului in

organism
 acest tip de raspuns imun nu isi are rostul la nivelul

rinichiului a carui functie este aceea de a elimina

substantele endogene.
 Ipoteza unei cauze comune este sustinuta de:
 asocierea frecventa dintre terenul atopic si SNI

 demonstrarea eficientei partiale a dietelor de excludere in

reducerea proteinuriei si inducerea remisiunii

 Reactia imuna de tip IgG4 este insa capabila in anumite
conditii sa induca procese inflamatorii cronice.
 Dieta de restrictie are astfel un rol esential in procesul de
refacere prin eliminarea unor triggeri ai raspunsului inflamator
local si sistemic.
 Discutii

 Prezenta alergiilor si intolerantelor alimentare reprezinta

in fapt un marker al instalarii leaky gut syndrome
avand drept consecinte:
 perturbarea mecanismelor homeostaziei imune

 amplificarea reactiilor inflamatorii locale si sistemice

 patrunderea antigenelor alimentare in mediul intern

cu aparitia reactiilor imune la alimente

 aparitia unui raspuns inflamator sistemic cu
repercursiuni asupra diferitelor oragne si sisteme
inclusiv aparatul reno-urinar

 INS poate totodata reprezenta nu atat o disfuntie

podocitara, cat o modalitatea adaptativa de eliminare a
excesului de molecule pro-inflamatoare. (?)
 Discutii

 Din aceasta perspectiva patogenica, succesul limitat al

interventiilor nutritionale implementate pana in prezent
in SNI este explicabil:
1. In prima etapa - inlaturarea unui agresor imun
alimentar este firesc urmata de reducerea reactiei
inflamatorii si scaderea proteinuriei.
2. In absenta refacerii microbiotei si a
permeabilitatii intestinale interventia nutritionala
devine insa doar partiala si ineficienta.
3. Concentrarea studiilor actuale pe reactiile alergice
alimentare de tip IgE, cu ignorarea altor tipuri de
reactii imune la alimente (ex. de tip IgG4)
 Discutii
 Tendinta actuala de a prelungi durata corticoterapiei in
speranta obtinerii unor remisiuni mai prelungite poate fi
periculoasa si paradoxal ar putea creste:
 frecventa si gravitatea recaderilor

 numarul de forme cortico-dependente sau cortico-

rezistente

 Studiile experimentale au evidentiat ca medicatia

corticoterapica:
 Poate creste nivelul seric de IgE la pacientii cu atopie

 Poate induce producerea de IgE si IL-4 in celule B

purificate provenind de la pacienti fara teren atopic

 Creste permeabilitatea intestinala prin afectarea
integritatii endoteliului intestinal
 Concluzii
 Rolul esential al dietei in managementul SNI la copil rezulta
din:
 Numeroasele rapoarte prezente in literatura
 Lipsa recaderilor la pacientii nostri cu SNI la debut

 Este necesar elaborarea unui plan nutritional individual care

sa elimine din dieta alimentele trigger pentru reactii imune
(atat IgE cat mai ales IgG4).

 In opinia noastra prezenta reactiilor imune la alimente

reprezinta un marker al:
 Alterarii permeabilitatii intestinale
 Dereglarii homeostaziei imune

 In SNI acest trigger epigenetic poate declansa

manifestarea unei anumite susceptibilitati
genetice.