Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Interactiuni Medicament Aliment
Interactiuni Medicament Aliment
BIUNIVOCE:
farmacocinetica
ALIMENTELE farmacodinamia
efecte secundare
MEDICAMENTELE
OPO3H2
H2O3PO OPO3H2
H2O3PO OPO3H2
OPO3H2
Faina panificabila cu grad de extractie mare,
faina de porumb, leguminoasele uscate contin
cantitati de acid fitic de 2 ‑ 4 ori mai mari decât
de calciu; excesul de fitati solubili poate
reactiona cu calciul adus de alte produse
alimentare. Spre exemplu, acidul fitic din 200 g
pâine neagra poate împiedica absorbtia
calciului furnizat de 200 ml lapte.
Pentru a imbunatati aportul de calciu prin
alimente, în multe tari se aplica metoda
îmbogatirii pâinii în calciu prin adaugarea de
carbonat de calciu
(0,5 ‑ 1 g/kg).
Acid oxalic
Acidul oxalic se gaseste în stare libera sau
sub forma de saruri atât în produsele
vegetale cât si în cele de natura animala,
în concentratii variate; unele produse
vegetale contin concentratii mari de acid
oxalic (spanac 3000 ‑ 12000 ppm; sfecla
rosie - frunza 3000 ‑ 9000 ppm; sfecla
rosie 3000 ppm; ceai 3000 ‑ 20000 ppm;
macris 2000 ‑ 12000 ppm).
56% din 315 medicamente testate sunt metabolizate in primul rand prin
actiunea enzimelor CYP P450; CYP 3A4 (50%), CYP 2D6 (20%), CYP
2C9 si CYP 2C19( 15%) etc.
in
hi
i
bi
or
to
ct
ri
du
in
Major CYP Enzymes in Human Drug Metabolism
Enzyme Percentage of prescription
drugs
metabolized
CYP3A4 45–50
CYP2D6 25–30
CYP2C9 10
CYP2C19 5
CYP2B6 2–4
CYP2E1 2–4
CYP1A2 2
In a double-blind, placebo-controlled study designed to assess the
interaction of ethanol and felodipine,
felodipine the investigators used
grapefruit juice to mask the taste of ethanol.
ethanol
Bailey DG, Arnold JMO, Spence JD. Grapefruit Juice and Drugs - How significant is the interaction ? Clin Pharmacokinet,
1994: 26: 91-8.
Fuhr U, Kummert AL. The fate of naringin in humans: a key to grapefruit juice-drug interactions? Clin Pharmacol Ther 1995;
58: 363-373.
Bailey DG, Arnold JMO, Munoz et al. Grapefruit juice-felodipine interaction: mechanism, predictability, and effect of naringin.
Fukuda K, Ohta T, Oshima Y et al. Specific CYP3A4 inhibitors in grapefruit juice: furocoumarin dimers as
components of drug interaction. Pharmacogenetics 1997; 7: 391-6.
Sucul de grapefruit (SG) creştere a biodisponibilităţii unor
medicamente cu consecinţe clinice prin scăderea semnificativă a
metabolismului presistemic via inhibarea:
isoenzimelor CYP3A4 de la nivel intestinal ! (dar şi 1A2, 2C9, and
2C19)
100%
Medicament
Medicament
30% Nucleu CYP3A4
Medicament
70%
Medicament
Glicoproteina P
Enterocite
Vili
Watkins et al., 2003
SG
Medicament
100%
Medicament
Medicament
Nucleu SG
70% FC CYP3A4
Medicament
30%
X
Glicoproteina P
Enterocit
Vili Watkins et al., 2003
GJ ingestion does not have a significant effect on
intestinal P-glycoprotein activity, and that P-glycoprotein
inhibition does not play an important role in grapefruit
interactions
Parker RB, Yates CR, Soberman JE et al. Effects of grapefruit juice on intestinal P-
glycoprotein: Evaluation using Digoxin in Humans. Pharmacotherapy 2003: 23(8): 979-87
A trial of administration of cyclosporine with GJ
and Seville orange juice, both of which contain
6',7'-dihydroxybergamottin:
the AUC for cyclosporine was increased 55% with GJ,
Seville orange juice did no significantly affect the AUC of
cyclosporine.
decreased enterocyte concentrations of CYP 3A4, suggesting
that 6',7'-dihydroxy-bergamottin is not solely responsible for
the increased cyclosporine levels when given with GJ.
Seville oranges may selectively "knock out" CYP 3A4 activity, while
the inhibitor(s) of p-glycoprotein in GJ appear to be different from
those compounds identified as inactivating CYP 3A4.
Malhotra, S, Bailey DG, Paine MF et al. Seville orange juice-felodipine interaction: comparison with dilute
grapefruit juice and involvement of furocoumarins. Clin Pharmacol Ther 2001; 69(1): 14-23.
ORGANIC ANION TRANSPORTING PEPTIDE (OATP)
Organic anion transporting peptide - a transmembrane sodium-
and ATP-independent transporter
present in the intestinal mucosa
promotes influx (uptake) of drugs into the enterocytes.
Atkinson et al, Current Research in Drug Metabolism, Drug Transport and Drug Development Drug
News Perspect 2008, 21(9): 518
Recently there has been speculation regarding prescription drug interactions with
fruit beverages through inhibition of drug uptake transport by organic anion
transporter polypeptides (OATPs).
A review of clinical trials indicates that grapefruit juice (GJ), orange juice (OJ),
and apple juice can reduce oral bioavailability of fexofenadine, potentially
reducing pharmacodynamic effects of fexofenadine.
David J. Greenblatt, MDJ Analysis of Drug Interactions Involving Fruit Beverages and
Organic Anion-Transporting Polypeptides Clin Pharmacol 2009 49: 1403 originally
published online 29 September 2009 http://jcp.sagepub.com/content/49/12/1403
Compared to the water group, all four fruit juice groups had
significantly decreased AUC Cmax:
25 % GJSS GJplain OJ AJ
AUC 23% 63% 69% 73%
Cmax 21% 62% 67% 72%
Time to peak concentration (Tmax) and half-life were not
significantly affected by any of the juices, consistent with
reduced bioavailability as opposed to increased systemic
elimination.
Dresser GK, Bailey DG, Leake BF et al. Fruit juices inhibit organic anion transporting polypeptide-
mediated drug uptake to decrease the oral availability of fexofenadine. Clin Pharmacol Ther 2002
Jan;71(1):11-20.
Time course of GJ-drug Interactions
Greenblatt DJ, von Moltke LL, Harmatz JS et al. Time course of recovery of cytochrome P450 3A function after single doses of
grapefruit juice. Clin Pharmacol Ther 2003; 74: 121-9
Pharmacocinetic parametres of Diclofenac-
single or associated with grapefruit juice
3500
diclofenac singur
3000
diclofenac + suc de grapefruit Parameter Diclofena Diclofenac
c +
2500
Concentratia diclofenac (ng/ml)
singur grapefr
2000 uit juice
Cmax (ng/ml) 1384.56 2262.59
1500
Tmax (ore) 3 2
1000
ASClast 7101.78 9233.88
500 (ng/ml*ora)
0
ASCtot 7652.13 9527.67
0 2 4 6 8 10 12 14 (ng/ml*ora)
Timp (ore)
%ASCextra 7.19 3.08
Plasmatic profiles of Diclofenac – single or
associated with grapefruit juice (cartezian
t1/2 2.33 2.35
graphic) n=5
Medium time of 4.35 3.91
residence
(hours)
Drugs Findings Implications
Shimomura et al, 2006
Anti-arrhythmics
AUC arrhythmias
Amiodarone (Cordarone)
Quinidine
Anxiolytics & blood concentrations increased sedation
hypnotics
Alprazolam (Xanax) negligible effect
Diazepam (Valium)
Midazolam (Versed)
Triazolam (Halcion)
Buspirone (BuSpar) blood concentrations Despite significant effects, the action of the drug
does not appear to be affected significantly
Calcium channel blood concentrations, most flushing, headache, fast heart rate and
blockers
likely the result of grapefruit low blood pressure.
Felodipine (Plendil)
Nicardipine (Cardene) inhibiting the intestinal Amlodipine (Norvasc)
metabolism. negligible effect
Nifedipine (Procardia, Adalat)
Nimodipine (Nimotop) Diltiazem (Cardizem)
negligible effect
Nisoldipine (Sular)
Verapamil (Calan, Verelan)
Immune
modulators
blood concentrations kidney and liver damage, and
Cyclosporine (Neoral, Sandimmune) immune suppression.
Tacrolimus
Estrogens absorption and blood Effects are unknown at this time.
Ethinyl estradiol concentrations
Anti-histamine oral absorption and blood best to take with a plain glass of water.
Fexofenadine (Allegra) levels?
Anti-hypertensive Might reduce the blood levels of further studies are needed
Losartan (Cozaar) the drug
farmacocinetica
ALIMENTELE farmacodinamica
efecte secundare
MEDICAMENTELE
2. Alimentele, princomponentele
lor (nutrienţi, aditivi, poluanţi)
alterează comportamentul
farmacocinetic sau farmacodinamic
al medicamentelor.
Principiul activ medicamentos modifică
absorbţia sau utilizarea digestivă a
nutrienţilor.
să se recomande bolnavilor să ia
medicamentele pe stomacul gol (excepţie făcând
cele care irită mucoasa gastrică), cu un volum
suficient de apă astfel asigurându-se condiţiile
optime de dizolvare şi absorbţie a principiilor
active.
Acetozolamidă Amitriptilină
Barbiturice Clorură de amoniu
Cumarinice Antihistaminice
Kanamicină Acid ascorbic
Negram Clorochină
Fenilbutazonă Imipramiă
Acid salicilic Nitrofurantoină
Streptomicină Chinidină
Teofilină
Interactiuni medicament-aliment ce au loc
la varstnici
Persoanle in varsta sunt mai vulnerabile la eventualele efecta
cauzate de alimentatie sau prin interactiunea acestora cu
principiile active medicamentoase.
Factorii responsabili de riscul crescut al interactiunilor aliment
–medicament la vârstnici sunt:
Modificarile psihologice şi patologice care survin in timpul
avansarii in varsta;
Utilizarea, destul de frecventa, de medicamente pentru
tratarea bolilor cronice si a bolilor specifice acestei varste;
Utilizarea de medicamente pe perioade mari de timp,
corelata cu o alimentaţie uneori deficitara;
În producerea acestor interacţiuni nu trebuie exclus rolul
numeroaselor substante toxice (poluanţi) continute în alimentele
consumate.
În unele situaţii patologice, eficacitatea
substantelor active poate fi influenţată doar
modificand conduita alimentară.
O conduită alimentară corectă este curent
utilizata in tratamentul bolilor cronice ca: diabet
zaharat, hipertensiune arteriala, hiperlipidemii
sau osteoporoză.
Dar, inversand rolurile, bolile cronice pot
conduce la carente nutritionale, la anorexie,
la denutritie;
Administrarea de medicamente poate
potenţa toate aceste consecinţe asupra
organismului, prin afectarea status-ului
nutritional al individului.
Patologia si factorii sociali pot conduce la
un aport alimentar redus
Oscar Wilde
1989: interacţiunea medicamentoasă între
sucul de grapefruit şi medicamente a fost
descoperita din întâmplare, în urma unui
studiu al interacţiunii etanol-felodipină în care
sucul de grapefruit a fost utilizat pentru a
masca gustul alcoolului.
scăderea raportului AUC dihidrofelodipină/ felodipină
scăderea TAD
frecvenţei cardiace
CYP P450 este o familie multigenica de enzime implicate in
metabolizarea xenobioticelor (medicamente) CYP 1-CYP 4 cu
genotipuri: 1A1, 1A2, 1B1, 2C9, 2C19, 2C18, 2C8, 2E1, 2A6, 2A7, 2A13,
2B6, 2F1,2J2, 2D6, 3A4, 3A7, 3A5, 4B1, 4A11, diversificate filogenetic
ca raspuns la modificarile de mediu (dieta in principal) localizate in
microzomii hepatici si intestinali.
56% din 315 medicamente testate sunt metabolizate in primul rand prin
actiunea enzimelor CYP P450; CYP 3A4 (50%), CYP 2D6 (20%), CYP
2C9 si CYP 2C19( 15%) etc.
in
hi
i
bi
or
to
ct
ri
du
in
Sucul de grapefruit (SG) creştere a biodisponibilităţii unor
medicamente cu consecinţe clinice prin scăderea semnificativă a
metabolismului presistemic via inhibarea:
isoenzimelor CYP3A4 de la nivel intestinal ! (dar şi 1A2, 2C9, and
2C19)
100%
Medicament
Medicament
30% Nucleu CYP3A4
Medicament
70%
Medicament
Glicoproteina P
Enterocite
Vili
Watkins et al., 2003
SG
Medicament
100%
Medicament
Medicament
Nucleu SG
70% FC CYP3A4
Medicament
30%
X
Glicoproteina P
Enterocit
Vili Watkins et al., 2003
Deşi flavonoidele,
precum naringina (şi
agliconul său naringenina)
sunt componente importante
ale sucului de grapefruit,
studii recente sugerează că
derivaţii furanocumarinici
precum
6’,7’ dihidroxibergamotina şi
bergamotina sunt inhibitori
puternici ai CYP3A4.
(Berhow et al.,1998; Guo L. et al., 2000).
Inhibitia se realizeaza prin 2 mecanisme:
– Inhibitie competitiva
– Legare ireversibila de CYP 450 si inactivarea permanenta a izoenzimei ce
necesita sinteza de novo sau inlocuirea enterocitului.
Determinări bioanalitice:
– metodă LC/MS/MS validată pentru determinarea : HPLC în faza inversă, cu detectie MS.
– probele de plasma au fost depozitate si transportate corespunzator (-20)°C.
CRITERII DE EXCLUDERE:
– Antecedente de hipersensibilitate la produsul de investigat sau la alte medicamente din aceiasi clasa
– Antecedente semnificative de afectiuni gastro-intestinale sau alte afectiuni care pot interfera cu absorbtia, distributia,
metabolizarea si eliminarea medicamentelor
– Administrarea de medicamente (topic sau sistemic) pentru o afectiune cronica
– Administrarea oricarui medicament cu o saptamana inainte de inceperea studiuluiAfectiuni de tip alergic
– Istoric de afectiuni cardiovasculare, renale, hepatice, pulmonare, metabolice, endocrine, hematologice, gastro-intestinale,
neurologice, psihiatrice (semnificative din punct de vedere clinic) sau alte afectiuni severe
– Tranzit intestinal accelerat de natura sa interfere cu absorbtia medicamentelor
– Administrarea (topic sau sistemic) de medicamente cu 2 saptamani inainte de inceperea studiului
– Afectiune semnificativa din punct de vedere clinic cu 3 saptamani inainte de inceperea studiului
– Utilizarea de medicamente care intrefera cu absorbtia, metabolismul, distributia si eliminarea medicamentelor
– Istoric de consum de amfetamina, cocaina, opiacee, hasis, LSD
– Consumator de alcool (mai mult de 10 unitati pe saptamana sau alcoolism in antecedente)
– Participarea la un alt studiu in luna precedenta inaintea inceperii studiului
– Donarea de peste 450 ml de sange in ultimile 2 luni
– Interventii chirurgicale majore cu exceptia apendicectomiei
– Fumator (mai mult de 10 tigarete/zi)
– Consumul de alcool, cafea si alte alimente si bauturi care contin metilxantine (ceai, cafea, ciocolata) cu 48 ore inainte de
initierea studiului
– Dieta vegetariana sau alt tip particular de dieta
– Participarea regulate la concursuri sportive
– Istoric de hepatita B sau C (HBsAg, HCV Ab pozitiv)
– Test HIV pozitiv
– Test pentru sarcina pozitiv
– Femei care alapteaza
– Lipsa unei metode contraceptive (la voluntare)
Factori importanţi implicaţi în interacţiunea suc de grapefruit-medicamente
care trebuie luaţi în consideraţie :
– variabilitate importantă interindividuala in expresia la nivel hepatic şi
intestinal a enzimelor CYP 3A4, 2B6 şi 3A5