• Suprafaţa de absorbţie totală este mică (aproximativ 0,05 m 2) faţă de
intestinul subţire - factor limitant în absorbţia substanţelor pe cale rectală . • Fluidul rectal este în cantitate de 1-3 ml cu pH 7,2-7,4. • Mucoasa rectală este irigată de venele hemoroidale inferioare şi medii, care sunt în legătură cu venele iliace şi cavă inferioară prin care substanţa absorbită este distribuită în organism, fără a suferi primul pasaj hepatic. Venele hemoroidale superioare conduc substanţa absorbită prin vena mezenterică în vena portă şi apoi la ficat. • Prin această distribuţie a venelor hemoroidale, o anumită cantitate de substanţă din doza iniţială, administrată ca supozitor, evită biotransformările hepatice presistemice (60-80%). • Preparatele rectale cuprind forme farmaceutice variate, dintre care supozitoarele sunt specifice atât în tratamentul afecţiunilor locale ale mucoasei rectale cât şi sistemice. • Absorbţia substanţei din supozitoare se face prin difuziune pasivă, cu o viteză mai rapidă, cu cât concentraţia substanţei în lichidul rectal este mai ridicată . • Prin absorbţia SM în circuitul sangvin, preparatele rectale sunt indicate ca o alternativă faţă de calea orală, cât şi cea parenterală. • Preparate rectale înscrise în FR X suplimentul 2004 sunt: – Soluţia rectală – Concentrat pentru soluţie rectală – Comprimat pentru soluţie rectală – Pulbere pentru soluţie rectală – Emulsie rectală – Suspensie rectală – Pulbere pentru suspensie rectală – Comprimat pentru suspensie rectală – Capsulă moale rectală – Cremă rectală – Gel rectal – Unguent rectal – Spumă rectală – Supozitor – Tampon rectal • Evaluarea biofarmaceutică a supozitoarelor se face in functie de mecanismul de acţiune şi cinetica de eliberare şi absorbţie a substanţei medicamentoase din supozitor. • După modul de acţiune, supozitoarele se grupează: – supozitoare cu acţiune mecanică (acţiunea reflexă a stearatului de sodiu, fenomenul osmotic produs de glicerină); – supozitoare cu acţiune locală (substanţe vasoconstrictoare, hemostatice, antiinflamatoare sau contra oxiurilor); – supozitoare cu acţiune sistemică destinate să favorizeze absorbţia substanţei active, difuzia în organism, în vederea unei terapii medicamentoase generale. • În formularea supozitoarelor sunt luate în considerare caracteristici prin care să se asigure doza terapeutică în manifestarea acţiunii farmacologice, comparabilă cu administrarea unei forme farmaceutice solide orale. • În acest scop, se precizează solubilitatea SA în apă şi excipient, influenţa altor substanţe asupra solubilităţii acesteia (tensioactivi) sau care, incluse în alt scop (vâscozitate), pot frâna dizolvarea şi absorbţia. • Indiferent de tipul de acţiune al supozitoarelor, eliberarea şi dizolvarea SA are loc după topirea excipientului la 36-37°C (excipienţi lipofili), sau dizolvarea excipientului (hidrofili); prin transfer în lichidul rectal, SA se dizolva şi devine disponibilă pentru absorbţie. – Factorii care influenteaza BD SA din preparate rectale, sunt determinaţi de:
– substanţa medicamentoasă;
– excipienţi şi alţi adjuvanţi;
– tehnologia de fabricaţie;
– condiţiile fiziopatologice ale locului de administrare.
• Substanţa medicamentoasă este caracterizată prin toate proprietătile fizico-chimice şi farmacologice necesare oricărei formulări de medicament, în special pentru supozitoare: solubilitate în apă/excipient, coeficient de partaj, concentraţie, mărimea particulelor. • În cazul în care, SM este solubilă în excipient exista tendinţa de a rămâne în excipient. • Va difuza mult mai repede o substanţă insolubilă în excipient, fenomenul fiind influenţat de prezenţa unor promotori de absorbţie, mărimea particulelor. • Transferul SM din excipient în lichidul rectal în vederea absorbţiei, prin mucoasa rectală, depinde de: – starea de dispersie în excipientul lipofil sau hidrofil (moleculară sau particule), – solubilitatea în apă. • În general, se apreciază o absorbţie eficientă a substanţelor hidrofile din excipienţi lipofili şi a substanţelor lipofile din excipienţi hidrofili, cu un avantaj pentru substanţele solubile în apă. – Ex. Paracetamol – substanta lipofila va fi retinuta intr-un excipient gras eliberare si dizolvare mai lente. • Selectionarea excipienţilor se va realiza in functie de: – solubilitatea substanţei active, – proprietăţi fizico-chimice care vor influenţa eliberarea substanţei din excipient, dizolvarea, difuzia şi absorbţia prin mucoasa rectală. • Majoritatea excipienţilor sunt asociaţi cu adjuvanţi, care îmbunătăţesc vâscozitatea (menţin particulele dispersate omogen în masa topită de excipient) şi cu substanţe care ajută etalarea pe mucoasa rectală, favorizând absorbţia. • Alţi adjuvanţi au rolul în obţinerea unei rezistenţe mecanice specifice supozitoarelor, rol antioxidant, conservant sau promotori de absorbţie. • Tehnologia de fabricaţie industrială urmăreşte temperatura de topire a excipientului şi încorporarea substanţei active. • Excipienţii liposolubili, la temperaturi de topire mai ridicate, pot genera forme instabile care necesită timp pentru refacere. • Acest fenomen poate influenţa viteza de topire a supozitoarelor, ceea ce va modifica şi biodisponibilitatea substanţei active. • În cazul încorporării SM prin suspendarea particulelor într-un excipient, în care nu sunt solubile, există riscul modificării mărimii particulelor, cu consecinţe în dizolvarea şi absorbţia substanţelor. • Condiţiile fiziopatologice: – cantitatea mică de lichid rectal, – tulburările de tranzit, – febra, – reflexul de eliminare, – plasarea supozitoarelor în zona periferică, – particularităţile mucoasei în situaţii patologice, reprezinta factori care pot avea consecinţe asupra biodisponibilităţii substanţelor active din supozitoare. • Pentru a aprecia calitatea supozitoarelor, respectiv influenţa factorilor de formulare şi a tehnologiei de fabricaţie, în condiţiile de administrare ale mucoasei rectale, se efectuează determinări in vitro privind cinetica de eliberare, dizolvare şi difuziune. • Aceste determinări se referă la: -temperatura de topire a excipientului; - vâscozitatea excipientului topit; - capacitatea de etalare a supozitorului topit; - capacitatea de înmuiere sau dezagregare a supozitoarelor; - viteza de dizolvare a supozitoarelor hidrosolubile; - viteza de dizolvare şi de difuziune a substanţei active. • FR X indică comportamentul la topire al bazei liposolubile (în cel mult 30 minute) şi dizolvare al bazei hidrosolubile (în cel mult 1h). • Suplimentul 2001 al FR X completează caracterizarea supozitoarelor cu monografia „Dezagregarea supozitoarelor şi ovulelor”, în care se determină capacitatea de înmuiere şi dezagregare, aparatul utilizat şi condiţiile experimentale. • Aceste determinări sunt necesare aproximării comportării supozitoarelor în organism, ca timp de topire la temperatura organismului, eliberare a substanţelor hidrofile şi a pulberilor insolubile. • Dinamica eliberării, dizolvării şi difuziei substanţei medicamentoase din supozitor poate fi urmărită printr-o membrană de dializă sau cu un dispozitiv care funcţionează în flux continuu, oferind posibilitatea unei corelaţii între rezultatele in vitro şi cele care se obţin in vivo. • Studii de bioechivalenţă, între supozitoare, comprimate şi capsule (forme farmaceutice administrate pe căi de absorbţie diferite) au evidenţiat substanţe (indometacin, diazepam, metadonă) care prezintă o BD diferită: – Viteza şi concentraţia de substanţă este mai mică în sânge prin absorbţia pe mucoasa rectală decât pe cea gastrointestinală, fapt explicat de formulările specifice preparatului rectal sau oral, cu diferenţe şi în suprafaţa de absorbţie, care este foarte mică în administrarea rectală faţă de suprafaţa care intervine în absorbţia preparatelor orale. • În cazul altor substanţe: anticonvulsivante, antiemetice, analgezice, antibacteriene, BD din supozitoare este comparabilă cu a formelor farmaceutice administrate pe cale orală, supozitoarele reprezentand o alternativă la preparatele orale. • Conditiile particulare ale absorbtiei SM din supozitoare, capsule rectale, microclisme necesita studii de evaluare a BD SM pentru a utiliza avantajele acestei cai de administrare fata de cea orala sau parenterala. • Aprecierea calitatii preparatelor rectale se realizeaza prin determinari in vitro, de disponibilitate farmaceutica care pot fi corelate cu rezultatele in vivo si stabilesc valoarea terapeutica a formei cu absorbtie pe mucoasa rectala.