Terapii noi în oncologie

Chirurgie Chimioterapie
1882 1946

Radioterapie Hormonoterapie
1901 1977
I. Hormonoterapia
 Hormonoterapia
• Este direcţionată împotriva cancerelor hormonoresponsive
– hormoni sexuali
• cancerul mamar şi endometrial (estrogeni şi progesteron)
• cancerul de prostată (androgeni)
– hormoni peptidici
• cancerul tiroidian
• cancerele neuroendocrine
• tumorile carcinoide

• Obiective
1. Blocarea legării hormonilor de receptorii celulei maligne
2. Supresia producţiei glandelor endocrine
- reduce nivelul circulant al hormonilor care stimulează creşterea tumorală
• Efecte
– limitate la organul ţintă
– efecte adverse reduse
 1. Blocada receptorilor steroizi

Estrogenii pătrund în celulă

şi se leagă
• Anti-estrogeni de receptorul de estrogen
– Tamoxifen
– Fulvestrant

• Anti-androgeni
– Flutamidă
– Bicalutamidă Cuplul ligand-receptor
– Enzalutamidă se leagă de secvențele ADN
ale genelor de proliferare
şi declanşează diviziunea celulară
2. Supresia producţiei glandelor endocrine

• Castrare
– chirurgicală
– radioterapeutică
– chimică

• Blocarea axului hipotalamo-hipofizo-gonadal

– analogi GnRH (Goserelin, Leuprolid, Triptorelin)
– antagoniști GnRH (Degarelix)

• Inhibitori ai enzimelor producătoare de steroizi

– androgeni→ estrogeni sub actiunea aromatazei
– utilizaţi în cancerul mamar, scad masiv producţia de estrogeni
– inhibitori de aromatază steroidali (Exemestan)
sau non-steroidali (Anastrozol, Letrozol)
– Abiraterona
Chirurgie Chimioterapie Terapii ţintite
1882 1946 1997

Radioterapie Hormonoterapie
1901 1977
II. Terapiile ţintite
 Vechi ţinte celulare

Proliferarea
Chimioterapia Radioterapia
Caracteristicile celulei maligne
 Terapiile ţintite

Th
e silv
e nte er
t el ig bu
l e in llet
Mo lecu

Glonţul magic
 Chimioterapie Terapie ţintită

Afectează aspecte specifice

Distrug celulele care se înmulţesc rapid
ale fiziologiei celulei maligne

Design specific pentru

Descoperite empiric (încercare – eroare)
o anumită ţintă moleculară

De obicei efecte secundare mai severe De obicei efecte secundare mai uşoare
1. Anticorpi monoclonali
Tipuri de anticorpi monoclonali

1. Uzuali

2. Conjugaţi

3. Bispecifici
1. Anticorpi monoclonali în oncologie
Tumori solide Hemato-oncologie Imunoterapie

• Anti HER2 • Anti CD19 • Anti PD1 / PDL1

• trastuzumab • blinatumomab • nivolumab
• pertuzumab • pembrolizumab
• trastuzumab emtansine • Anti CD20 • atezolizumab
• rituximab • durvalumab
• Anti EGFR • obinutuzumab • avelumab
• panitumumab • ibritumomab tiuxetan
• cetuximab • Anti CTLA4
• Anti CD22 • ipilimumab
• Anti VEGF • inotuzumab ozogamicin • tremelimumab
• bevacizumab
• Anti CD30
• Anti VEGFR • brentuximab vedotin
• ramucirumab
• Anti CD33
• Anti PDGFR • gemtuzumab ozogamicin
• olaratumab
• Anti CD38
• Anti RANKL • daratumomab
• denosumab
• Anti CD52
• alemtuzumab
Tipuri de anticorpi monoclonali
2. Inhibitori de tirozin-kinază
Imatinib
Inhibitori BRAF + MEK
 2. Inhibitori de tirozin-kinază
• Carcinomul renal • Adenocarcinomul colorectal
• sunitinib, pazopanib, axitinib, sorafenib, • regorafenib (antiangiogenic)
lenvatinib, cabozantinib (antiangiogenic)
• Adenocarcinomul pancreatic
• Adenocarcinomul bronhopulmonar • erlotinib (EGFR)
• gefitinib, erlotinib, axitinib, osimertinib (EGFR)
• crizotinib, ceritinib, alectinib, brigatinib (ALK)
• Hepatocarcinom
• sorafenib (antiangiogenic)
• Melanomul malign
• dabrafenib, vemurafenib (BRAF)
• trametinib, cobimetinib (MEK)
• GIST
• sunitinib, pazopanib, regorafenib
(antiangiogenic)
• Carcinomul medular tiroidian • imatinib, dasatinib, nilotinib (c-kit)
• cabozantinib, vandetanib (antiangiogenic)
• Carcinomul mamar
• Sarcoamele de părţi moi • lapatinib (HER2)
• pazopanib (antiangiogenic)

• Leucemia mieloidă cronică

• imatinib, dasatinib, nilotinib (BCR-ABL)
Inhibitori de tirozin-kinază
toxicităţi
 3. Inhibitori mTOR

• Temsirolimus
• Everolimus
 4. Inhibitorii PARP

PARP
Inhibitia PARP-1 previne recrutarea
factorilor de reparare pentru a corecta
Fracturile unicatenare

Replicare
(faza S)

Fracturi bicatenare de ADN

Repararea ADN
 Letalitatea sintetică

HR HR HR
repair repair repair
Base
excision Base
repair excision
PARP repair
Normal tissue cells Few effects
inhibitor

HR
Specific tumour
repair
Base
cell killing
Base
excision
excision
repair
repair
BRCA1/2-deficient PARP
tumour cells inhibitor
 4. Inhibitori PARP

• Olaparib
• Rucaparib
• Niraparib
• Veliparib
• Talazoparib
Punctele de control ale ciclului celular
Molecule implicate în controlul ciclului celular
 5. Inhibitori CDK 4/6

• Palbociclib
• Ribociclib
• Abemaciclib
 6. Inhibitori de proteozom

• Bortezomib
 7. Modulatori ai expresiei genice

• Acidul trans-retinoic
• Leucemia acută promielocitară - translocaţie specifică t(15, 17)
• Apar gene mutante prin sudarea a 2 gene normale – PML şi
RARa
• Genele mutante blochează diferenţierea celulară
• Acidul transretinoic afectează expresia acestor gene şi stimulează
diferenţierea celulară
8. Agenţi antiangiogenici

Anti-VEGF
Bevacizumab - anticorp monoclonal anti
VEGF
VEGF

PlGF, VEGFB Aflibercept - capcană de factori angiogenici

VEGFR
Anti-VEGF-R
Ramucirumab - anticorp monoclonal anti VEGF-R

PI3K
Regorafenib – inhibitor de tirozinkinază asociată VEGF-R

PIP2 PIP3

PTEN

Akt

mTOR

Proliferare Transcripţia genelor

Supravieţuire pentru factorii de
Transformare creştere
Aflibercept
Chirurgie Chimioterapie Terapii ţintite
1882 1946 1997

Radioterapie Hormonoterapie Imunoterapie

1901 1977 2011
III. Imunoterapia
Iniţial După 15 săptămâni După 23 săptămâni
de vemurafenib de vemurafenib
Țintă unică: Ținte multiple:
Celulele Celulele
maligne sănătoase
“evadează” mor
Un sistem multifuncţional şi adaptabil
 The History of Cancer Immunotherapy

Imunoterapie
adoptivă

1970s 1980s 1990s 2000s 2011

Componenta imună a
regresiei spontane în
melanom
Terapia cu limfocite din infiltratul tumoral (TIL)
în melanom

• Se recoltează un fragment tumoral, se colectează limfocitele din infiltratul tumoral şi se expansionează

• Pacientul primeşte între timp un tratament limfoablativ
• Limfocitele T activate se reinjectează şi pacientul este apoi tratat cu IL-2
 The History of Cancer Immunotherapy

IFN-α ca
Imunoterapie terapie adjuvantă în
adoptivă melanom

1970s 1980s 1990s 2000s 2011

Componenta imună a
regresiei spontane în IL-2 aprobat în
melanom cancerul renal şi melanom
Citokine
 Citokine

• Eritropoietinele
• anemia apare frecvent în cancer, datorită inhibiţiei eritropoiezei
• eritropoietina administrată sc stimulează producţia de hematii
• Epoetina alfa, Epoetina beta, Darbepoetina

• Factorii de stimulare a coloniilor

• neutropenia este o consecinţă frecventă a tratamentului citostatic
• poate permite apariţia unor infecţii cu evoluţie rapidă, fatală
• Filgrastim, Pegfilgrastim
 Citokine

• Interferonii
• proteine produse de celulele imune ca răspuns la infecţia virală
• au efect antitumoral prin:
• activitate citostatică directă
• modularea expresiei unor oncogene
• activarea celulelor imune care distrug celulele tumorale
(limofocite T citotoxice, celule NK, macrofage)
• Interferon alfa 2A, Interferon alfa 2B

• Interleukina 2
• efect tumoricid direct
• activează limfocitele T citotoxice şi migrarea in periferie
 Terapia cu IL-2
t i ci
t asta
e
• i m avansat
IL-2 produce răspunsuri durabile la 6 - 10% din pacienţi cu melanom sau ţRCC
n
ie
• Puţine recidive la pacienţii care răspund peste 2.5 ani ac ă!
l a p
eaz
r abil cţion
s d u fu n
Melanom Metastatic (N = 270) p r pia renal Metastatic (N = 255)
unCancer
a
răs ote
1.0
i t un 1.0
m un
CR (n = 17) d i CR
Probability of Continuing Response

Probability of Continuing Response

ve că
do lară 0.8
PR (n = 26)
t
f os d ă c
0.8 CR + PR (n = 43)
a
d ova
0.6 n
â od 0.6
c
d ată dus
0.4
ma aa 0.4
r i ş i
s tp
0.2
A fo 0.2

0.0 0.0
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180

Duration of Response (Mos) Duration of Response (Mos)

 Antigenele tumorale sunt
2 prezentate limfocitului T
Limfocitele T
3 se activează
şi proliferează

Celulele maligne
1 eliberează
antigene tumorale

Limfocitele T recunosc
4 antigenele tumorale

Limfocitele T distrug
5 celulele maligne
 1 Inhibiţia prezentării antigenelor tumorale
(de ex. reducerea densităţii de molecule MHC I)

CPA 2
Celulă Secreţia de factori imunosupresori
tumorală (de ex. TGF-B)

3
Limfocit T
activat Limfocit T Recrutarea de celule
regulator imunosupresoare
4 (de ex. limfocite T regulatoare)
Inhibiţia atacului celulelor imune
(de ex. afectarea căilor de control ale limfocitului T)
 The History of Cancer Immunotherapy

IFN-α ca
Imunoterapie terapie adjuvantă în
adoptivă melanom

1970s 1980s 1990s 2000s 2011

Componenta imună a
regresiei spontane în IL-2 aprobat în Ipilimumab aprobat în
melanom cancerul renal şi melanom melanom avansat
T-CellReceptori activatori
Checkpoint Regulation Receptori inhibitori

CTLA-4
CD28

PD-1

OX40
TIM-3

CD137
LAG-3

Anticorpi agonişti Anticorpi antagonişti

(blocanţi)

Stimularea limfocitului T
Imunoterapia în melanomul malign

1.0

0.9

0.8
Proportion alive and progression-free

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2
NIVOLUMAB
0.1 IPILIMUMAB

0.0

0 3 6 9 12 15 18 21
Months
Frecvenţa mutaţiilor determină
imunogenitatea