INFLAMATIA SI GLUCOCORTICOIZII

Dr. Magda Negru

Universitatea de Medicină şi Farmacie
“Carol Davila”, Clinica de Medicină Internă
şi Reumatologie a Spitalului Clinic
,,Sf.Maria” Bucureşti

Centrul de Cercetare în Patologia şi

Tratamentul Bolilor Sistemice
Reumatismale -RCRD
Inflamatia

Cancer
Boli Boli
pulmonare cardiovasculare

Boli Inflamatia Alzheimer

neurologice

Boli
autoimune Diabet zaharat
tip II
Artrite
 Inflamatia

 Reacţie a ţesuturilor vascularizate faţa de o

agresiune (fizica,chimica, infectioasa)

 Asigura o protecţie a organismului

 Se incheie cu neutralizarea factorilor agresori si

reparaţie tisulara

3
 Cauzele inflamatiei

 Agenti fizici (arsuri, radiatii, traumatisme)

 Agenti chimici (substante caustice)
 Agenti infectiosi
 Agenti imunologici (reactii de hipersensibilizare)

 Inflamatia (dupa durata) :

 Acuta
 Cronica
4
 Inflamatia acuta

 Durata scurta (maxim 2,3 zile)

 Vasodilataţie - exudat interstiţial si
extravazare leucocitara (in special
PMN)

 Semnele clinice cardinale: edem,
eritem, caldura, durere, impotenţa
funcţionala.

5
 Inflamaţia cronicǎ

 Durata lunga (saptamani – luni)

 Cauze: infectii persistente, expunere prelungita
la agenti toxici exogeni / endogeni (boli
autoimune)
 Infiltrare cu mononucleare  distrugere si
reparare tisulara (angiogeneza si fibroza).
 Caracter cronic autointretinut in bolile inflamatorii
articulare (PR, LES)
 Ateroscleroza – proces inflamator cronic
6
 Etapele inflamatiei

 Etapa vasomotorie  Etapa celulară

concentrarea agentului agresor într-o acumulare de celule la locul
arie tisulară inflamaţiei

7
 Etapa vasomotorie

8
 Etapa celulara

9
 Etapa celulara -1

Aria de inflamatie

Spre deosebire de eritrocite, neutrofilele nu sunt purtate de fluxul

sangvin cu viteze mari, ele deplasandu-se printr-o miscare de
10 “rolling”.
 Etapa celulara -2

Selectinele P si E de pe suprafata celulelor endoteliale interactioneaza

cu proteinele inalt glicozilate (PSGL-1) de pe membrana neutrofilelor
la niv. microvililor
11
 Etapa celulara -3

La nivelul celulelor endoteliale inflamate selectina P va

fi mai abundenta (prin up-regulation), fapt care va duce
12 la scaderea vitezei de rolling a neutrofilelor.
 Etapa celulara -4

In zonele de inflamatie celulele endoteliale secreta

molecule de IL-8 care raman la periferia acestor celule
prin legarea de heparan sulfat.
13
 Etapa celulara -5

Legarea IL-8 de receptorii chemokinici ai neutrofilelor duce la

stimularea acestora si declanseaza o cascada intracelulara de
reactii de semnalizare declansate de activarea proteinelor G
14 asociate receptorilor chemokinici.
 Etapa celulara -6

Modificarile conformationale produse la nivelul receptorilor de

integrina permit formarea de legaturi cu afinitate mare cu
moleculele ICAM de pe membrana celulelor endoteliale
15 inflamate; astfel, neutrofilele adera ferm la suprafata acestora.
 Etapa celulara -7

Semnalizarea prin intermediul integrinei si expunerea la

chemokine determina reorganizarea citoscheletului urmata
de o schimbare importanta a morfologiei neutrofilului.
16
 Etapa celulara -8

Lamelipodiul sustinut de o retea de actina constituie

portiunea din neutrofil care patrunde printre celulele
endoteliale.

17
 Etapa celulara -9

Neutrofilele nu sunt
singurele ce pot
migra dincolo de
endoteliu, limfocitele
si monocitele
raspund si ele la
inflamatia locala,
migrand spre
tesuturi.

18
 Factorii inflamatiei

 A. Celule:  B. Mediatori chimici:

-miocitul precapilar -plasmatici
-celula endoteliala -celulari
-mastocitul
-fibroblastul
-trombocitul
-PMN
-macrofagul
-eozinofilul,Lf,
celula NK
19
 Celule inflamatorii

1. Miocitul precapilar  tonusul

vascular
mediatori (PGI2, NO, TXA2, Celula
endotelina, AGII) endoteliala

2. Celula endoteliala postcapilara:

tonusul vascular  mediatori (PG,NO) Jonctiune
intercelulara Membrana
permeabilitatea vasculara mediatori bazala
(PG, IL1, TNFα,IFNγ, histamina).
infiltrarea celulara (adeziune si transvazare)
20
 Celule inflamatorii

3. Mastocitul perivascular:
 mediatori prin degranulare
- sursa de histamina, PAF, LTC4
- sursa de proteoglicani  faza de vindecare
- sursa de TGF-β si FGF activarea fibroblastilor

4. Fibroblastul
 faza precoce a inflamaţiei (mediatori: IL1, IL6)
 procesul de vindecare (colagen, MMP)
22
 Celule inflamatorii

5. Trombocitul- perpetuarea reactiei inflamatorii:

- Histamina
Constituenti granulari
- Serotonina
(mediatori)
- PAF
- PDGF si TGF- (proliferare celule musculare
netede, fibroblasti, sinteza colagen 
angiogeneza si reparare tisulara)

23
 Celule inflamatorii

 PMN-uri -dupa 2-3h

fagocitoza prin
proteaze neutrofile
 Monocitele -dupa 24-48h, plachete macrofage
migreaza in ţesuturi

nr.relativ de celule
macrofage active:
-sursa de mediatori
(fagocitoza)
-sursa de FGF, TGF-β, Faza
vasomo zile
torie
VEGF (reparatie tisulara) Faza celulara

24 Adaptat - Bosn J Basic Med Sci.

2016;16(2):82-90.
 Mediatorii chimici ai inflamatiei

 De origine plasmatica (sistemul complementului,

sistemul coagularii/fibrinolizei, kininele)
 De origine celulara :
- Preformati (histamina, serotonina, NO, PAF,
derivatii acidului arahidonic)
- nou sintetizati (citokinele)

25
 Mediatorii chimici de origine plasmatica

Sistemul complementului intervine in inflamatie

prin:
- Fragmentele C3a si C5a (chemotactice)
- Fragmentele C3b (opsonina)
- Complexul de atac al membranei (C5-9)
- Fragmentele C3a, C5a (anafilatoxine)

Infiltrat inflamator
26
 Mediatorii chimici de origine plasmatica

Sistemul Kininelor

factorul XII Hageman activat

Prekalicreina plasmatica kalicreina

Kininogen Bradikinina

Roluri:- kalicreina (chemotactism pentru PMN si monocite,

converteste plasminogenul in plasmina, amplifica
autocatalitic fact.Hageman); neutralizata de C1-INH
27
 Mediatori chimici de origine plasmatica

Sistemul
Sistemul coagularii
kininelor kalikreina

bradikinina fibrina

plasmina
Sistemul
28 complementului
 Mediatori chimici de origine celulara

1. Derivatii acidului arahidonic

Fosfolipide
membranare

Aspirina, Fosfolipaza glucocorticoizi

AINS A2
Acidul arahidonic

ciclooxigenaza lipooxigenaza

Endoperoxizi
(PGH2, PG2) 5 HPETE
Tromboxan
izomeraza sintetaza

PGE2, PGF2, LT(LTB4, LTC4, LTD4,

PGI2 TXa2
PGD2 LTE4
29
 Mediatori chimici celulari

2.Citokine
 Mesageri ai comunicării intercelulare
 Proteine/Glicoproteine cu GM mică (8-50kDa)
 Origini celulare multiple (Mo/Ma, T, CD, CE )
 Acţionează pe celula ţintă prin R specifici

30
 Citokine
Pleiotropism

B Productie IgE
T IL4
T Diferentiere TH2
MØ Inhibitie
Redundanta

IL2
T IL4 B Proliferare
IL5
Antagonism Sinergism

T Expresie
INF- crescuta
MØ TNF mol. HLA cls. I
 Acţiune pleiotropică,
Activare redundantă, sinergică/
INF- macrofage
T antagonică
IL4 Inhibitie macrofage  Efect pe celula ţintă
autocrin, paracrin,
Efect pe celule ţintă
endocrin.
32 (autocrin, paracrin, endocrin)
 Rolul citokinelor in inflamatie

33 REACTIE INFLAMATORIE
 TNF

TNFα
Membrana
Celula
endoteliala
Macrofag
Limfocit
Fibroblast

Molecula pleiomorfa Celula epiteliala

Altele

34
 Efecte locale/sistemice ale TNF

35
 Consecinţele inflamatiei

- vindecare Mediatori

- fibroza – celule implicate :

- macrofag (FGF,VEGF,TGF-β)
Inflamatie angiogeneza
cronica

- fibroblast (colagen,MMP)
- granulomul

37
 Tipuri de granulom

Imun (factori biologici)

Mycobacterium tuberculosis

Corp strain (factori fizici)

- Siliciu, material de sutura

38
 Structura granulomului

-miez (macrofage si celule

epitelioide)
-coroana de limfocite
-fibroblasti si ţesut
conjunctiv
(granuloamele vechi)

39
 Rolul TNF in inflamaţia cronică
- formarea granulomului -

Limitarea infectiei
fara eradicare

40  Amgen, The Role of IL-1 and TNF- in Host Defense, 2000, p6

 Rolul IL-17

41 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2826676/
 Efectele sistemice ale inflamaţiei

Febra, anorexie, scadere ponderala, hipotensiune

Leucocitoza
Neutrofilie (infecţii bacteriene)
Eozinofilie (infecţii parazitare)
Limfocitoza (infecţii virale)
Reactanţi de faza acuta (VSH, CRP)

Mediatori proinflamatori

42
 Terapia glucocorticoida

 Glucocorticoizii sunt secretati din zona

fasciculata a CS
 Hormoni esentiali in homeostazia bazala si de
stres
 Subiect controversat: efect anti-inflamator
versus evecte adverse

43
 Istoric

 1929 HENCH
 1935 KENDALL – compusul E
 1936 REICHSTEIN – compusul F
 1944,1946 KENDALL, REICHSTEIN - sinteza
 1948 HENCH, KENDALL - 100 mg cortizon
 1950 KENDALL, REICHSTEIN, HENCH –
premiul Nobel

44
 Efect antiiflamator vs.efect advers

Au in structura un nucleu pregnan (steroid C21)

45 Structura modifica activitatea si influenteaza efectele adverse
 REGLAREA SECREŢIEI DE CORTIZOL

 Ax hipotalamo – hipofizo – suprarenalian

CRH → ACTH → CS
 Secreţie bazală: 10-20 mg/24h (5-25 μg/ml)
 Ritm circadian
 Secreţie stimulată de frig, efort, fizic, infecţii,
intervenţii chirurgicale
 Feed-back negativ
 TNF-α, IL-1, IL-6 → CRH
46
 Mecanisme de actiune

Actiunea glucocorticoizilor se realizeaza prin doua tipuri de

receptori:
 Tip1:receptori mineralocorticoizi in rinichi si SNC
 Tip2:receptori glucocorticoizi (citoplasmatici)
– in toate celulele, inclusiv Lf, Mo, Ne
– mediaza actiunile anti-inflamatorii si metabolice

- 3 domenii:
– C-terminal - steroid-binding (+ 2Hsp90)
– DNA – binding
– N-terminal
47
 Mecanisme de actiune

 Mec. genomice
– R de tip 2 (izoforme α si β)
 Mec. non-genomice
– specifice
-mediate prin R membranari selectivi
-efectul apare in minute

– nespecifice
-actiune directa pe membrana celulara
-efectul apare in secunde
-dozele mari de GC

! Puls-terapia cu metil prednisolon

49
 Mecanism genomic

 se exercita prin R citosolici de tip 2 (doze terapeutice)

 legarea GC → HSP disociaza de R→ complex R- GC →
nucleu
Nucleu

CS +
INFkB
CR IL4,L10
CS Lipocortina
(Anexina 1)

+ +
CR -
NFkB
IL1, TNFα
HSP-90 HSP-90 Cox2

50
 EFECTE ANTIINFLAMATORII

51 N ENGL J MED 353;16,0ct 20;2005

 Efectul imunosupresor

 Scade nr. si functia celulelor participante la r. imun

– Nf: scade migrarea si apoptoza
creste eliberarea din MO → creste nr. circulant

fagocitoza nu este afectata leucocitoza cu neutrofilie

– Mf: scade nr., traficul (scade migrarea), fagocitoza

inhiba mec. de prezentare a Ag catre Lf
– Eo: scade nr. niv. Eo. Circulante (creste apoptoza)
– Ba: scade eliberarea mediatorilor
– Lf T: intrerupe colaborarea cu APC
scade nr. si migrarea → afectat RIC>RIU
52 – Lf B: scade nr, nu influenteaza productia de anticorpi
 Efectele metabolice

 M. glucidic
– creste glicemia si la doze mici de GC
-stimuleaza gluconeogeneza din proteine si lipide
– induc rezistenta la insulina
– DZ 2 necesita insulina pe durata adm GC
– DZ cortizonic este reversibil in luni
 M lipidic
– GC induc dislipidemie rapid
-nivel seric crescut de Ct, LDLc, TGL
 -tratament cu statine
 M proteic
– Creste catabolismul (atrofii musculare)
 Echilibrul ionic
– retentie de Na si apa
– pierdere renala de K, alcaloza hipokaliemica
– trat: regim desodat, aport K, diuretice antialdosteronice
53
 Efectele metabolice

Influentata de:
- tipul GC
- doza
- timp de injumatatire
- particularitati pacient

Durata de Doza Preparat

actiune echivalenta-mg
Efecte Scurta(T1/2 8- 25 CORTIZON
Efecte
metabolice 12h)
adverse 20 HIDROCORTIZON
(CORTIZOL)
Medie(T1/2 12- 5 PREDNISON
36h) 4 METIL
PREDNISOLON
Tipul
GC Lunga(T1/2 36- 0,75 DEXAMETAZONA
54 72h)
 EFICIENTA G.C IN P.R.

 CELE MAI EFICIENTE SUBSTANTE ANTIFLOGISTICE

SI IMUNOSUPRESOARE CUNOSCUTE
 IN PR EXISTA O SECRETIE INADECVATA DE
CORTISOL (INSUFICIENTA ADRENALA RELATIVA)
 EFECT IMEDIAT: GC REDUC SEMNELE SI
SIMPTOMELE DE INFLAMATIE IN PR
 EFECT TARDIV: REDUC PROGRESIA EROZIUNILOR
ARTIC. (POATE PERSISTA SI DUPA INTRERUPEREA
CORTICOTERAPIEI!)

57
 CHRONOTERAPIA in P.R.

Intre orele 6-8 a.m pare a nu fi timpul optim pentru

optimizarea efectelor GC exogeni

Timpul optim pentru optimizarea efectelor GC exogeni

este intre orele 2-3 am

Chronoterapia cu doze mici de prednison cu eliberare modificata la

cca. 3h pentru modularea ritmului cronobiologic al inflamatiei
(cu optimizarea profilului terapeutic si minimizarea reactiilor adverse)
58
 Efecte adverse cardiovasculare

 hipertensiunea arteriala
– retentia hidro-salina
– inducerea responsivitatii vasculare anormale la agentii
vasomotori
 insuficienta cardiaca
– retentia hidro-salina
– remodelare cardiaca cu fibroza ventriculara
 ateroscleroza rapida
61
 Glucocorticoizii si ateroscleroza

 Prevalenta aterosclerozei e ↑ in b. inflamatorii

reumatologice
 Sursa lezarii endoteliale : cic, virusuri, toxine
(homocisteina)
 Glucocorticoizii cresc f. de risc generali: HTA, DZ,
dislipidemie
 In afara acestor mecanisme generale
ROL CONTROVERSAT

↓
PROTECTIE ?
sau
RISC SUPLIMENTAR ?
62
 GC- protectie anti-aterosclerotica ?

 efect anti-inflamator→reduce migrarea celulelor

inf. la niv. endoteliului lezat →stabilizare placa de
aterom

 inhibarea proliferarii cel. endoteliale

 inhibarea producerii unor specii active de oxigen

63
 GC- ateroscleroza accelerata ?

 in PR exista studii ce atesta rolul GC in

inducerea aterosclerozei ca factor de risc
independent
 GC in trat. de lunga durata cresc sinteza de
endotelina

Controlul activitatii b. de baza, folosirea corecta a GC,

statinele, ac.folic

64
 Efecte adverse imunologice

 Creşterea susceptibilităţii la infecţii bacteriene, virale,

fungice, cu protozoare
 Neutrofilie, limfocitopenie
 Riscul e conditionat de durata adm. si doza folosita
- doza sub 10 mg/zi echiv. P si doza cumulativa sub
700 mg echiv. P risc mic

Efectul anti-inflamator mascheaza febra si semnele inflamatiei → dg.

tardiv

65
 Osteoporoza

Mecanisme
1. abs. intestinala si reabs. renala de Ca
2. hiperparatiroidism sec. hipocalcemiei cu activare OC
3. concentratia h. sexuali
4. dezechilibru intre formarea si rezorbtia osoasa
 Scaderea formarii osului
- proliferarea OB, sinteza de colagen I si osteocalcina
si apoptoza OB
- sinteza de OPG si expresia RANKL pe OB
 Cresterea rezorbtiei osoase
-↑ nr. precursorilor OC
-cuplare excesiva RANKL/RANK

*Primul an de tratament: rata cea mai mare de pierdere

*Predomina fracturile vertebrale prin pierdere os trabecular

Tratament: de la inceput cu vit D, calciu, bisfosfonati

! 2,5 mg echiv. P

66
 CONSENSUL PRIVIND DOZELE
CONVENTIONALE DE GC

Doza mica ≤7,5 mg prednison (sau doza echivalenta din alt

preparat)/zi
Doza medie: 7,5-30 mg prednison (sau doza echivalenta din alt
preparat)/zi
Doza mare: >30 mg prednison (sau doza echivalenta din alt
preparat)/zi
Doza foarte mare > 100 mg prednison (sau doza echivalenta din alt
preparat)/zi
Pulse-terapie ≥ 250 mg prednison (sau doza echivalenta din alt
preparat)/zi timp de 1 sau mai multe zile.
Buttgereit et al. Ann Rheum Dis 2002, 61
 Nivel scazut de R.A. < 5mg/zi ( cu exceptia pacientilor cu risc crescut de boala
cardiovasculara)
 >10mg/zi , riscul de R.A. este crescut
 Peste 5mg/zi si < 10mg/zi , risc dependent de caracteristicile specifice pacientului ce
necesita estimarea riscului individual

67 Buttgereit et al. Ann Rheum Dis 2016,75

 Factori specifici pacientului care influenteaza pozitiv
(beneficiu > risc) terapia de lunga durata cu GC

 Generali:
– Diagnostic precoce , LDA , doza cumulativa scazuta de GC, stil de viata sanatos (renuntare
fumat, consum scazut ), monitorizarea si tratamentul factorilor de risc si al comorbiditatilor
 Osteoporoza GC indusa:
– Aport de vitamina D si calciu, exercitiu fizic cu “fortificare” musculara, folosirea in f-ctie de
indicatie a: bisfosfonatilor, anabolicelor, SERM – urilor
 Infectiile:
– Screening-ul infectiilor, vacinarile ( pt influenza, pneumococci, herpes zoster), utilizarea
scorurilor de risc inaintea terapiei, urmarea unor reguli de tratament precum evitarea
persoanelor infectate, masuri de vindecare potrivite, spalarea mainilor, odihna adecvata
 Metabolismul glucidic :
– Dieta sanatoasa, exercitiu fizic corect, scaderea in greutate pt persoanele obeze, folosirea in
functie de indicatie a hidroxiclorochinei si diureticelor
 Boala cardiovasculara:
– Dieta saraca in grasimi saturate si calorii, activitatea fizica, normalizarea greutatii, restrictia de
sare, folosirea ftie de indicatie a statinelor si a inhibitorilor ACE precum si a altor
medicamente hipertensive

68 Strehl C, et al Ann Rheum Dis 2016:75: 952_957

 Factori specifici pacientului care influenteaza negativ
(beneficiu <risc) terapia de lunga durata cu GC

 Generali:
– HAD, doza cumulativ inalta de GC, stil de viata nesanatos (fumat, consum de alcool,
alimentatie nesanatoasa)
 Osteoporoza GC indusa:
– Varsta > 60 ani, sexul F, indice BMI scazut, densitate minerala osoasa scazuta, istoric familial
de osteoporoza, fracturi prevalente, aport scazut de calciu
 Infectiile:
– Varsta > 60 ani, sexul M, comorbiditati (boala pulmonara cronica, boala coronariana
ischemica, IC, boala vasculara periferica, DZ, hepatita HCV, boala renala cronica, leucopenia,
boala neurologica), numar mare de tratamente esuate, infectii severe in antecedente
 Metabolismul glucidic:
– Varsta inaintata, BMI mare, predispozitie genetica, boala de lunga durata
 Boala cardiovasculara:
– Varsta inaintata, sex M, manifestari severe extra-articulare, FR pozitiv, ACPA pozitivi,
comorbiditati (HTA, DZ, dislipidemia, obezitatea, sindrom Cushing )

Strehl C, et al Ann Rheum Dis 2016:75: 952_957

69
 Efecte adverse musculoscheletale

 osteoporoza
 osteonecroza aseptica
 miopatia cortizonica
 ruptura de tendoane
 atrofii musculare
 retard de crestere la copil

70
 Alte reactii adverse

GASTROINTESTINALE
 Ulceraţii peptice, mascarea complicaţiilor intraabdominale
 Pancreatită (rar)
DERMATOLOGICE
 Echimoze, acnee, vergeturi, hrsutism, fragilitate tegumentară
NEUROPSIHIATRICE
 Indispoziţie, labilitate emoţională, euforie, insomnie, depresie,
psihoze
OFTALMOLOGICE
 Cataractă şi glaucom
SUPRESIA AXULUI HIPOTALAMO-HIPOFIZO-SUPRARENALIAN
(desupresie prin corticoterapie alterna !)
72
 EFECTE CARE POT FI PREVENITE

• INSUFIC. CARDIACA / RETENTIE

HIDROSALINA
• DIABET
• HTA
• OSTEOPOROZA
• ULCER PEPTIC (SINERGIE CU AINS!)
• PERTURBARI ALE SOMNULUI SI MEMORIEI
• SUPRESIA AXULUI HT-HF-CS
• MIOPATIA
73
 EFECTE CARE NU POT FI PREVENITE

• ATEROSCLEROZA ACCELERATA
• CATARACTA
• OSTEONECROZA
• INFECTII SEVERE
• ECHIMOZE, ATROFIE CUTANATA
• CRESTERE PONDERALA

74
 In concluzie… consideratii clinice

 Toţi pacienţii care iau > 30 mg prednison sau echivalent mai mult de
3 luni vor avea reacţii adverse semnificative, spre deosebire de cei
care iau  7,5 mg.
 Puls-terapia (250-1000 mg/zi echivalent P 3-5 zile consecutiv) are
rol in tratamentul exacerbarilor din LES, vasculite, polimiozita, PR,
trombocitopenia imuna.
 În cazul bolilor inflamatorii reumatice cu afectări viscerale severe,
beneficiile utilizării GC depăşesc efectele adverse.
 Administrarea alterna a GC permite desupresia axului HT-HF si
remiterea manifestarilor de Cushing iatrogen.
 Chronoterapia – solutie de optimizare a efectului GC in bolile
inflamatorii.
75
 Bibliografie

 Massey Davis, ,,Acute and Chronic Inflamation” in Robbins`Basic Pathology,

Sixth edition, cap.2, pag. 25-46.
 Robinson DR, ,,Review of Inflamation” in Klippel JH, Dieppe PA(eds),
Rheumathology, 2nd edition, London: Mosby, 1998, 9.1-10
 Arend WP, Atkinson JP, Mort JS, Oates JC, ,,Mediators of inflammation, Tisue
Destruction and Repair” in Klippel JH (ed.): Primer on the Rheumathic
Diseases, 12th edition , Atlanta, Arthritis Foundation, 2001 , pag.51-89.
 Popescu E D. , Ionescu R, Compendiu de reumatologie, Inflamatia,, Bucuresti
2001 ed. Tehnica, pag. 73-78.
Chicanza IC, Panaiy GS 1998 The differential effects of hydrocortisone on in
vitro lymphocyte proliferation, IL 2, IL4 production in corticosteroid sensitivity
and resistant rheumatoid patients.European Journal of Clinical Investigation 23
845-850
Smith, DF 1998 Steroid receptors and their ssociated proteins. Mol.
Endocrinol.7:4-11
Turk RHEN, Cidlowski JA, Antiinflamatory Action of Glucocorticoids- new
mechanism for old drugs, N ENGL JMED OCT 2005 , 353;16
Cutolo M.,Rheumatoid Arthritis Chronotherapy, European Musculoskeletal
Review,2012;7(1):29-32
76